張奇洲 李毓斌 李肖紅 秦永德

830011烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

11C-乙酸鹽的自動(dòng)化合成影響因素的考察及質(zhì)量控制

張奇洲 李毓斌 李肖紅 秦永德

830011烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科

目的 通過(guò)對(duì)Tracerlab FXC進(jìn)行改造實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定地自動(dòng)化合成11C-乙酸鹽，并進(jìn)行了必要的質(zhì)量控制及產(chǎn)率的影響因素分析。方法 短接合成器上不參與反應(yīng)的裝置，加裝可外部控制的閥門(mén)或裝置來(lái)控制可能影響合成產(chǎn)率的外部因素。以活性11C-CO2與500 μl 0.5 mol/L的CH3MgBr反應(yīng)，經(jīng)猝滅、稀釋、固相萃取獲得11C-乙酸鹽。參照中國(guó)藥典第四部通則對(duì)終產(chǎn)品進(jìn)行必要的質(zhì)量控制。結(jié)果 通過(guò)產(chǎn)率的影響因素分析明確了顯著影響11C-乙酸鹽合成的因素。經(jīng)過(guò)連續(xù)5次合成11C-乙酸鹽，所得產(chǎn)品經(jīng)檢定均符合規(guī)定。結(jié)論11C-乙酸鹽的合成影響因素多，產(chǎn)率浮動(dòng)大，采用改造過(guò)的這套系統(tǒng)可自動(dòng)、穩(wěn)定、快速、安全地合成11C-乙酸鹽，并且各項(xiàng)必要的質(zhì)控指標(biāo)均符合要求。

乙酸鹽類(lèi)；自動(dòng)化；質(zhì)量控制；化學(xué)合成

Fund program:The Research Fund of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University（2013ZRQN34）

近年來(lái)正電子顯像劑的發(fā)展日新月異，形成了以18F-FDG為主體，其他不同核素標(biāo)記的多種顯像原理的正電子顯像劑作為輔助的全方位多角度顯像的格局，大大提高了腫瘤相關(guān)疾病診斷的靈敏度和準(zhǔn)確率。11C-乙酸鹽（11C-acetate，11C-ACE）作為18FFDG PET/CT顯像有益補(bǔ)充的正電子顯像劑，具有經(jīng)濟(jì)、半衰期短、某些特定部位本底低易發(fā)現(xiàn)病灶、與18F-FDG聯(lián)合使用可增加檢出率等優(yōu)點(diǎn)[1]。18F-FDG聯(lián)合11C-ACE的PET/CT顯像應(yīng)用在肝細(xì)胞肝癌與腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)樣增生、巨大再生結(jié)節(jié)和纖維板型肝細(xì)胞癌之間的鑒別診斷結(jié)果令人滿(mǎn)意，在肝臟高分化腫瘤的診斷中具有較高的準(zhǔn)確率[2-3]。18F-FDG聯(lián)合11C-ACE也常用于肝細(xì)胞癌介入診療如肝動(dòng)脈灌注化療栓塞的治療效果監(jiān)測(cè)。因此，11C-ACE在腫瘤臨床診斷應(yīng)用上越來(lái)越受到人們的重視。但因其放化合成影響因素較多、產(chǎn)率不穩(wěn)定等因素沒(méi)有廣泛地使用。近年來(lái)，無(wú)論是進(jìn)口的還是國(guó)產(chǎn)的合成器在功能上都有了顯著的提高，改進(jìn)后的合成器可以快速地全自動(dòng)地合成多種放射性顯像劑[4-6]。然而，為了穩(wěn)定地生產(chǎn)常規(guī)的放射性顯像劑，這些合成模塊被設(shè)計(jì)成專(zhuān)用的或者在設(shè)計(jì)上采用了標(biāo)準(zhǔn)的放射化學(xué)合成技術(shù)。如果要進(jìn)行非標(biāo)準(zhǔn)的放射化學(xué)反應(yīng)則需要對(duì)合成模塊進(jìn)行繁瑣地改造，甚至是重構(gòu)。筆者利用 GE MINItrace QILIN并改造了Tracerlab FXC實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定地自動(dòng)化合成11C-ACE，并進(jìn)行了臨床應(yīng)用前的質(zhì)量控制和產(chǎn)率影響因素分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 試劑和設(shè)備

