楊淑芹 梁建琴 劉桂增 李思波 劉洪星 于書壯 張鐘勻

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·病例報告·

戈登分枝桿菌廣泛骨感染一例

楊淑芹 梁建琴 劉桂增 李思波 劉洪星 于書壯 張鐘勻

非結核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)是由結核分枝桿菌和麻風分枝桿菌以外的分枝桿菌引起的疾病，該病感染情況近年有上升的趨勢，為條件致病菌，可以侵犯全身，但多見于肺部，NTM肺外侵犯骨及關節(jié)臨床非常少見。河北省南皮縣人民醫(yī)院于2015年8月28日收治了1例嚴重廣泛骨質破壞的戈登分枝桿菌骨感染患者，現報告如下。

患者資料

患者，女，44歲。身高160 cm，體質量70 kg，醫(yī)師。主因腰背部及季肋區(qū)疼痛超過4個月，發(fā)現全身多處骨質破壞1周，于2015年8月28日入住河北省南皮縣人民醫(yī)院。

圖7～8 患者，女，44歲。2016年2月27日治療(6個月后)于河北省南皮縣人民醫(yī)院行胸椎、腰椎MRI復查，同圖4、圖5、圖6比較，顯示T10～12椎旁膿腫消失，胸腰椎椎體病變縮小

患者于4個月前無明顯誘因出現腰部及季肋區(qū)疼痛，對癥治療后，癥狀時好時壞，疼痛嚴重時向胸前放射，有束帶感，以翻身活動時明顯，靜息時減輕?；颊哂?015年8月17日就診于河北省南皮縣人民醫(yī)院，脊柱CT及MRI檢查顯示：脊椎、髂骨多發(fā)骨質破壞，首先考慮骨轉移瘤，繼而行胸腹部CT，顯示左肺上葉小片影，考慮感染或陳舊性病變；肝多發(fā)小囊腫，未見明顯占位。因未能明確診斷，建議轉診進一步檢查?；颊哂?015年8月18日就診于北京大學人民醫(yī)院，門診行正電子發(fā)射計算機體層攝影PET-CT檢查，結果顯示：T3、T6、T8、T10～12、L2、L3、L5、S1椎體及T12棘突骨質破壞，T10～12椎旁冷膿瘍，多發(fā)骨質破壞并軟組織包塊(圖1～6)，首先考慮骨關節(jié)結核，不除外骨腫瘤，建議進一步入院檢查。

患者自發(fā)病以來，神志清楚，精神欠佳；無發(fā)熱、乏力、盜汗、呼吸困難、肌肉疼痛、頭痛、頭暈、惡心嘔吐、腹痛、腹瀉等癥狀與體征，二便正常。既往身體健康；無高血壓病、糖尿病、冠心病病史；否認結核病、肝炎等傳染病病史；無食物及藥物過敏史；無煙酒嗜好。查體：體溫36.0 ℃；脈搏65次/min；呼吸頻率18次/min；血壓140/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。周身淺表淋巴結未觸及腫大，氣管居中，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性啰音。心率65次/min，心律齊，心音有力，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹部柔軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及，雙下肢無水腫。T11～12椎體叩擊痛。

患者于2015年8月20日于北京大學人民醫(yī)院行髂骨病變穿刺活檢術，病理結果顯示：骨梁間可見肉芽腫炎性改變，局部病灶伴壞死；免疫組織化學染色結果：過碘酸雪夫氏染色(periodic acid-schiff stain，PAS染色)陰性，建議結合臨床及其他檢查，除外結核病;肝腎功能和腫瘤標記物、血尿常規(guī)檢查未見異常；血清免疫球蛋白G(IgG)15.06 g/L，免疫球蛋白A(IgA)2.93 g/L，免疫球蛋白M(IgM)0.83 g/L，總免疫球蛋白E(總IgE)25 IU/L，以上亦未見異常；結核抗體陽性，血紅細胞沉降率45 mm/1 h，C反應蛋白8.15 mg/L，結核感染T細胞酶聯免疫斑點試驗(T-SPOT.TB)陽性，結核分枝桿菌抗原特異性γ干擾素釋放試驗B(CFP10抗原刺激)為48。結合穿刺活檢病理檢查及T-SPOT.TB檢測結果初步診斷：骨關節(jié)結核？骨腫瘤？其他感染不除外?？紤]結核病可能性大。

