許飛 劉建軍 黃鋼 宋少莉

200127，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院核醫(yī)學科

·綜述·

PET乏氧顯像在預測腫瘤乏氧及指導臨床治療中的應用進展

許飛 劉建軍 黃鋼 宋少莉

200127，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院核醫(yī)學科

放射性核素標記的乏氧顯像是評估腫瘤乏氧程度的重要方法，乏氧顯像劑可以選擇性地滯留于乏氧組織內(nèi)，直觀反映乏氧的部位和乏氧的程度，對腫瘤診斷、分期、療效監(jiān)測及預后評估等有指導意義，同時也為臨床選擇及調(diào)整腫瘤治療方案提供了客觀依據(jù)。筆者主要對腫瘤乏氧PET顯像近年來在臨床研究中的進展及與腫瘤乏氧相關(guān)的治療進展進行綜述。

腫瘤；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；乏氧

Fund program:National Natural Science Foundation of China（NSFC8141708）

乏氧是實體瘤的一個重要生物學特征，腫瘤乏氧往往提示預后不良。處于乏氧狀態(tài)的腫瘤可以產(chǎn)生一系列生理生化改變，刺激活性氧自由基的生成，從而促進缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）的產(chǎn)生，進一步使腫瘤表達更多有利于其進展和侵襲的基因，如血管內(nèi)皮生長因子、細胞球蛋白和環(huán)氧合酶2等，促進腫瘤細胞的分裂、腫瘤間質(zhì)血管的生成，并抑制腫瘤細胞凋亡，從而提高腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的能力和對放化療的耐受力[1]。放射性核素標記的乏氧顯像能在活體水平上整體、無創(chuàng)地評價腫瘤的乏氧程度，在多種腫瘤診斷、分期、療效監(jiān)測及預后評估等方面有廣闊的應用前景，也為臨床選擇及調(diào)整合理的腫瘤治療方案提供了客觀依據(jù)。本文就乏氧PET顯像在腫瘤臨床研究中的應用進展及與腫瘤乏氧相關(guān)的治療進展進行綜述。

1 腫瘤乏氧的定義與成因

大多數(shù)實體瘤存在乏氧區(qū)甚至缺氧區(qū)，通常將乏氧區(qū)定義為腫瘤組織內(nèi)氧分壓（pO2）≤10 mmHg的區(qū)域。氧分壓低對正常細胞來說是有害的，而腫瘤細胞可以通過調(diào)節(jié)自身基因的表達，適應這種乏氧的環(huán)境[2]。

腫瘤乏氧的成因一般分為3種：①血液灌注不足所導致的急性乏氧，常見于短暫性的血管痙攣以及間質(zhì)壓力增高導致的血管受壓；②腫瘤生長的速度與血管生成的速度不平衡，導致血管與腫瘤的距離超過氧分子的有效彌散距離；③放化療引起的骨髓抑制以及腫瘤惡病質(zhì)導致的貧血，使血液攜氧能力下降。相比較而言，難以預測急性乏氧發(fā)生的部位及持續(xù)的時間，而慢性乏氧幾乎都處于腫瘤的中心部位[3]。

2 腫瘤乏氧的診斷

目前診斷乏氧的方法可分成3種：①直接測定腫瘤內(nèi)的氧濃度，如氧電極、磷光淬滅、電子順磁共振等；②檢測乏氧導致異常表達的胞內(nèi)分子，如HIF-1α、骨橋蛋白等；③檢測乏氧引起的生理學變化，如近紅外光譜、光聲成像、乏氧PET顯像等[4]。診斷乏氧的金標準是極譜電極法，將微電極插入腫瘤內(nèi)部，氧分子在鉑電極上被還原，產(chǎn)生電勢，而其與標準電極的電勢差即可直接反映氧分子的含量，即腫瘤內(nèi)部的氧供狀態(tài)，每個電極所能涵蓋的范圍約50～100個細胞。這是一種有創(chuàng)的診斷方法，且只能反映局部的氧供情況，缺乏對腫瘤整體氧供狀態(tài)的評估[5]。