試劑：3.0 mol/L溴化甲基鎂的四氫呋喃溶液、無(wú)水四氫呋喃（美國(guó)Adrich公司）；NaOH、冰乙酸、檸檬酸、檸檬酸鈉（分析純，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑北京有限公司）；乙酸鈉（>99.5%，美國(guó)Sigma-Aldrich公司）；生理鹽水注射液、注射用水（德國(guó)ABX Advanced Biochemical Compounds公司）。

儀器設(shè)備：回旋加速器（MINItrace QILIN，美國(guó)GE公司）；合成器（Tracerlab FXC，美國(guó)GE公司），軟件界面見(jiàn)圖1；PS-H+、PS-Ag+、PS-OH-Sep-Paks柱（德國(guó)MACHEREY-NAGEL）；QMA柱（美國(guó)Waters公司）；無(wú)菌濾膜（Mellex-GS，美國(guó)Millipore公司）；硅膠板（Gel60F254，天津化學(xué)試劑廠）；活度檢測(cè)器（CRC-25R，美國(guó)Capintec公司）；放射性高效薄層掃描儀（B-MS-1000，美國(guó)BioScan公司）；高效液相色譜儀（426型泵）、紫外檢測(cè)器（UVIS-201，美國(guó)Alltech公司）；C18柱：150 mm× 4.60 mm，5 μm（Luna SCX，美國(guó)Phenomenex公司）；分析天平（CP214，美國(guó)Ohaus公司）。

1.2 Tracerlab FXC改造

Tracerlab FXC為一臺(tái)合成11C標(biāo)記藥物的多功能合成器，可以將加速器產(chǎn)生的11C-CO2轉(zhuǎn)化為11C標(biāo)記的放射性顯像劑注射液。該合成器包含氣相生產(chǎn)碘甲烷系統(tǒng)、反應(yīng)瓶系統(tǒng)、在線色譜系統(tǒng)和分離純化系統(tǒng)。而合成11C-ACE的合成器應(yīng)由冷捕獲系統(tǒng)、反應(yīng)瓶系統(tǒng)和分離純化系統(tǒng)組成。因此，將Tracerlab FXC合成器根據(jù)合成11C-ACE的要求進(jìn)行改造和連接，使之成為合成11C-ACE的專(zhuān)用合成器。Tracerlab FXC改造后如圖2所示。

圖1 合成器改造前Tracerlab FXC的合成操作界面Fig.1 The Tracerlab FXC′s software interface before the synthesizer transformation

1．2．111C-CO2傳輸系統(tǒng)

原加速器在轟擊完成后可將活性11C-CO2直接傳入合成器，現(xiàn)加裝一個(gè)分子篩和一個(gè)三通閥（3V），如圖2（加速器室），改為分步傳輸。11C-CO2被傳遞并被捕獲在分子篩柱上，在分子篩柱與V26之間裝有一個(gè)三通閥并可外部控制開(kāi)關(guān)。當(dāng)三通閥被切換至合成器方向，打開(kāi)V26并加熱分子篩至350℃～380℃，11C-CO2氣體就會(huì)被釋放并傳遞至CH4捕獲器。這樣做可以提高M(jìn)e捕獲器對(duì)11C-CO2的捕獲效率。

1．2．2 短接鎳粉催化劑柱

原采用加熱鎳粉柱至400℃來(lái)減少其對(duì)11C-CO2的吸收作用，但并不短接（圖1中a），現(xiàn)用管線將鎳粉柱短接。這樣可以去除鎳粉柱對(duì)11C-CO2的吸附進(jìn)而提高11C-ACE的產(chǎn)率。

1．2．3 短接V29與V15間的氫氧化鈉吸水柱，短接V9與V7

將V29與V15間的氫氧化鈉吸水柱短接（圖1中b），使加速器傳輸過(guò)來(lái)的11C-CO2直接進(jìn)入冷卻捕獲器，避免吸收。將V9與V7間的I2爐、MeI爐、MeI捕獲器、Me-TF短接（圖1中c），使冷卻捕獲器與反應(yīng)瓶直接相連，去除中間不參加反應(yīng)的裝置。

