顧瑾 唐神結(jié) 譚守勇 吳琦 張俠 劉存旭 高緒勝 袁寶東 韓利軍 高愛(ài)平 吳妹英 黃利華 馬駿 肖和平

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·論著·

水飛薊賓預(yù)防抗結(jié)核藥物所致肝損傷的多中心隨機(jī)開(kāi)放臨床研究

顧瑾 唐神結(jié) 譚守勇 吳琦 張俠 劉存旭 高緒勝 袁寶東 韓利軍 高愛(ài)平 吳妹英 黃利華 馬駿 肖和平

目的 評(píng)價(jià)在無(wú)肝損傷易感因素人群中應(yīng)用水飛薊賓保肝治療對(duì)預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的臨床療效和安全性。方法 采用多中心、隨機(jī)開(kāi)放、對(duì)照研究的方法進(jìn)行，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)選取患者。2012年11月至2013年5月從12個(gè)研究中心隨機(jī)納入568例初治、無(wú)肝損傷易感因素的肺結(jié)核患者，其中觀察組277例，對(duì)照組291例。兩組均采用2H-R-E-Z (S)/4H-R方案進(jìn)行抗結(jié)核治療，觀察組加用水飛薊賓膠囊(70 mg/次，3次/d)口服，療程8周，觀察8周內(nèi)兩組的肝功能指標(biāo)變化及肝損傷發(fā)生情況、抗結(jié)核治療方案的中斷情況、抗結(jié)核治療療效，并記錄不良反應(yīng)。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)(或Fisher確切概率法)分析，等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析，組間資料比較采用CMH(Cochran-Mantel-Haensel)檢驗(yàn)方法，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 結(jié)果 在治療2、4、8周末，觀察組的肝損傷發(fā)生率分別為：3.97%(11/277)、1.44%(3/277)、2.17%(6/277)；對(duì)照組的肝損傷發(fā)生率分別為：4.12%(12/291)、4.12%(12/291)、2.41%(7/291)，兩組患者在各治療時(shí)段的肝損傷發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Hc值分別為4.801、8.386、5.024，P值均>0.05)。8周內(nèi)總體DILI發(fā)生數(shù)觀察組為20例(7.22%)，對(duì)照組為27例(9.28%)；34.30%(95/277)的觀察組患者，27.49%(80/291)的對(duì)照組患者出現(xiàn)一過(guò)性肝功能異?；虬Y狀；3.25%(9/277)的觀察組患者及6.19%(18/291)的對(duì)照組患者出現(xiàn)肝功能損傷及癥狀，并中斷抗結(jié)核治療，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.649，P>0.05)。治療4周厭食發(fā)生率觀察組為2.26%(6/266)，對(duì)照組為8.46%(23/272),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.138，P<0.05)；治療4周惡心發(fā)生率觀察組為1.14%(3/264)，對(duì)照組為5.90%(16/271)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.874，P<0.05)。治療8周厭食發(fā)生率觀察組為0.78%(2/258)，對(duì)照組為3.82%(10/262)兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.334，P<0.05)；治療8周惡心發(fā)生率觀察組為0.39%(1/255)，對(duì)照組為4.99%(13/261)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.289，P<0.05)。在治療8周末，觀察組痰結(jié)核涂片陰性率為98.30%(231/235)，高于對(duì)照組的92.98%(225/242)(χ2=-2.83，P<0.05)。結(jié)論 在無(wú)肝損傷易感因素人群中進(jìn)行預(yù)防性保肝治療的意義不大，但可能會(huì)降低抗結(jié)核藥物的停藥率，提高患者的依從性及抗結(jié)核治療療效。

結(jié)核,肺/藥物療法； 水飛薊賓； 藥物性肝損傷

不同國(guó)家報(bào)告的抗結(jié)核藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)發(fā)生率從2.0%～30.0%不等[1-6]。這種差異可能與種族、社會(huì)經(jīng)濟(jì)狀況、地理位置及研究者對(duì)藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)、病毒性肝炎的流行等因素相關(guān)。總體上看，我國(guó)的抗結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生率較高(8%～30%)[2-3]?？菇Y(jié)核治療過(guò)程中是否應(yīng)該給予預(yù)防性保肝治療一直存在爭(zhēng)議，且循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)很少。Liu等[7]對(duì)國(guó)內(nèi)外抗結(jié)核治療時(shí)給予預(yù)防性保肝藥臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，各研究采用的方法學(xué)質(zhì)量較差，研究尚局限于小樣本、無(wú)安慰劑對(duì)照、非盲法的臨床試驗(yàn)，文獻(xiàn)質(zhì)量較差，陽(yáng)性結(jié)果的研究多見(jiàn)，存在發(fā)表偏倚，沒(méi)有進(jìn)行特定人群與一般人群的亞組分析，因此也無(wú)法確定是否在某類(lèi)人群中預(yù)防效果更好。

由于保肝藥物對(duì)抗結(jié)核藥物所致肝損傷預(yù)防的確切療效尚有爭(zhēng)議，且影響客觀評(píng)價(jià)保肝藥臨床療效的因素眾多，所以筆者在2012—2013年設(shè)計(jì)并完成了此項(xiàng)多中心、隨機(jī)開(kāi)放、臨床對(duì)照研究，旨在評(píng)估預(yù)防性保肝治療的有效性和安全性。

