徐陽 白倫浩

[摘要] 目的 觀察帕瑞昔布鈉術前預處理對全膝關節(jié)置換術（TKA）術后鎮(zhèn)痛及炎性因子的影響。 方法 選擇2014年1月～2015年6月間收治的104例行TKA的骨性關節(jié)炎患者隨機分為觀察組（54例）和對照組（50例），觀察組麻醉誘導前30 min靜脈注射40 mg帕瑞昔布鈉，對照組不進行預處理，兩組麻醉方法均為喉罩插管靜吸復合全身麻醉。采用視覺模擬評分法（VAS法）評估患者術前與術后不同時點靜息狀態(tài)下疼痛程度，記錄術后48 h內(nèi)自控鎮(zhèn)痛泵（PCA）按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多注射液使用量，此外，術前與術后不同時點采血檢測外周血炎性因子水平。 結(jié)果 觀察組術后4 h、8 h、12 h VAS評分均顯著低于對照組（P<0.05）。術后24 h內(nèi)，觀察組PCA按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對照組（P<0.05），觀察組術后48 h內(nèi)曲馬多用量明顯少于對照組（P<0.05）。觀察組術后6 h、12 h IL-6[（31.8±9.2） vs （43.4±11.5）pg/mL、（16.7±5.2） vs （22.8±6.8）pg/mL]、TNF-α[（59.2±15.1） vs （75.4±10.8）pg/mL、（47.3±11.2） vs （57.7±13.6）pg/mL]、CRP[（21.4±4.2） vs （28.2±5.0）mg/L、（15.2±3.5） vs （18.4±4.1）mg/L]水平均顯著低于對照組（P<0.05）。兩組術后不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結(jié)論TKA術前患者采用帕瑞昔布鈉預處理能明顯增強術后24 h鎮(zhèn)痛水平，減少鎮(zhèn)痛藥用量，并能有效減輕術后炎性應激反應。

[關鍵詞] 全膝關節(jié)置換術；帕瑞昔布鈉；鎮(zhèn)痛；視覺模擬評分；炎性因子

[中圖分類號] R614；R687.4 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2016）09-0099-04

[Abstract] Objective To observe effects of preoperative parecoxib sodium pretreatment on postoperative analgesia and inflammatory factors for TKA patients. Methods A total of 104 osteoarthritis patients who underwent TKA from January 2014 to June 2015 were selected and randomly divided into the observation group （n=54） and control group （n=50）， and patients in the observation group were injected intravenously with 40 mg parecoxib sodium at 30 min before anesthesia induction， control group without pretreatment， the anesthetic method of two groups was Laryngeal mask intubation inhalation composite general anesthesia. Visual analogue scale（VAS） was used to evaluate patients' pain degree preoperatively and postoperatively under surprise status at different time points， and pump controlled analgesia（PCA） pressing frequence and tramadol hydrochloride usage within 48 h after operation were recorded. In addition， peripheral inflammatory factor levels on different observing point were examined and compared. Results The postoperative VAS scores of the observation group were significantly higher than those of the control group 4 h， 8 h， 12 h（P<0.05）. The PCA pressing frequencies and tramadol hydrochloride usage within 24 h postoperation of the observation group were significantly lower than those of the control group （P<0.05）， the tramadol hydrochloride usage within 48 h postoperatively in the observation group was significantly less than that in the control group either（P<0.05）. At 6 h and 12 h after operation， the levels of IL-6[（31.8±9.2） vs （43.4±11.5） pg/mL， （16.7±5.2） vs （22.8±6.8）pg/mL]， TNF-α[（59.2±15.1） vs （75.4±10.8）pg/mL， （47.3±11.2） vs （57.7±13.6）pg/mL] and CRP[（21.4±4.2） vs （28.2±5.0）mg/L， （15.2±3.5） vs （18.4±4.1）mg/L] in the observation group were significantly lower than those in the control group（P<0.05）. There were no statiatical significant differences in the incidence of postoperative adverse reactions between two groups（P>0.05）. Conclusion TKA patients received parecoxib sodium pretreatment can significantly enhance analgesic efficacy within 24 h postoperatively， reduce analgesics dosage， and can effectively reduce postoperative inflammatory stress response.