1．2．4 將合成器的色譜分離改造為固相分離

將V7與圓底燒瓶連接，使反應(yīng)容器中的產(chǎn)品在猝滅后可以直接轉(zhuǎn)入稀釋圓底燒瓶，將裝置的色譜分離改為固相分離（圖1中d），可節(jié)省分離純化時(shí)間，減少因衰變帶來(lái)的產(chǎn)率損失。

1．2．5 加裝固相分離柱

在圓底燒瓶和V11之間加入Luer Lock適配器，接入PS-H+和PS-Ag+Sep-Paks柱（圖2中e），使稀釋后的產(chǎn)物經(jīng)過(guò)PS-H+和PS-Ag+Sep-Paks柱預(yù)處理之后進(jìn)入分離純化系統(tǒng)。在V11與V12之間裝一個(gè)PS-OH－Sep-Paks柱用于吸附產(chǎn)品。改為固相分離后可大大節(jié)省分離純化時(shí)間。

圖2 合成器改造后11C-乙酸鹽的合成操作界面Fig.2 The Tracerlab FXC′s software interface after the synthesizer transformation

1.2.6 安裝前體加注裝置

在反應(yīng)容器上加裝一個(gè)格氏試劑注入裝置，可通過(guò)外部閥門(mén)（進(jìn)樣閥）控制開(kāi)關(guān)，以便于在活性物質(zhì)到達(dá)前可以向反應(yīng)容器中加入溴化甲基鎂（圖2中f），當(dāng)打開(kāi)閥門(mén)時(shí)氮?dú)鈮毫蓪?duì)空氣敏感的格氏試劑加入反應(yīng)容器中。這個(gè)裝置可以在氮?dú)庹龎毫ο孪蚍磻?yīng)容器中加入對(duì)空氣敏感的格氏試劑，也可以避免試劑管與格氏試劑或沉淀鎂的相互污染。

1.3 產(chǎn)率影響因素考察

不參與11C-ACE合成的部件不在產(chǎn)率影響因素考察之列。將高效液相色譜分離系統(tǒng)改造為固相分離系統(tǒng)大大縮短了合成時(shí)間，對(duì)提高產(chǎn)率的貢獻(xiàn)顯而易見(jiàn)。在此考察11C-CO2傳輸方式的改變、鎳粉催化劑柱的連接與否及安裝前體加注裝置對(duì)產(chǎn)率的影響。

1.3.1 對(duì)比11C-CO2傳輸方式的改變及鎳粉催化劑柱的連接與否對(duì)11C-CO2捕獲的影響

試驗(yàn)在短接鎳粉柱的情況下，對(duì)比11C-CO2經(jīng)分子篩傳輸與不經(jīng)分子篩傳輸對(duì)11C-CO2捕獲的影響。加速器轟擊束流設(shè)置為20 μA，轟擊時(shí)間固定為5 min，分別進(jìn)行5次試驗(yàn)；在固定11C-CO2經(jīng)分子篩傳輸?shù)那闆r下，對(duì)比鎳粉柱短路與否對(duì)11CCO2捕獲的影響。也分別進(jìn)行5次試驗(yàn)，加速器束流和轟擊時(shí)間設(shè)置相同。觀察改造前后CH4捕獲器捕獲11C-CO2的活度的差異。

1.3.2 安裝前體加注裝置對(duì)11C-ACE產(chǎn)率的影響

根據(jù)1.3.1試驗(yàn)結(jié)果，篩選出更為合理的改造方法用于本實(shí)驗(yàn)，加速器轟擊束流設(shè)置為25 μA，轟擊時(shí)間固定為25 min，安裝前體加注裝置與不安裝分別進(jìn)行5次試驗(yàn)，觀察合成11C-ACE的產(chǎn)量變化。