利用放射性核素標記的乏氧顯像劑在活體內(nèi)對乏氧區(qū)進行動態(tài)顯像，是評估腫瘤乏氧的常用方法。乏氧顯像劑可以選擇性地被乏氧組織攝取并滯留其中，而正常組織對其攝取較少。通常將乏氧顯像劑分為硝基咪唑類（圖1）和非硝基咪唑類，前者被細胞攝取后，其分子中的硝基（－NO2）在硝基還原酶的作用下被還原成羥胺基（－NHOH），當氧濃度正常時，該反應可逆，而在乏氧環(huán)境中，羥胺基多與胞內(nèi)大分子結(jié)合，滯留于胞內(nèi)[6]。常用的硝基咪唑類乏氧顯像劑有18F-fluoromisonidazole（18FFMISO）、18F-fluoroazomycin arabinoside（18F-FAZA）、18F-fluoroerythronitroimidazole（18F-FETNIM）、18F-2-nitroimidazol-pentafluoropropyl acetamide（18F-EF5）、18F-2-nitroimidazol-trifluoropropyl acetamide（18F-EF3）等。而非硝基咪唑類乏氧顯像劑如60Cu-labeled methylthiosemicarbazone（62Cu-ATSM）、 Iodine-124-labelled antibody chimeric G250（124I-cG250）等（圖2）也是近年來研究的熱點[7]。

圖1 硝基咪唑類乏氧顯像劑的基本結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of nitroimidazole hypoxia tracer

PET腫瘤乏氧顯像相比其他腫瘤乏氧診斷方法具有以下優(yōu)點：可根據(jù)不同的顯像需求選擇最適合的乏氧顯像劑；所得圖像分辨率高，組織結(jié)構(gòu)清晰；能對腫瘤進行三維重建，對治療計劃的確定及實施有指導意義；可通過后續(xù)的計算對顯像結(jié)果進行半定量及定量分析，便于病情評估；創(chuàng)傷小，易于被患者接受等[8]。

用于描述乏氧病灶攝取顯像劑多少的指標包括SUV、腫瘤/血漿比值（the ratio of tumor to blood，T/ B）、腫瘤/肌肉比值（the ratio of tumor to muscle，T/ M）以及乏氧體積比。其中，乏氧體積比是PET圖像中，T/B或T/M高于閾值（常為1．2～1．4）的像素所占的比例，乏氧體積比需要選取腫瘤確切邊緣計算出的腫瘤體積作分母，而且會受到腫瘤壞死區(qū)大小的影響。

3 腫瘤乏氧PET顯像常用的顯像劑

18F-FMISO是應用最多的硝基咪唑類乏氧顯像劑，從1986年至今，廣泛的臨床試驗足以證明其可靠性。18F-FMISO脂溶性較高，可以快速在組織中擴散并穿過細胞膜；而由于脂溶性較高，18FFMISO在氧含量正常的組織及血液中清除較慢，對比度不佳，影響成像質(zhì)量。另外，18F-FMISO在體內(nèi)代謝較快，不利于后期成像[8]。

18F-FAZA是一類新型的硝基咪唑類乏氧顯像劑，其脂溶性比18F-FMISO弱，因而灌注與清除的速度都比18F-FMISO快。乏氧組織與非乏氧組織對18F-FAZA的攝取量有明顯的差異，對比度好，在非乏氧組織中清除快[9]，顯像更清晰。注射后2 h顯像，18F-FAZA的T/M和T/B均高于18F-FMISO[10]。

18F-EF5是一種脂溶性較高的硝基咪唑類乏氧顯像劑，其半衰期約7．5～10 h。18F-EF5經(jīng)靜脈注射后能快速分布于全身各個器官，對顱腦腫瘤的乏氧顯像有特定的優(yōu)勢，有多個18F的標記位點，顯像效果好。除此以外，18F-EF5性質(zhì)非常穩(wěn)定，也是目前研究的熱門顯像劑之一[4]。

