徐召南 畢也 嚴敏 郭曉偉 張魯魯

【摘要】牙本質(zhì)是成牙本質(zhì)細胞分泌并礦化的細胞外基質(zhì)，是牙齒的重要組成部分。在疾病或外傷條件下，牙本質(zhì)基質(zhì)中的生物活性成分被釋放，促使牙本質(zhì)和牙髓具有較強的再生能力，本文將對牙本質(zhì)基質(zhì)內(nèi)的生物活性成分種類及其釋放方式做一綜述.

【關(guān)鍵詞】牙本質(zhì)；細胞外基質(zhì)；生物活性；再生

牙本質(zhì)是成牙本質(zhì)細胞分泌的細胞外基質(zhì)，在組成成分上與骨組織相似，但在形態(tài)及與細胞相互作用方面同骨組織存在明顯的差異。牙本質(zhì)在人的一生中均有形成，無論是生理性牙本質(zhì)還是病理性牙本質(zhì)的形成，均包括細胞的分化、細胞外基質(zhì)的分泌與基質(zhì)的礦化【1】。成牙本質(zhì)細胞通過細胞突起深入牙本質(zhì)小管內(nèi)，貫穿牙本質(zhì)全層，使牙本質(zhì)成為活的組織。在牙齒的發(fā)育過程中，成牙本質(zhì)細胞分化后開始表達其特定基因產(chǎn)物并分泌形成牙本質(zhì)基質(zhì)，如Ⅰ型膠原和少量的非膠原蛋白。同時，成牙本質(zhì)細胞還分泌其他一些信號分子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、胰島素生長因子-1和2（IGF-1和2 ）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）家族等。這使得牙本質(zhì)成為各種生物活性分子的存儲庫.

1牙本質(zhì)細胞外基質(zhì)成分與生物學(xué)行為

1.1牙本質(zhì)基質(zhì)分子

目前人們已經(jīng)證實，在牙本質(zhì)與前期牙本質(zhì)內(nèi)存在大量的生物活性分子，在牙齒組織形成過程中具有重要的調(diào)節(jié)作用。牙本質(zhì)主要由兩部分組成，即礦化的硬質(zhì)（牙本質(zhì)的主要組成）與由膠原蛋白與非膠原蛋白構(gòu)成的細胞外基質(zhì)。非膠原蛋白含有大量的具有典型生物學(xué)特征的調(diào)節(jié)分子：牙本質(zhì)涎蛋白（DSP）、牙本質(zhì)磷蛋白（DPP）、骨涎蛋白（BSP）、牙本質(zhì)基質(zhì)蛋白1（DMP-1）、骨橋蛋白（OPN）、細胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白（MEPE） 【2】。

細胞外基質(zhì)磷酸糖蛋白（MEPE）屬于骨組織基質(zhì)蛋白，在成骨細胞、骨細胞和成牙本質(zhì)細胞上均有表達，M.MacDougal等提出MEPE僅在未成熟的成牙本質(zhì)細胞中表達，在成牙本質(zhì)細胞分化后表達下調(diào)， MEPE對礦化過程呈無促進或低促進作用。礦化過程可能是這些基質(zhì)成分促進和抑制礦化作用相互平衡的結(jié)果。一些非磷酸化蛋白包含：骨鈣素（OC）、富含亮氨酸的蛋白多糖（SLRPs）等在調(diào)節(jié)礦化方面也起著重要作用，骨鈣素（OC）主要存在于骨基質(zhì)中，在成牙本質(zhì)細胞體與細胞突起內(nèi)也有發(fā)現(xiàn)，可能與相鄰釉質(zhì)的成熟有關(guān)。存儲于前期牙本質(zhì)內(nèi)的富含亮氨酸的蛋白多糖（SLRPs）通過與鈣離子結(jié)合，在礦化過程中發(fā)揮作用。

