呂國(guó)偉 ，梁阿銘 ，韓義娜(鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，鄭州450007；鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院)

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丁咯地爾預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣效果觀察及其機(jī)制探討

呂國(guó)偉1，梁阿銘1，韓義娜2(1鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，鄭州450007；2鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院)

摘要：目的觀察丁咯地爾預(yù)防蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)后腦血管痙攣(CVS)的效果并探討其機(jī)制。方法選擇因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂引起的SAH患者80例，均于SAH急性期內(nèi)行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)。隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組各40例。術(shù)后均常規(guī)行預(yù)防CVS治療，包括尼莫通靜脈泵入、肌氨肽苷靜滴、放置腰大池引流、尼莫地平林格溫溶液腦池內(nèi)灌注等。觀察組在常規(guī)預(yù)防CVS治療的基礎(chǔ)上，加用鹽酸丁咯地爾注射液150 mg靜滴，1次/d。一個(gè)周期為7 d，共治療2個(gè)周期。記錄兩組術(shù)后1周時(shí)CVS發(fā)生率、再出血率及病死率。手術(shù)前及術(shù)后1周時(shí)抽取兩組肘靜脈血，采用ELISA法檢測(cè)血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)、紅細(xì)胞生成素(EPO)、S-100鈣結(jié)合蛋B(S-100B)水平。結(jié)果對(duì)照組CVS發(fā)生率、再出血率及病死率分別為17.50%、27.50%、12.50%，觀察組分別為7.50%、10.00%、5.00%，觀察組CVS的發(fā)生率、病死率及再出血率均低于對(duì)照組(P均<0.05)。治療后，兩組血清MMP-9、S-100B水平均低于治療前，EPO水平高于治療前(P均<0.05);觀察組血清MMP-9、S-100B水平低于對(duì)照組，EPO水平高于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論SAH后應(yīng)用丁咯地爾可降低CVS的發(fā)生率、再出血率及病死率，其機(jī)制可能與降低血清MMP-9、S-100B水平，升高EPO水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞：丁咯地爾；蛛網(wǎng)膜下腔出血；腦血管痙攣；基質(zhì)金屬蛋白酶-9；紅細(xì)胞生成素；S100鈣結(jié)合蛋白B

蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是因腦部病變血管破裂流入蛛網(wǎng)膜下腔而引起的疾病[1]。SAH占腦卒中患者的8%～10%，顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂是自發(fā)性SAH的主要原因。SAH發(fā)生后，患者常伴有腦血管痙攣(CVS)[2]，是導(dǎo)致SAH患者死亡的主要原因之一。CVS可引起缺血性腦損害，甚至腦梗死，使再出血、死亡的發(fā)生率增高。丁咯地爾是新型血管活性藥物，具有改善微循環(huán)、改善紅細(xì)胞變形性、抑制血小板聚集、松弛血管平滑肌、緩解血管痙孿、迅速改善腦缺血等多種作用[4]。目前，對(duì)丁咯地爾預(yù)防CVS的作用及其機(jī)制尚不明確。2012年9月～2014年9月，我們應(yīng)用丁咯地爾輔助治療SAH患者，觀察其預(yù)防CVS的效果并探討其機(jī)制。

1資料與方法

1.1臨床資料選擇同期我院收治的SAH患者80例，男55例、女45例，年齡40～73(57.24±6.35)歲，均符合史玉泉《實(shí)用神經(jīng)病學(xué)》關(guān)于SAH的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，均經(jīng)顱腦CT檢查確診，行全腦血管造影術(shù)(DSA)檢查證實(shí)均因顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血引起。WFNS分級(jí)3～4級(jí)，改良Fisher CT分級(jí)3～4級(jí)。均于SAH急性期(發(fā)病3 d內(nèi))行顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉術(shù)，且手術(shù)順利，動(dòng)脈瘤夾閉完全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多發(fā)性顱內(nèi)動(dòng)脈瘤未全部夾閉、單一顱內(nèi)動(dòng)脈瘤夾閉不完全、梭形動(dòng)脈瘤、顱內(nèi)動(dòng)脈瘤包裹栓塞；②合并嚴(yán)重心臟病、糖尿病、肝腎功能不全等重要臟器功能不全；③長(zhǎng)期應(yīng)用激素；④合并其他嚴(yán)重疾病如惡性腫瘤等；⑤Hunt-Hess分級(jí)0級(jí)或Ⅴ級(jí)；⑥已接受藥物或其他治療；⑦伴精神疾病。隨機(jī)分為觀察組、對(duì)照組各40例。兩組一般資料相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。

1.2治療方法患者術(shù)后常規(guī)行預(yù)防CVS治療，包括尼莫通靜脈泵入、肌氨肽苷靜滴、放置腰大池引流、尼莫地平林格溫溶液腦池內(nèi)灌注等。觀察組在常規(guī)預(yù)防CVS治療的基礎(chǔ)上，加用鹽酸丁咯地爾注射液(天津金耀氨基酸有限公司)150 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL靜滴，1次/d。7 d為1個(gè)周期，共治療2個(gè)周期。

1.3 CVS發(fā)生情況觀察記錄兩組患者術(shù)后1周CVS發(fā)生率、再出血率及病死率。CVS診斷參考《外科學(xué)》中CVS診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4兩組血清基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)、紅細(xì)胞生成素(EPO)、S-100鈣結(jié)合蛋白B(S-100B)水平檢測(cè)手術(shù)前及術(shù)后1周時(shí)抽取兩組肘靜脈血2 mL，離心取上清，采用ELISA法檢測(cè)血清MMP-9、EPO、S-100B水平。