1.411C-ACE的合成

1.4.1 合成器經(jīng)改造后的檢漏及測(cè)試

根據(jù)產(chǎn)率影響因素的考察，確定較為合理的改造途徑，然后固定下來(lái)用于自動(dòng)化合成，在合成11C-ACE之前需對(duì)合成器進(jìn)行檢漏和測(cè)試。根據(jù)氦氣壓力及流速判斷各管路及閥門(mén)是否漏氣。在1、2、3號(hào)試劑瓶中加入丙酮，模擬合成通路，測(cè)試各閥門(mén)及系統(tǒng)是否正常運(yùn)行并干燥及消毒。

1.4.2 合成前準(zhǔn)備

合成器預(yù)先進(jìn)行清洗，在各試劑管內(nèi)裝入相應(yīng)的試劑，用純化水和冰醋酸配制1 mmol/L CH3CO2H溶液，配制pH4.7的檸檬酸緩沖液和1 mol/L NaOH溶液。試劑瓶1、2、圓底燒瓶分別預(yù)先加入1、2、8 ml 1mmol/L的CH3CO2H溶液。試劑瓶5、6分別加入10 ml的純化水，試劑瓶4加入6 ml檸檬酸緩沖液，在11C-CO2被引進(jìn)反應(yīng)容器之前，先用高純氦氣置換V29、V21、MeI捕獲器、反應(yīng)瓶及管路中的大氣和12C-CO2，然后加入500 μl 0.5 mol/L的CH3MgBr的四氫呋喃溶液。在圓底燒瓶與V11連接口中間接頭上安裝PS-H+和PS-Ag+Sep-Paks柱，固相萃取座上安裝處理過(guò)的PS-OH-柱。在加速器轟擊結(jié)束前2 min，向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入0.5 ml 0.5 mol/L CH3MgBr的四氫呋喃溶液。待轟擊結(jié)束，按照前述改造前后兩種方法傳輸11C-CO2并記錄捕獲器活度為原料活度。

1.4.311C-ACE的合成

加熱捕獲器釋放11C-CO2，50s后開(kāi)始用15 ml/min氦氣流將11C-CO2傳輸至反應(yīng)瓶。傳輸時(shí)間為1 min。傳輸結(jié)束后打開(kāi)V1向反應(yīng)瓶?jī)?nèi)緩慢加入1 mmol/L CH3CO2H溶液，以20ml/min氦氣流鼓泡1.5min，去除未反應(yīng)的11C-CO2，記錄反應(yīng)瓶活度為中間活度。

將2號(hào)試劑管中的1 mmol/L CH3CO2H溶液加入到反應(yīng)瓶中，清洗反應(yīng)瓶。打開(kāi)V7、V8，控制V2，使稀釋的混合液緩慢通過(guò)V8（ON）、V7（ON）到達(dá)圓底燒瓶，產(chǎn)品混合物被稀釋?zhuān)俳?jīng)過(guò)PS-H+和PS-Ag+Sep-Paks柱、V11、PS-OH-柱、V12流向廢液瓶。11C-ACE捕獲于PS-OH-柱上，此過(guò)程持續(xù)3 min。

將V11打開(kāi)朝向4、5、6號(hào)試劑管。打開(kāi)V6，用6號(hào)試劑管中的注射用水通過(guò)V6（ON）、V11（ON）沖洗PS-OH-柱，之后用5號(hào)試劑管中的注射用水再洗PS-OH-柱一次。最后，給V12加電，打開(kāi)V4，使4號(hào)試劑管中的檸檬酸緩沖液通過(guò)V4（ON）、V5、V6、V11（ON）、PS-OH-柱、V12（ON）將11C-ACE淋洗進(jìn)入產(chǎn)物瓶。記錄活度之后，將產(chǎn)品從產(chǎn)品瓶壓出，通過(guò)0.22 μm濾膜過(guò)濾進(jìn)入無(wú)菌瓶接收，即得到11C-ACE。

1.511C-ACE的質(zhì)量控制

11C-ACE的質(zhì)量控制參考中華人民共和國(guó)藥典2015版第四部生物活性測(cè)定法1401（放射性藥品檢定法）及通則9501（正電子類(lèi)放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則）[7]，分別進(jìn)行性狀檢查、pH值檢查、放射化學(xué)純度測(cè)定、過(guò)濾器完整性測(cè)試、細(xì)菌內(nèi)毒素檢查、無(wú)菌檢查和放射性濃度檢查。