Cu-ATSM（圖3）是一類常用的非硝基咪唑類乏氧顯像劑，不同的核素Cu有不同的半衰期。乏氧細胞對62Cu-ATSM的攝取量為氧含量正常細胞的3倍，與18F-FMISO相比，62Cu-ATSM在腫瘤組織內(nèi)的濃集速度快，細胞攝取率高，且從正常氧合組織中清除的速率快。62Cu-ATSM成像所需的時間比硝基咪唑類乏氧顯像劑短，注射后30 min即可進行顯像，其合成也較簡單，是一種極具潛力的PET腫瘤乏氧顯像劑[7]。

圖2 常用的硝基咪唑類乏氧顯像劑 圖中，18F-FETA：18F-fluoroetanidazole；18F-FENI：（18F-fluoro-1-（hydroxymethyl）-ethoxy）methyl-2-nitroimidazole；18F-FMISO：18F-fluoromisonidazole；18F-EF1：18F-2-nitroimidazol-unifluoropropyl acetamide；18F-FAZA：18F-fluoroazomycin arabinoside；18F-FETNIM：18F-fluoroerythronitroimidazole；18F-EF3：18F-2-nitroimidazol-trifluoropropyl acetamide；18F-HX4：18F-flortanidazole；18F-EF5：18F-2-nitroimidazol-pentafluoropropyl acetamide。Fig.2 Nitroimidazolehypoxia tracer grouped by parent radiosensitizers

圖3 Cu-ATSM的結(jié)構(gòu)Fig.3 Structure of Cu-labeled methylthiosemicarbazone

4 腫瘤乏氧PET顯像在臨床中的應用

Thomlinson和Gray[11]在首次發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤中存在乏氧細胞與氧含量正常的細胞后，進一步的研究表明乏氧細胞對放化療的抵抗力和耐受力明顯高于氧含量正常的細胞，同時還發(fā)現(xiàn)，乏氧細胞修復輻射所致DNA損傷的速度變慢，DNA修復機制與細胞凋亡信號通路也發(fā)生改變，產(chǎn)生放療抵抗的細胞表型[12]。因此，診斷腫瘤乏氧對預后的判斷及后續(xù)的治療方案的選擇有重要的價值。

4．1 乏氧顯像在頭頸部腫瘤中的臨床應用

頭頸部腫瘤的乏氧顯像是研究的重點，頭頸部腫瘤原發(fā)部位多變、病理類型差別大，同時，頭頸部重要器官比較集中，解剖關(guān)系復雜，乏氧顯像對于頭頸部腫瘤的評估有重要意義。近年來，國內(nèi)外學者對乏氧顯像在頭頸部腫瘤中的臨床應用的研究見表1。

4．2 乏氧顯像在肺癌中的臨床應用

肺癌是最常見的肺原發(fā)性惡性腫瘤，近年來，世界各國特別是工業(yè)發(fā)達國家肺癌的發(fā)病率和病死率均迅速上升，死于癌癥的男性患者中肺癌已居首位。對于肺癌患者，尤其是對進展期肺癌患者而言，放化療是必要的治療手段，而腫瘤乏氧引起的放化療抵抗給治療帶來了很多困難，及早判斷腫瘤乏氧對于肺癌患者治療方案的確定以及預后的判斷有重要意義。近年來，國內(nèi)外學者對乏氧顯像在肺癌中的臨床應用的研究見表2。

表1 乏氧顯像在頭頸部腫瘤中的臨床應用Table 1 Clinical hypoxia studies with PET in head and neck cancer