1.2生長因子與細胞因子

牙本質(zhì)可以釋放大量具有生物活性的生長因子如：轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、胰島素生長因子-1和2（IGF-1和2 ）、成纖維細胞生長因子-2（IGF-2）、腎上腺髓質(zhì)素以及促血管生長因子，包括血小板衍生生長因子（PDGF），血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）. 這些信號分子與牙本質(zhì)基質(zhì)中的核心蛋白聚糖和二聚糖相結(jié)合，隔離在作為生長因子儲庫的牙本質(zhì)基質(zhì)中 ，利于其生物活性的保存。經(jīng)體內(nèi)外實驗研究證實，這些生物分子在牙髓牙本質(zhì)復(fù)合體修復(fù)過程中可以促進礦化。TGF-β1和骨形態(tài)發(fā)生蛋白7（BMP-7）在促進牙齒再生方面具有明顯作用。最近研究表明，在牙本質(zhì)內(nèi)發(fā)現(xiàn)了促炎細胞因子、抗炎細胞因子和趨化因子。在牙髓牙本質(zhì)復(fù)合體的免疫與再生反應(yīng)過程，生長因子隨著基質(zhì)成分一起被梯度釋放，可以促進牙髓干細胞分化，參與修復(fù)性牙本質(zhì)的形成。

牙本質(zhì)內(nèi)的腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為促炎因子與免疫調(diào)節(jié)因子，在齲病發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，體外實驗證明在低濃度條件下可以促進牙髓細胞向成牙本質(zhì)樣細胞方向分化及礦化的發(fā)生。

1.3神經(jīng)營養(yǎng)因子

成牙本質(zhì)細胞來源于顱神經(jīng)嵴細胞，在牙髓牙本質(zhì)復(fù)合體內(nèi)，成牙本質(zhì)細胞與神經(jīng)元聯(lián)系密切，因此，人們開始關(guān)注神經(jīng)炎癥反應(yīng)在保護牙髓過程中的作用。神經(jīng)生長因子作為神經(jīng)營養(yǎng)因子（neurotrophin factors ，NTFs）家族最先發(fā)現(xiàn)的成員，是神經(jīng)系統(tǒng)最重要的生物活性分子之一，NGF 參與了牙齒發(fā)育中神經(jīng)支配的建立過程，當(dāng)牙齒發(fā)育基本完成后 NGF 的表達會明顯減少。炎癥組織的修復(fù)過程在很大程度上可看作是組織發(fā)育過程的重復(fù)，NGF 在正常狀態(tài)下保持很低的基礎(chǔ)量，維持一種動態(tài)平衡，當(dāng)發(fā)生炎癥和外傷刺激時此平衡被打破，表現(xiàn)為一系列病理生理改變 ， 說明 NGF 在牙齒損傷后的痛過敏及修復(fù)反應(yīng)中起重要作用。

2牙本質(zhì)生物活性成分的釋放

近年來，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)將氫氧化鈣、無機三氧化聚合物（MTA）覆蓋于暴露的牙本質(zhì)表面，可以促進牙本質(zhì)基質(zhì)成分的釋放，從而促進修行牙本質(zhì)的形成。這些基質(zhì)成分可以通過直接作用于成牙本質(zhì)細胞，或是通過信號誘導(dǎo)未分化的牙髓干細胞來影響牙本質(zhì)的再生。因此，目前我們需要研究如何有效的促進牙本質(zhì)內(nèi)活性成分的釋放。

酸性，堿性條件以及中性螯合劑作用是目前最常用的提取牙本質(zhì)細胞外基質(zhì)成分的方法，氫氧化鈣和MTA通過產(chǎn)生堿性環(huán)境中原位氫氧化鈣的溶解，促進牙本質(zhì)非膠原蛋白的釋放，使腎上腺髓質(zhì)激素與TGF-β1能夠發(fā)揮生物活性。MTA作為蓋髓材料作用于暴露的牙髓組織，可以促進牙髓細胞的增殖、分化及牙本質(zhì)橋的形成。

通過研究更為有效的促進牙本質(zhì)基質(zhì)成分釋放的材料，弄清牙本質(zhì)生物活性分子相互作用的機制，可以為牙髓牙本質(zhì)再生修復(fù)治療提供新方法。

3生物活性成分在組織再生方面的作用

牙本質(zhì)是富含各種生物活性的細胞外基質(zhì)，這些生物活性成分在穩(wěn)定狀態(tài)下相互作用保持牙齒的健康。牙髓牙本質(zhì)復(fù)合體的修復(fù)與再生過程同其他組織器官的修復(fù)過程一樣，屬于自然傷口的愈合反應(yīng)。愈合反應(yīng)的復(fù)雜程度同組織損傷的嚴重程度相一致。