放射化學(xué)純度測(cè)定用高效液相色譜法，配備有UV檢測(cè)器（220 nm）和一個(gè)放射性活度檢測(cè)器。高效液相色譜柱：Phenomenex Luna SCX，150 mm× 4．60 mm；流動(dòng)相：0．025 mol/L硫酸溶液；流速= 1．0 ml/min。乙酸鈉（＞99．5%）作為非放射性12C的標(biāo)準(zhǔn)品。過(guò)濾器完整性測(cè)試：像正常生產(chǎn)一樣，過(guò)濾器連著針頭插到無(wú)菌水液面下，另一端經(jīng)由一個(gè)調(diào)節(jié)器與氮?dú)夤┙o相連。不斷加大氮?dú)鈮毫?，?dāng)壓力達(dá)到過(guò)濾器可接受的350 kPa壓力下，沒(méi)有看到氣泡流則過(guò)濾器完好。如果在＜350 kPa的壓力下看到了氣泡流，則測(cè)試失敗。

1．6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

產(chǎn)率影響因素?cái)?shù)據(jù)使用SPSS 22統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理，統(tǒng)計(jì)學(xué)方法為兩組獨(dú)立樣本資料的t檢驗(yàn)，P＜0．05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 產(chǎn)率影響因素分析

11C-CO2傳輸方式的改變及鎳粉催化劑柱的連接與否對(duì)11C-CO2捕獲的影響，可通過(guò)測(cè)量?jī)煞N改造前后CH4捕獲器捕獲11C-CO2的活度來(lái)比較，詳見(jiàn)表1。在短接鎳粉柱的情況下，11C-CO2經(jīng)分子篩傳輸與不經(jīng)分子篩傳輸在α=0．05水平上可以認(rèn)為有顯著的不同。在固定11C-CO2經(jīng)分子篩傳輸?shù)那闆r下，鎳粉柱短路與否在α=0．05水平上可以認(rèn)為有顯著的不同。

為分別比較兩種改造方式對(duì)11C-CO2捕獲影響的顯著性，以各項(xiàng)對(duì)比值均數(shù)做柱狀圖，如圖3。11C-CO2的傳輸經(jīng)過(guò)和不經(jīng)過(guò)分子篩對(duì)其捕獲有顯著影響，經(jīng)過(guò)分子篩可大大提高11C-CO2的捕獲效率，對(duì)11C-ACE產(chǎn)率的影響也是非常顯著的；短接和不短接鎳粉柱對(duì)11C-CO2的捕獲影響更加顯著，短接后可大大提高11C-CO2的捕獲效率，對(duì)11CACE產(chǎn)率的影響也是非常顯著的，且合成器這兩項(xiàng)改進(jìn)對(duì)11C-ACE的產(chǎn)率將有一個(gè)共同性地提高。

表1 11C-CO2傳輸方式的改變及鎳粉催化劑柱的連接與否對(duì)11C-CO2捕獲的影響（MBq）Table 1 The effect of the change of11C-CO2transmission mode and the connection or not of nickel powder catalyst column on11C-CO2captured（MBq）

圖3 11C-CO2傳輸方式及鎳粉柱連接改進(jìn)對(duì)11C-CO2捕獲的影響Fig.3 The effect of the change of11C-CO2transmission mode and the connection improvement of nickel powder column on11C-CO2captured

在11C-CO2傳輸經(jīng)過(guò)分子篩且短接鎳粉柱的情況下，前體加注裝置安裝前后對(duì)1C-ACE產(chǎn)量的影響見(jiàn)表2。安裝前體加注裝置前后對(duì)11C-ACE產(chǎn)量的影響在α=0．05水平上可以認(rèn)為有顯著的不同。可見(jiàn)是否安裝前體加注裝置對(duì)11C-ACE產(chǎn)率的影響也很顯著。但從均值比較來(lái)看對(duì)產(chǎn)率的提升并不是特別明顯。

表2 安裝前體加注裝置前后對(duì)合成11C-乙酸鹽的影響（MBq）Table 2 Effect of before and after fixing precursors filling device for the synthesis of11C-acetate（MBq）