表2 乏氧顯像在肺癌中的臨床應用Table 2 Clinical hypoxia studies with PET in lung cancer

4．3 乏氧顯像在膠質(zhì)瘤中的臨床應用

膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，故亦稱神經(jīng)外胚層腫瘤或神經(jīng)上皮腫瘤。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的病程依其病理類型和所在部位長短不一，惡性程度高的和后顱窩腫瘤病程多較短，較良性的腫瘤或位于所謂靜區(qū)的腫瘤病程多較長。乏氧顯像對腫瘤惡性程度的判斷有很高的價值，可以指導進一步的治療。近年來，國內(nèi)外學者對乏氧顯像在膠質(zhì)瘤中的臨床應用的研究見表3。

表3 乏氧顯像在膠質(zhì)瘤中的臨床應用Table 3 Clinical hypoxia studies with PET in glioblastoma

4．4 乏氧顯像在宮頸癌中的臨床應用

宮頸癌在世界各地都有發(fā)生，是人類最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率在女性生殖器官惡性腫瘤中占首位。放化療是治療宮頸癌的重要手段，及早判斷腫瘤乏氧程度，選擇合適的治療方案，對患者的預后有很大幫助。近年來，國內(nèi)外學者對乏氧顯像在宮頸癌中的臨床應用的研究見表4。

表4 乏氧顯像在宮頸癌中的臨床應用Table 4 Clinical hypoxia studies with PET in cervical cancer

4．5 乏氧顯像在其他腫瘤中的臨床應用

除了上述腫瘤外，尚有關(guān)于其他腫瘤乏氧顯像的臨床研究，如乳腺癌、間葉組織腫瘤、胰腺癌等。諸多PET乏氧顯像臨床研究表明：腫瘤乏氧程度與患者生存率呈負相關(guān)，原發(fā)灶乏氧程度高的患者局部控制率低，預后差；乏氧與腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，乏氧程度越高的病灶，更易復發(fā)及轉(zhuǎn)移[2]。近年來，國內(nèi)外學者對乏氧顯像在其他腫瘤中的臨床應用的研究見表5。

綜上，腫瘤乏氧PET顯像對腫瘤是否乏氧及乏氧程度的輕重作出正確判斷，對于評估病情、判斷預后及制定合適的治療方案都有指導作用。在乏氧腫瘤治療的過程中，乏氧PET顯像也是監(jiān)測療效、判斷腫瘤轉(zhuǎn)歸的理想手段。但對于乏氧顯像標準化的實施，仍需進行深入的研究?？傊[瘤乏氧PET顯像具有重要的臨床應用價值和廣闊的應用前景。

5 乏氧顯像與乏氧腫瘤的治療

腫瘤乏氧為治療帶來了很多困難，包括放療抵抗、易復發(fā)和轉(zhuǎn)移以及凋亡抑制等，在乏氧顯像的幫助下，出現(xiàn)了很多新的治療乏氧腫瘤的理念及治療方案。

5．1 根據(jù)乏氧顯像制定放療計劃

IMRT是根據(jù)腫瘤的解剖學形態(tài)及乏氧區(qū)域的分布精確調(diào)節(jié)放療的劑量。腫瘤放療前，通過PET乏氧顯像對腫瘤進行評估，以明確乏氧區(qū)的體積大小以及精確定位，進一步制定詳細的放療計劃。在治療過程中，部分乏氧腫瘤可發(fā)生再氧化，乏氧顯像是監(jiān)測IMRT療效的重要指標，也可根據(jù)乏氧顯像結(jié)果及患者的個體情況，及時對放療劑量及部位作適當?shù)恼{(diào)整，加強對乏氧腫瘤的放療劑量，盡可能減少對正常組織的電離損傷，使放療效益最大化[37]。在非小細胞肺癌及頭頸部腫瘤的治療中，IMRT已有充分的臨床應用[38－39]。

5．2 增加乏氧腫瘤細胞的氧供

Maier等[40]研究了不同氧供條件下腫瘤對18FFAZA的攝取情況，結(jié)果表明腫瘤對18F-FAZA的攝取與排泄均與氧供情況有關(guān)，減少供氧量時，腫瘤對18F-FAZA的攝取升高，而肌肉組織對18F-FAZA的清除則不受氧供條件的影響。PET乏氧顯像可及時對腫瘤的乏氧程度作出評估，增加乏氧腫瘤細胞的氧供以改善乏氧腫瘤細胞的氧合狀態(tài)，提高乏氧腫瘤對治療的敏感性，改善預后。Cheng等[41]的研究也表明，增加腫瘤細胞的氧供可以抑制乏氧腫瘤的快速生長，改善腫瘤預后。