當(dāng)牙齒受到溫和的外界刺激時，成牙本質(zhì)細胞會增加基質(zhì)的合成和分泌。主要是各種信號分子通過一系列的級聯(lián)反應(yīng)使成牙本質(zhì)細胞分泌牙本質(zhì)基質(zhì)的功能上調(diào)，從而形成反應(yīng)性牙本質(zhì)基質(zhì)。當(dāng)牙齒受到強烈的外界刺激時，會造成局部成牙本質(zhì)細胞的死亡，牙髓組織中具有分化潛能的細胞將移行到該處，并分化為成牙本質(zhì)細胞樣細胞取代死亡的細胞，然后合成和分泌修復(fù)性牙本質(zhì)。雖然目前對牙本質(zhì)修復(fù)過程的機制尚不十分清楚，但牙本質(zhì)內(nèi)的生物活性成分在修復(fù)過程中發(fā)揮的重要作用已得到人們的肯定。

在修復(fù)過程中，成牙本質(zhì)細胞活性降低的時候，牙本質(zhì)基質(zhì)成分在損傷部位釋放，可以募集大量的祖細胞到該處，促進細胞大量增殖并向成牙本質(zhì)細胞方向分化。TGF-β1作為趨化因子，被證明對牙乳頭干細胞具有趨化作用。多種生長因子與基質(zhì)成分被證實對牙髓干細胞均具有趨化作用。這對于牙齒的修復(fù)與重建具有重要意義。牙本質(zhì)內(nèi)的信號分子與基質(zhì)成分，在低濃度條件下可以促進祖細胞的大量增殖，高濃度促進增殖作用被抑制。雖然目前我們并不清楚哪些分子在這一過程中起主要作用，但TGF-β1已被證實，在高濃度條件下可以抑制細胞的增殖。

牙齒發(fā)育于組織牙修復(fù)具有許多相似之處，在鐘狀晚期，內(nèi)層牙板上皮產(chǎn)生的生長因子，尤其是 TGF-β家族，通過基底膜誘導(dǎo)成牙本質(zhì)細胞分化。當(dāng)組織損傷時，成牙本質(zhì)細胞釋放，因齲脫礦或其他組織損傷導(dǎo)致一些基質(zhì)成分在局部釋放，所釋放的生物因子可以導(dǎo)致修復(fù)性牙本質(zhì)的形成，牙本質(zhì)基質(zhì)在這一過程中可能充當(dāng)基底膜的作用。牙本質(zhì)包含著各種生長因子與細胞因子，不可能單純的是某一種因子在誘導(dǎo)成牙本質(zhì)樣細胞分化方面起作用。雖然我們對各生長因子信號通路間協(xié)同作用的了解是有限的，但這種協(xié)同作用可能是成牙本質(zhì)樣細胞分化的關(guān)鍵。

牙髓內(nèi)豐富的血管是初期牙本質(zhì)形成主要的營養(yǎng)來源，在二期牙本質(zhì)形成過程中，隨著牙髓內(nèi)血管退化，成牙本質(zhì)細胞分泌能力將降低。牙齒損傷后形成修復(fù)性牙本質(zhì)，這導(dǎo)致對營養(yǎng)需求的增加，在再生的組織內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)新生血管的形成。信號分子在血管形成方面的作用仍需要探索。。牙本質(zhì)內(nèi)含有促血管再生因子包括：血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），血小板衍生因子AB（PDGF-AB），胎盤生長因子（PLGF），成纖維生長因子2（FGF2）和表皮生長因子（EGF）。有研究發(fā)現(xiàn)，這些生長因子的存在，為牙本質(zhì)牙髓再生過程中血管的生成提供信號傳導(dǎo)，在血管再生方面具有潛在性作用。

綜上所述，牙本質(zhì)基質(zhì)內(nèi)的生物活性成分通過刺激、調(diào)節(jié)細胞的各種生物活動，在牙髓牙本質(zhì)再生過程中發(fā)揮重要作用。研究牙齒的這種先天修復(fù)系統(tǒng)，有效利用牙本質(zhì)基質(zhì)成分為臨床修復(fù)牙體缺損，治療牙體缺失提供新的治療方法。

【參考文獻】

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