[Key words] Total knee arthroplasty； Parecoxib sodium； Analgesia； Visual analogue scale； Inflammatory factors

全膝關節(jié)置換術（total knee arthroplasty，TKA）是大型骨科手術，手術本身創(chuàng)傷大，會促使機體釋放大量炎性物質(zhì)，使外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛覺敏化，術后會伴有劇烈疼痛，嚴重影響膝關節(jié)術后的早期功能鍛煉和手術效果[1]。研究證實，術前超前鎮(zhèn)痛能抑制交感神經(jīng)的敏感化并減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，達到減少術后疼痛的目的[2]。帕瑞昔布鈉為新一代非甾體類高選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，臨床研究證實[3，4]，帕瑞昔布鈉在各種大中型手術后的多模式鎮(zhèn)痛中效果顯著，但對帕瑞昔布鈉在大型骨科手術術前超前鎮(zhèn)痛的報道較少，尤其是對術后炎性因子影響的報道更為罕見，筆者通過隨機對照研究，對TKA患者術前采用帕瑞昔布鈉預處理的鎮(zhèn)痛效果及對血清炎性因子的影響進行了觀察，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇本院關節(jié)外科2014年1月～2015年6月間收治的104例行TKA的骨性關節(jié)炎患者為研究對象。男51例，女53例，年齡48～67歲，平均（58.2±5.7）歲；合并2型糖尿?。═2DM）23例，合并高血壓29例?；颊呷虢M后根據(jù)電腦產(chǎn)生的隨機數(shù)字分為觀察組（54例）和對照組（50例），兩組患者術前基礎特征無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入與排除標準

研究獲得本院醫(yī)學倫理委員會批準同意。納入標準：行單側(cè)全膝關節(jié)置換術（TKA），美國麻醉協(xié)會評級（ASA）Ⅰ～Ⅱ級，假體均采用生物性假體，手術方案均獲得本人知情同意。排除標準：術前檢查提示出現(xiàn)深靜脈血栓者，凝血酶原活動度<60%者，惡性腫瘤患者，心、肝、腎功能不全者，活動性消化道潰瘍者，對非甾體類藥物過敏者，有精神病史者，無法進行VAS評分者。

1.3 圍手術期麻醉與鎮(zhèn)痛方法

患者入手術室后建立雙靜脈通道，常規(guī)生命體征監(jiān)測，麻醉與手術均由同一組醫(yī)師實施。觀察組麻醉誘導前30 min靜脈注射帕瑞昔布鈉（40 mg/支，美國輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字J20080045）40 mg（0.9%生理鹽水稀釋至5 mL）。對照組不進行預處理。兩組麻醉方法均為喉罩插管靜吸復合全身麻醉，麻醉誘導藥物依次為咪達唑侖0.1 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、丙泊酚l mg/kg、順苯阿曲庫銨0.2 mg/kg，術中喉罩吸入1%～2%七氟烷，維持麻醉藥物為丙泊酚3 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.4 μg/（kg·h），麻醉深度維持腦電雙頻指數(shù)（BIS）值40～60、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）<45 mmHg。手術采用膝關節(jié)前方正中入路。術畢48 h使用自控鎮(zhèn)痛泵（patient controlled analgesia，PCA），鎮(zhèn)痛泵藥物為舒芬太尼2 μg/kg、托烷司瓊10 mg，加生理鹽水100 mL，參數(shù)設置為：泵注速率2 mL/h，鎖定間隔時間15 min，自控量0.5 mL。術后48 h內(nèi)疼痛難耐者靜注曲馬多注射液100 mg，最多每日2次。術后48 h疼痛難耐者改服曲馬多片100 mg，最多每日2次。術后24 h內(nèi)記錄胃腸道反應、呼吸抑制、低血壓、頭暈、尿潴留等不良反應發(fā)生情況。

1.4 觀察指標

1.4.1 靜息狀態(tài)下疼痛程度評分 依據(jù)視覺模擬評分法（VAS）評估患者術前、術后4 h、8 h、12 h、24 h靜息狀態(tài)下疼痛程度，評分分10個疼痛級別，分值越高，自感疼痛越強[5]。

1.4.2 鎮(zhèn)痛藥物使用量 記錄患者術后48 h內(nèi)PCA按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多注射液使用量。

1.4.3 血清炎性因子 術前1 h、術后6 h、12 h、24 h各采空腹靜脈血8 mL，4000轉(zhuǎn)離心1 min，取上清液分裝于不同試管中，-20℃凍存，取4 mL采用酶聯(lián)免疫吸附夾心法測定白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）水平；另取4 mL采用散射比濁法測定C反應蛋白（CRP）數(shù)值。上述試劑盒均購自美國R&D公司。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料經(jīng)統(tǒng)計學分析符合正態(tài)分布，用（x±s）表示，組間比較采用U檢驗，同一組別不同時點比較采用方差分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，不滿足χ2檢驗條件的四格表數(shù)據(jù)比較通過Fisher精確概率法求取P值，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組術后鎮(zhèn)痛效果與鎮(zhèn)痛藥使用量比較