5．3 根據(jù)乏氧顯像篩選出需要使用放射增敏劑的患者

對乏氧顯像劑有較高攝取的腫瘤，可使用放射增敏劑增加乏氧腫瘤對放療的敏感性，促進腫瘤再氧化，提高腫瘤的局部控制率。目前研究較多的放射增敏劑是米索硝唑，但其溶解性較差，治療劑量的米索硝唑即可引起周圍神經(jīng)病變，這是限制臨床試驗推廣的重要原因[42]。Overgaard等[12]的研究表明，新型放射增敏劑尼莫拉唑?qū)τ诜ρ跄[瘤的局部控制及遠期預后都有幫助，尼莫拉唑有望成為乏氧腫瘤治療的新熱點。Hassan Metwally等[43]的研究表明尼莫拉唑聯(lián)合加速放療能改善頭頸部乏氧腫瘤的預后。

表5 乏氧顯像在其他腫瘤中的臨床應用Table 5 Clinical hypoxia studies with PET in other tumours

5.4 根據(jù)乏氧顯像篩選出需要使用乏氧細胞毒素的患者

乏氧是腫瘤治療中的一大難題，但乏氧細胞毒素對乏氧細胞有靶向性的殺傷作用。對乏氧顯像劑有較高攝取的腫瘤，除了常規(guī)的治療手段以外，還可以聯(lián)合使用乏氧細胞毒素，提高乏氧腫瘤的局部控制率，改善遠期預后。替拉扎明是最早發(fā)現(xiàn)的乏氧細胞毒素，它在細胞內(nèi)可被還原形成陰離子自由基，在O2存在下，可逆地氧化為無毒化合物，而在O2缺乏的細胞中，陰離子自由基則可進一步消除水，形成毒性更大的羥基自由基，從而干擾乏氧腫瘤細胞的胞內(nèi)代謝[44]。臨床試驗已經(jīng)表明替拉扎明聯(lián)合放療可改善頭頸部腫瘤以及非小細胞肺癌患者的局部控制率及生存率[45-46]。

6 展望

腫瘤乏氧PET顯像在實體瘤的診斷、治療方案的指導、療效的檢測以及預后的評價等方面有其不可替代的優(yōu)越性，隨著國內(nèi)外學者對乏氧顯像劑及核醫(yī)學技術(shù)的不斷深入研究和拓展，腫瘤乏氧PET顯像定會發(fā)揮越來越重要的作用。

利益沖突 本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明 許飛負責論文撰寫；劉建軍、黃鋼、宋少莉負責論文指導和審校。

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The application of hypoxia imaging with PET in predicting tumor hypoxia and guiding clinical therapy

Xu Fei,Liu Jianjun,Huang Gang,Song Shaoli
Department of Nuclear Medicine,Renji Hospital,School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200127,China

Song Shaoli,Email:shaoli-song@163.com

Assessing tumor hypoxia with metabolic imaging is an attractive alternative.Hypoxia tracers bind selectively to hypoxic cells,using PET with specific radiopharmaceuticals could visualize hypoxia noninvasively.Hypoxia PET imaging is a valuable tool in assessing oxygenation levels in tumors for the purpose of tumor diagnosis and also as a prognostic indicator.Meanwhile,hypoxia imaging can quantify hypoxic tumor subvolumes for dose painting and personalized treatment planning and delivery. This review summarizes the published literature on clinical studies and the experimental treatment of tumor hypoxia.

Neoplasms;Positron-emission tomography;Hypoxia

宋少莉，Email：shaoli-song@163.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.008

國家自然科學基金（NSFC8141708）

2015-09-09）