患者一般情況良好，給予診斷性抗結核規(guī)范治療，藥物為異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四聯抗結核藥物，加左氧氟沙星；同時將活檢髂骨標本送至中國人民解放軍第三〇九醫(yī)院行分子病理檢測，結果如下：(髂骨)骨組織慢性肉芽腫病變，非結核分枝桿菌DNA檢測陽性，菌種鑒定為戈登分枝桿菌，診斷為戈登分枝桿菌廣泛骨感染。因目前尚無特異高效的抗NTM藥物，明確診斷后仍采用原抗結核化療方案?；颊哂?015年8月28日轉往河北省南皮縣人民醫(yī)院按原治療方案進行抗NTM治療。經抗NTM治療1.5個月后，患者腰痛癥狀減輕；繼續(xù)原方案治療至6個月(2016年2月 27日)，腰痛癥狀明顯緩解，季肋區(qū)疼痛消失。行MRI復查，與治療前對比，胸椎、腰椎、雙側髖骨多發(fā)感染性病變較前好轉，T10～12椎旁膿腫消失，部分椎體病變縮小，骨髓水腫減輕(圖7～8)。繼續(xù)抗NTM鞏固治療，治療方案無變化。

討 論

近年來NTM的發(fā)病率有逐漸上升趨勢，流行病學資料顯示，我國NTM總感染率從2000年的11.1%增至2010年分離率的22.9%；1990年對29個省、市、自治區(qū)進行第三次全國結核病流行病學抽樣調查的結果表明，NTM總感染率為15.4%，其中感染率最高的省份為浙江省，為44.9%，海南省次之，為43.8%，西藏自治區(qū)最低，為1.9%，總的趨勢是南方高于北方，沿海高于內地，氣候溫和地區(qū)高于寒冷地區(qū)；而1979年全國結核病流行病學抽樣調查發(fā)現，山東、山西、江蘇、吉林、陜西、湖南、上海、北京的682株抗酸桿菌中NTM檢出率為4.3%[1-5]。兩次調查結果的明顯差異可能與現代細菌學改變、流行病學日益復雜、分子生物學檢測方法的進展、臨床醫(yī)師對NTM的認識水平提高、人口老齡化、艾滋病的流行傳播、環(huán)境暴露增加有關[6-9]。因戈登分枝桿菌感染比較少見，目前我國戈登分枝桿菌感染區(qū)域的分布趨勢未見報道。

迄今為止，共發(fā)現154種NTM和13個亞種。NTM可侵犯全身許多臟器和組織，其中以肺部最為常見，肺外病變包括淋巴結、腦膜、皮膚軟組織、骨骼等。其中骨、骨髓、關節(jié)、滑膜、滑囊病變，以海分枝桿菌和鳥-胞內分枝桿菌復合群引起者為多，其次為膿腫、偶發(fā)、龜、嗜血、堪薩斯、土、次要分枝桿菌，戈登分枝桿菌感染很罕見。NTM感染人體后，其組織病理改變與結核病十分相似，但不同部位、不同類型和不同宿主的NTM組織病理變化可能存在一定差異。由于NTM致病力較弱，其病變在程度上相應較輕，不會引起急性發(fā)病，無急性臨床癥狀，感染過程常常于不知不覺中發(fā)展，有時延誤診斷長達數年[10]。以戈登分枝桿菌引起的廣泛的嚴重骨關節(jié)病變還未見相關報道。