2．2 使用優(yōu)化后的合成路徑進(jìn)行11C-ACE全自動(dòng)合成的結(jié)果

使用試驗(yàn)后較為理想的改造方法進(jìn)行11C-ACE的全自動(dòng)合成，共連續(xù)生產(chǎn)了5次均獲成功。生產(chǎn)結(jié)束后均進(jìn)行了質(zhì)量控制并出具了質(zhì)控報(bào)告，所得最終產(chǎn)品質(zhì)控均符合藥典2015版第四部放射性藥品檢定法及正電子類(lèi)放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則[7]（表3）。

表3 11C-乙酸鹽質(zhì)量控制數(shù)據(jù)Table 3 The quality control data of11C-acetate

采用高效液相色譜法測(cè)量11C-ACE的放化純，顯示單一峰（圖4中A線），該峰與乙酸鹽的紫外吸收峰（B線）一致，保留時(shí)間為8．6 min，11C-ACE放化純＞95%。

圖4 11C-乙酸鹽的高效液相色譜圖和紫外吸收?qǐng)D譜Fig.4 High performance liquid chromatogram and UV spectrum of11C-acetate

3 討論

自動(dòng)化合成11C-ACE在純化方面從最初的高效液相色譜法[8]、蒸餾法[9]發(fā)展為后來(lái)的固相萃取法[10]，從技術(shù)上有了很大的發(fā)展。固相萃取法無(wú)論是在合成過(guò)程的時(shí)間節(jié)省上還是在產(chǎn)品純度上都有了很大的提升，從近期文獻(xiàn)來(lái)看[4，11－12]，固相萃取法純化11C-ACE已成為了成熟、穩(wěn)定、主流的純化方法。本次實(shí)驗(yàn)也采用了固相萃取的方法，從質(zhì)控結(jié)果來(lái)看也是符合臨床應(yīng)用要求的。

由于對(duì)一些必要部件及電控方面不熟悉，在合成器結(jié)構(gòu)改造過(guò)程中遇到了很多困難，也走了很多彎路。因此在合成初期進(jìn)行相關(guān)的學(xué)習(xí)或者廠家工程師對(duì)使用者進(jìn)行一些培訓(xùn)指導(dǎo)是必要的。

在整個(gè)合成器改造過(guò)程中，氣密性是尤其需要重視的。每次改造后的預(yù)實(shí)驗(yàn)均需要進(jìn)行氣密性測(cè)試、系統(tǒng)性測(cè)試，以確保試驗(yàn)過(guò)程中不出現(xiàn)放射性事故、漏液等造成試驗(yàn)失敗。試驗(yàn)過(guò)程中全程監(jiān)測(cè)環(huán)境放射性活度，以便出現(xiàn)11C-CO2泄漏能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)，保護(hù)工作人員的安全。通風(fēng)系統(tǒng)全程打開(kāi)。

傳輸11C-CO2時(shí)，轟擊后的混合靶氣體是否經(jīng)過(guò)分子篩裝置選擇性吸附對(duì)11C-CO2的捕獲影響顯著。不經(jīng)過(guò)分子篩裝置吸附的，11C-CO2捕獲減少可能是因?yàn)閭鬏敃r(shí)流速過(guò)快，并且轟擊過(guò)程中靶氣體轉(zhuǎn)化為11C-CO2的量較少，混合氣體傳輸過(guò)程中11C-CO2的捕獲效率不高。經(jīng)過(guò)分子篩裝置吸附后，傳輸氣體得到了純化，流速也減慢了，11C-CO2捕獲效率大大提高。

本次實(shí)驗(yàn)起初并未短路鎳粉催化劑柱，僅通過(guò)加熱至400℃的辦法來(lái)防止活性11C-CO2被鎳粉吸附，但經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)并未合成成功。尋找原因時(shí)將V10與NaOH柱相連，用低放射性水平的11C-CO2通過(guò)V26、V29、V9、V10，發(fā)現(xiàn)NaOH柱上幾無(wú)放射性，懷疑鎳粉柱吸附了11C-CO2，經(jīng)短路鎳粉柱后，合成獲得成功。鎳粉柱對(duì)11C-CO2的完全吸附并不是在所有的合成器上都會(huì)發(fā)生，吸附阻礙的程度取決于鎳粉填充柱的密度及環(huán)境。