觀察組術后4 h、8 h、12 hVAS評分均顯著低于對照組（P<0.05），術后24 h兩組VAS評分差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。術后24 h內(nèi)，觀察組PCA按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對照組（P<0.05），兩組術后48 h內(nèi)PCA按壓次數(shù)差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組術后48 h內(nèi)曲馬多用量明顯少于對照組（P<0.05）。見表2、3。

2.2 兩組炎性因子水平比較

圍手術期，兩組血清炎性因子水平呈現(xiàn)先上升后下降趨勢，觀察組術后6 h、12 h IL-6、TNF-α、CRP水平均顯著低于對照組（P<0.05），兩組術后24 h炎性因子水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表4。

2.3 兩組不良反應發(fā)生率比較

觀察組術后消化道反應、頭暈、嗜睡等不良反應發(fā)生率均低于對照組，但差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

膝關節(jié)骨性關節(jié)炎是中老年人常見的慢性退行性變，TKA能緩解疼痛，矯正關節(jié)畸形，改善膝關節(jié)功能。但TKA對人體創(chuàng)傷大，術后局部出現(xiàn)嚴重炎性滲出并致痛物質(zhì)釋放，導致機體發(fā)生外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)痛閾降低，引發(fā)術后劇痛。術后疼痛本是機體對傷害性刺激所發(fā)生的一種反射性、應激性生理反應[6]，但術后疼痛則會影響術后關節(jié)功能鍛煉，導致置換關節(jié)僵硬，失去關節(jié)置換的意義。因此，大型骨科手術術后良好的鎮(zhèn)痛對于減輕機體應激反應、促進術后恢復具有重要意義，

超前鎮(zhèn)痛是在傷害性應激作用于機體之前采取措施，防止外周和中樞神經(jīng)的敏感化，達到減輕疼痛的目的。近年來，非甾體抗炎藥的鎮(zhèn)痛作用逐步受到臨床醫(yī)師青睞，胸外科手術術后采用曲馬多、芬太尼、帕瑞昔布鈉分別聯(lián)合PCA多模式鎮(zhèn)痛的研究[7]結(jié)果表明，帕瑞昔布鈉鎮(zhèn)痛效果最好，不良反應最輕。筆者將帕瑞昔布鈉用于TKA手術超前鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示觀察組術后4 h、8 h、12 h VAS疼痛評分顯著低于對照組，且術后24 h內(nèi)PCA按壓次數(shù)與鹽酸曲馬多使用量均顯著低（少）于對照組，提示帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛能顯著改善圍術期鎮(zhèn)痛效果。究其原因，帕瑞昔布鈉屬非甾體類環(huán)氧化酶（COX）抑制劑，是伐地昔布酰胺前體化合物，而COX-2主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，是促進花生四烯酸合成前列腺素（PG）的主要酶，帕瑞昔布鈉靜注后可被肝臟羧酸酯酶迅速水解為高選擇性COX-2抑制劑伐地昔布，伐地昔布降低COX-2的表達與單核/巨噬細胞的活化，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[8]。同時，COX-2表達受到抑制，患者痛閾升高，主觀疼痛程度減輕[9]。帕瑞昔布鈉水溶液注射23～39 min后即可發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，于2 h內(nèi)達到最大效果，消除半衰期約為8 h[10]，因此術后12 h內(nèi)帕瑞昔布鈉能協(xié)同其他藥物鎮(zhèn)痛。臨床報道COX抑制劑對運動性疼痛效果較好，且不影響患者的凝血功能[11]。鹽酸曲馬多是外科手術術后常用的非阿片類中樞性鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛作用可維持4～6 h[12]。曲馬多可興奮延髓催吐化學感受器，大劑量使用會發(fā)生惡心、嘔吐的不良反應。本研究中，觀察組麻醉誘導前采用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛，術后鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于對照組，減輕了術后PCA的按壓次數(shù)與曲馬多用量，因此藥物不良反應發(fā)生率較對照組有所降低。

TKA手術造成的組織損傷會激活補體系統(tǒng)和免疫細胞，機體釋放IL-6、TNF-α、CRP等多種細胞因子參與炎性防御反應[13]。其中，TNF-α是炎性反應的啟動因子，與其受體結(jié)合后啟動激活轉(zhuǎn)錄因子核因子-κB信號通路，促使細胞分泌IL-6 、IL-8、PG、白三烯等次級炎性介質(zhì)[14]。IL-6是急性期反應的主要促炎因子，應激狀態(tài)下，IL-6短期內(nèi)迅速上升，具有痛覺增敏作用，其水平與組織損傷程度密切相關[15]。CRP是非特異性的急性時相反應蛋白，可激活補體和加強吞噬細胞的吞噬作用，在機體損傷時急劇上升。本研究中，觀察組術前采用帕瑞昔布鈉預處理后，術后12 h內(nèi)觀察組IL-6、TNF-α、CRP水平較對照組大幅降低，說明觀察組術后短期內(nèi)機體的應激炎性反應水平低于對照組。相近研究表明[16]，全髖關節(jié)置換術前應用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛可明顯降低術后6 h、12 h血漿皮質(zhì)醇、去甲腎上腺素水平，且24 h內(nèi)PCA按壓次數(shù)明顯低于空白對照組。本研究主要結(jié)論與之相似。