目前采用淋巴細胞培養(yǎng)+T-SPOT.TB檢測NTM，該檢測方法主要檢測早期分泌抗原靶6(ESAT-6)和培養(yǎng)濾液蛋白10(CFP-10)抗原[11]，而這兩種抗原在BCG和絕大多數NTM中缺失，所以該檢測手段克服了結核菌素皮膚試驗(PPD)的不足，是結核分枝桿菌復合群和極少數NTM感染的特異性檢測手段。其中極少數NTM(包括堪薩斯、蘇氏、戈登或海分枝桿菌)感染,其T-SPOT.TB檢測也可以呈現陽性反應，但臨床確診還依賴于分子病理診斷。該例患者T-SPOT.TB陽性，結核分枝桿菌抗原特異性γ干擾素釋放試驗B(CFP10抗原刺激)為48，分子生物學菌種鑒定為戈登分枝桿菌感染。

該例患者的診斷過程曲折復雜，就原則而論，正確的治療離不開正確的診斷，而診斷標準最重要的是其準確性、適用性和方便性，前兩項尤為重要，該患者未確診前一直按照結核分枝桿菌感染的骨關節(jié)結核治療，后經中國人民解放軍第三〇九醫(yī)院基因檢測才得以確診，分析原因：(1)NTM屬于放線菌目分枝桿菌科分枝桿菌屬，其臨床癥狀與結核分枝桿菌極為相似，甚至組織病理改變也與結核分枝桿菌相似，臨床診斷確有一定的困難，必須仔細分析其生長特性、生物學和血清學和分子生物學特征。(2)癥狀與體征不符：該患者NTM癥狀表現輕、進展緩慢，而影像學征象表現較重。(3)發(fā)病部位特異：該患者感染僅發(fā)生在骨骼系統(tǒng)，且表現為多發(fā)病灶，未侵犯肺內、軟組織及淋巴結等其他臟器。(4)該患者既往身體鍵康，無其他疾病史，實驗室檢查無免疫缺陷性疾病，NTM易感因素不明顯。(5)在基層醫(yī)院NTM屬于罕見疾病，NTM病理與結核病相似，必須經DNA菌種鑒定后方可確診，加之基層醫(yī)院和非專科醫(yī)院檢查手段有限，對該病認識不足。(6)NTM肺外侵犯本身較少見，廣泛骨感染更是罕見，加之該病例多發(fā)骨感染影像學與骨關節(jié)結核極其相似，較難鑒別診斷。

目前，尚無特異高效的抗NTM藥物，臨床上只能以抗結核化療的基本原則作為NTM治療的首選原則，但要考慮不同NTM的有關藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)不盡一致，臨床用藥需要根據特異性菌種鑒定及藥敏試驗結果制訂出具體給藥方案，考慮2～4種聯合用藥?？偟闹委熢瓌t是：(1)聯用；(2)足量；(3)療程足(抗酸桿菌陰轉后繼續(xù)治療18～24個月)；(4)盡可能選用利福平，其他尚包括氟喹諾酮類和大環(huán)內酯類、頭孢菌素等，亦有一定療效。但是臨床上觀察到大多數NTM對常用的抗結核藥物耐藥，且因機體體質因素等問題使得抗NTM治療較困難，但本例患者采用抗結核化療方案治療，效果較好。

因戈登分枝桿菌廣泛骨感染相關報道罕見，可借鑒的臨床經驗很少，本例患者雖然侵犯到骨及關節(jié)，但由于早期診斷，藥物控制有效，骨質破壞得到控制，故不需手術治療；如單純侵犯淋巴結時，應盡可能切除整個淋巴結，如已形成竇道或皮膚病變，應將病變一并切除。本例患者雖然診斷明確，但因目前無特異高效的抗NTM藥物，只能按抗結核化療方案嘗試性治療，本例治療效果尚可。

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(本文編輯：孟莉 范永德)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.05.018

061500 河北省南皮縣人民醫(yī)院內科(楊淑芹、劉桂增、李思波、劉洪星、于書壯、張鐘勻)；中國人民解放軍第三〇九醫(yī)院結核科(梁建琴)

梁建琴，Email：ljqbj309@163.com

2015-12-30)

注：梁建琴與楊淑芹具有同等貢獻，為并列第一作者