在反應(yīng)容器上加裝一個(gè)格氏試劑注入裝置，可通過(guò)外部閥門(mén)（進(jìn)樣閥）控制開(kāi)關(guān)，以便于在活性物質(zhì)到達(dá)前可以向反應(yīng)容器中加入CH3MgBr，當(dāng)打開(kāi)閥門(mén)時(shí)氮?dú)鈮毫蓪?duì)空氣敏感的格氏試劑加入反應(yīng)容器中。此裝置從統(tǒng)計(jì)結(jié)果上看可有效防止空氣對(duì)格氏試劑的影響，但從實(shí)際操作過(guò)程中和數(shù)據(jù)均值上看對(duì)11C-ACE產(chǎn)量的影響卻并不顯著，究其原因可能是因?yàn)楦袷显噭┎⑽聪裎覀兿胂笾械哪菢硬环€(wěn)定，或者也可能是新疆地域干燥、環(huán)境濕度低，對(duì)格氏試劑的影響小。

綜上所述，11C-ACE的合成影響因素多，合成產(chǎn)率不穩(wěn)定，每套合成器均需要對(duì)可能影響產(chǎn)率的因素進(jìn)行考察，以尋找最佳合成路徑進(jìn)行穩(wěn)定生產(chǎn)，并行必要的質(zhì)控以保障臨床用藥安全。合成過(guò)程中防止放射性氣體泄漏也是合成工作的重要內(nèi)容之一，需要特別地關(guān)注。本研究通過(guò)對(duì)11C-ACE合成影響因素的考察，最終確定較為滿(mǎn)意的合成路徑，所得產(chǎn)品符合放射性藥品質(zhì)量控制指導(dǎo)原則之規(guī)定，放化純度高，產(chǎn)率穩(wěn)定，可滿(mǎn)足臨床應(yīng)用要求。

利益沖突 本研究的署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開(kāi)展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 張奇洲、李毓斌負(fù)責(zé)藥物合成試驗(yàn)、質(zhì)量控制、數(shù)據(jù)獲取、數(shù)據(jù)分析等研究，其中張奇洲撰寫(xiě)了本論文并最終修訂；李肖紅負(fù)責(zé)臨床及影像部分，包括圖像分析、對(duì)比及質(zhì)量控制；秦永德負(fù)責(zé)項(xiàng)目指導(dǎo)和研究方向確定。

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Study of the automated synthesis influence factors and quality control of11C-acetate

Zhang Qizhou,Li Yubin,Li Xiaohong,Qin Yongde
Department of Nuclear Medicine,the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University,Urumqi 830011,China

Qin Yongde,Email:qyd199013@163.com

ObjectiveTo use Tracerlab FXC transformation to achieve a stable automated synthesis of11C-acetate,while performing necessary quality control and analysis of key factors of production yield.MethodsThe devices that do not participate were short-circuited in the reaction of synthesis,adding external controllable valves or devices to control the external factors which may affect the synthesis yield.The active11C-CO2reacts with 500 μl of 0.5 mol/L methyl magnesium bromide and then quenched and diluted,and solid phase extraction was used to obtain11C-acetate.Quality control is applied to the final product according to Chinese Pharmacopoeia Fourth General.ResultsThe analysis of the key factors of yield was carried out to identify the major factors exerts the most considerable effect on the processing synthesis of11C-acetate.All results qualified after testing according to Chinese Pharmacopoeia quality control guidelines with five times of consecutive synthesis.ConclusionsNumerous factors affect the synthesis of11C-acetate,and production yield is highly unstable,as well.The modified Tracerlab FXC is able to produce11C-acetate in a faster,more stable,and secure approach,and the final product is also qualified according to the product standard.

Acetates;Automation;Quality Control;Chemical synthesis

秦永德，Email:qyd199013@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.002

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研基金（2013ZRQN34）

2015-08-05）