2結(jié)果

2.1兩組CVS發(fā)生情況比較對(duì)照組CVS發(fā)生率、再出血率及病死率分別為17.50%(7/40)、27.50%(11/40)、12.50%(5/40)，觀察組分別為7.50%(3/40)、10.00%(4/40)、5.00%(2/40)，觀察組CVS發(fā)生率、病死率及再出血率均低于對(duì)照組(P均<0.05)。

2.2兩組血清MMP-9、EPO、S-100B水平比較治療后，兩組血清MMP-9、S-100B水平均低于治療前，EPO水平高于治療前(P均<0.05)。治療后，觀察組血清MMP-9、S-100B水平低于對(duì)照組，EPO水平高于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　　　　兩組治療前后血清MMP-9、EPO、S-100B

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，﹟P<0.05。

3討論

SAH是常見(jiàn)的腦血管意外之一，每年發(fā)生率為6～35/10萬(wàn)人，致死率、致殘率較高。CVS是SAH的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[6]，已成為導(dǎo)致SAH患者死亡的重要原因。CVS通常發(fā)生于SAH后的3～5 d。CVS可使顱內(nèi)動(dòng)脈收縮，腦血流量減少，產(chǎn)生遲發(fā)性缺血性神經(jīng)功能障礙。CVS還可導(dǎo)致腦組織微循環(huán)障礙，使紅細(xì)胞流動(dòng)性降低、血小板聚集增高，導(dǎo)致血黏度增加，造成腦組織缺血和缺氧，使神經(jīng)細(xì)胞能量?jī)?chǔ)備耗竭，無(wú)氧糖分解增加，乳酸鹽堆積，導(dǎo)致頭痛、頭暈等臨床癥狀，甚至導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。CVS發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚，多認(rèn)為由多種因素共同導(dǎo)致[3]。目前，CVS的治療方法較多，如地巴唑、異丙腎上腺素、利多卡因等，但臨床療效均不理想。

丁咯地爾是α-腎上腺素能受體抑制劑，具有較弱的非特異性鈣離子拮抗作用。丁咯地爾可通過(guò)抑制毛細(xì)血管前括約肌痙攣，改善大腦及四肢微循環(huán)血流。丁咯地爾的微血管擴(kuò)張作用可使缺血腦組織血流灌注得到明顯改善，且不影響正常血管張力，不產(chǎn)生盜血現(xiàn)象。除了在血流動(dòng)力學(xué)方面之外，丁咯地爾還可改善紅細(xì)胞變形性，抑制血小板聚集，提高紅細(xì)胞可濾性，降低血黏度，從而改善局部組織缺血缺氧，發(fā)揮增氧功能，并加強(qiáng)ATP生產(chǎn)，對(duì)組織起保護(hù)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組CVS發(fā)生率、再出血率及病死率均低于對(duì)照組，提示SAH后應(yīng)用丁咯地爾可顯著降低CVS的發(fā)生率、再出血率及病死率。

目前研究表明，多種因素在CVS的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用。MMP-9是基質(zhì)金屬蛋白酶家族中的重要成員，與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切[7]。研究表明，MMP-9在卒中患者的外周血中顯著升高，并且與病灶大小成正比[8]。MMP-9能夠?qū)е翪VS，誘發(fā)腦血管的炎性反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清MMP-9水平低于對(duì)照組，提示SAH后應(yīng)用丁咯地爾可降低血清MMP-9水平，從而預(yù)防CVS的發(fā)生。

EPO是由腎臟和肝臟分泌的一種激素樣物質(zhì)[11]。研究表明，EPO對(duì)SAH后的CVS具有較好的抑制作用，可能通過(guò)調(diào)節(jié)腦血流量、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、降低自由基生成、改變血管平滑肌鈣離子水平、抑制炎癥因子產(chǎn)生等機(jī)制發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)，EPO可能通過(guò)調(diào)節(jié)腦膜、腦組織或腦血管中的NO水平抑制炎癥，對(duì)未成熟腦損傷的腦白質(zhì)具有保護(hù)作用，從而達(dá)到緩解CVS的作用[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清EPO水平高于對(duì)照組，提示SAH后應(yīng)用丁咯地爾可升高血清EPO水平，緩解CVS的發(fā)生發(fā)展。

S-100B蛋白是一種腦特異性蛋白，可反映腦損傷的程度[13]。 S-100B蛋白在腦組織中含量豐富，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的組成成分[14]。外周血S-100B水平顯著升高，是神經(jīng)系統(tǒng)急性期細(xì)胞損傷的特異性指標(biāo)。顱腦損傷時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的IL-1可刺激星形細(xì)胞使S-100B增殖，升高鈣離子及NO水平，產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致CVS的發(fā)生。研究表明，外周血S-100B水平與腦損傷的嚴(yán)重程度、血腦屏障破壞程度有密切關(guān)系[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清S-100B水平低于對(duì)照組，提示SAH后應(yīng)用丁咯地爾可降低血清S-100B水平，改善腦損傷，預(yù)防血腦屏障破壞。

綜上所述，SAH后應(yīng)用丁咯地爾可降低CVS的發(fā)生率、再出血率及病死率，其機(jī)制可能與降低血清MMP-9、S-100B水平，升高EPO水平有關(guān)。

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(收稿日期：2015-11-19)

中圖分類號(hào)：R743.35

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)14-0082-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2016.14.031