綜上所述，TKA麻醉誘導前采用帕瑞昔布鈉預處理，能明顯增強術后24 h鎮(zhèn)痛水平，減少術后鎮(zhèn)痛藥使用量，并能有效降低術后外周血炎性因子水平，減輕術后炎性應激反應。

[參考文獻]

[1] 尹東，黃宇，莫冰峰，等. 環(huán)氧化酶-2抑制劑在膝關節(jié)置換圍手術期鎮(zhèn)痛及功能康復的作用[J]. 中華關節(jié)外科雜志（電子版），2014，8（2）：171-174.

[2] 張承華，麻偉青，楊云，等. 右美托咪啶復合麻醉對高齡髖關節(jié)置換術患者術后譫妄的影響[J]. 中華麻醉學雜志，2012，32（8）：936-938.

[3] Ittichaikulthol W，Prachanpanich N，Kositchaiwat C，et al.The post-operative analgesic efficacy of celecoxib compared with placebo and parecoxib after total hip or knee arthroplasty[J]. J Med Assoc Thai，2010，93（8）：937-942.

[4] 胡承方，陳云蘇，王琦，等. 帕瑞昔布鈉對全膝全髖關節(jié)置換術后鎮(zhèn)痛的療效分析[J]. 中華創(chuàng)傷外科，2011，27（12）：1090-1092.

[5] 周永偉，賀靜，楊濤，等. 曲馬多復合右美托咪定用于后顱窩手術術后鎮(zhèn)痛效果觀察[J]. 重慶醫(yī)學，2015，44（5）：660-662.

[6] 范子寒，喻飛，李強，等. 全膝關節(jié)置換術中膝關節(jié)周圍注射混合鎮(zhèn)痛藥物的前瞻性研究[J]. 中國臨床醫(yī)生，2014， 42（9）：52-55.

[7] 馬宏偉，李鳳茹，高景，等. 帕瑞昔布鈉、曲馬多和芬太尼用于多模式鎮(zhèn)痛的效果比較[J]. 中國藥業(yè)，2013，22（5）：111-112.

[8] 黃宇，尹東，莫冰峰，等. 帕瑞昔布鈉聯(lián)合塞來昔布在全髖關節(jié)置換圍術期的應用[J]. 重慶醫(yī)學，2014，43（3）：335-337.

[9] Baharuddin KA，Rahman NH，Wahab SF，Halim NA，et al. Intravenous parecoxib sodium as an analgesic alternative to morphine in acute trauma pain in the emergency department[J]. Int J Emerg Med，2014，7（1）：2.

[10] Wei W，Zhao T，Li Y. Efficacy and safety of parecoxib sodium for acute postoperative pain：A meta-analysis[J]. Exp Ther Med，2013，6（2）：525-531.

[11] 謝燕斌，高東艷. 帕瑞昔布鈉預處理對髖關節(jié)置換術后鎮(zhèn)痛及凝血功能的影響[J]. 中國藥物與臨床，2012， 12（5）：640-641.

[12] 顧莉萍，周嫣，廖佳莉，等. 帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對全髖關節(jié)置換術后患者疼痛的影響[J]. 解放軍護理雜志，2014，31（6）：69-72.

[13] 蔣宗明，陳忠華，陳念平，等. 帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對骨科患者術后血P物質(zhì)、TNF-α和IL-6 水平影響[J]. 河北醫(yī)科大學學報，2010，31（4）：425-428.

[14] 嚴六獅，袁慧，王偉，等. 烏司他丁對腹腔鏡直腸癌手術圍術期炎性反應的影響[J]. 臨床麻醉學雜志，2012， 28（8）：756-758.

[15] 滕寅，肖家榮，林鵬，等. 血必凈注射液對重癥肺炎患者細胞免疫及炎癥因子的影響[J]. 中國實驗方劑學雜志，2012，18（17）：295-297.

[16] 劉海，陳剛，王志紅，等. 帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對老年患者應激、炎性反應及術后認知功能的影響[J]. 中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2014，8（12）：2238-2241.

（收稿日期：2016-01-04）