資料和方法

一、研究設(shè)計(jì)及倫理

采用多中心、隨機(jī)開(kāi)放、對(duì)照研究，觀察組∶對(duì)照組=1∶1。隨機(jī)方法：隨機(jī)數(shù)字表法。以同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院為組長(zhǎng)單位，共計(jì)12家單位參與此次臨床研究，共納入患者605例。遵循赫爾辛基宣言和中國(guó)頒布的藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，方案經(jīng)上海市肺科醫(yī)院倫理委員會(huì)討論通過(guò)后執(zhí)行。所有患者在被充分告知后簽署知情同意書(shū)。兩組患者在性別、年齡、身高、體質(zhì)量、血壓、心率、既往病史、既往用藥史、合并疾病及疾病合并用藥情況方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。2012年11月至2013年5月完成患者入組，2013年7月完成入組患者觀察。本研究共納入患者605例。剔除不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者37例(10例年齡缺失； 7例年齡不在18～65周歲范圍內(nèi)； 5例為活動(dòng)性乙型肝炎(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“乙肝”)患者； 3例為HIV陽(yáng)性患者； 1例組別缺失；11例肝功能指標(biāo)不符合要求)共有568例患者納入分析，其中觀察組277例，對(duì)照組291例。

表1 基本情況在兩組患者中的比較

注a：秩和檢驗(yàn)；b:卡方檢驗(yàn); 括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“率(%)”； 1 mm Hg=0.133 kPa

二、入選標(biāo)準(zhǔn)

(1) 年齡18～65歲，性別不限；(2)初治肺結(jié)核確診患者，符合2008年1月16日衛(wèi)生部發(fā)布的《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]；(3)治療前均未用過(guò)抗結(jié)核藥物；(4)治療前患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)和總膽紅素(TBIL)、直接膽紅素(DBIL)均在正常范圍內(nèi)。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)肝臟基礎(chǔ)疾病患者(如酒精性肝病、自身免疫性肝病、血吸蟲(chóng)性肝病、脂肪肝、慢性乙型肝炎[9]、丙型肝炎)；(2)嚴(yán)重的心、腦、腎、胃腸道及全身系統(tǒng)疾病者；(3) HIV感染者；(4)同時(shí)應(yīng)用影響本研究療效觀察的藥物者；(5)對(duì)研究藥物過(guò)敏或不耐受者；(6) 患者無(wú)能力表達(dá)自己的主訴，如精神病及嚴(yán)重神經(jīng)官能癥者；(7)依從性差不能合作者；(8)孕婦、哺乳期婦女或準(zhǔn)備受孕的育齡婦女；(9)3個(gè)月內(nèi)參加其他臨床研究者；(10)研究醫(yī)師認(rèn)為有任何不適合入選的情況。

四、剔除標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究期間發(fā)現(xiàn)違反入選或排除標(biāo)準(zhǔn)者；(2)入選后未曾用藥者；(3)研究期間未按照方案用藥者，依從性差者；(4)研究期間并用其他藥物影響本研究療效觀察者；(5)痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)為耐藥菌且需要更改抗結(jié)核化療方案者；(6)觀察中發(fā)生嚴(yán)重不良事件需要中止觀察者。

五、治療方法

1.方案：觀察組為2H-R-E-Z (S)/4H-R+水飛薊賓膠囊；對(duì)照組為2H-R-E-Z (S)/4H-R。

2藥物用法：(1)異煙肼(H)：0.3 g/次，1次/d，口服。(2)利福平(R)：體質(zhì)量≥50 kg者，600 mg/次；體質(zhì)量<50 kg者，450 mg/次。1次/d，空腹口服。(3)吡嗪酰胺(Z)： 0.5 g/次，3次/d，口服。(4)乙胺丁醇(E)：體質(zhì)量≥50 kg者，1.0 g/次；體質(zhì)量<50 kg者，0.75 g/次。1次/d，空腹口服。(5)鏈霉素 (S): 0.75 g，1次/d，肌內(nèi)注射。(6)水飛薊賓膠囊：規(guī)格35 mg/片，天津天士力制藥股份有限公司生產(chǎn)。水飛薊賓膠囊210 mg/d，每次70 mg(2片)，3次/d，口服，療程8周。

六、評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：(1)肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)：研究過(guò)程中，分別在用藥前及用藥后2、4、8周末檢查肝功能指標(biāo)(ALT、AST、AKP、TBIL、DBIL)，統(tǒng)計(jì)抗結(jié)核藥物所致肝損傷情況。肝功能損傷嚴(yán)重程度按《抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)診療手冊(cè)》分級(jí)[10]。(2)肝功能損傷癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：包括乏力、納差、惡心、嘔吐和腹脹等癥狀。0分：無(wú)癥狀；1分：癥狀輕微，不影響日常生活和工作； 2分：癥狀明顯，輕度影響日常生活和工作；3分：癥狀嚴(yán)重，明顯影響日常生活和工作。(3)保肝療效評(píng)價(jià)：①無(wú)肝功能異?；蚋喂δ軗p傷癥狀。即治療結(jié)束后癥狀或體征未出現(xiàn)，肝功能未損傷。②有肝功能異常或肝功能損傷癥狀，未中斷抗結(jié)核治療。即治療過(guò)程中出現(xiàn)較輕的癥狀或體征，肝功能異常但不致中斷抗結(jié)核治療，療程結(jié)束后癥狀或體征消失，肝功能恢復(fù)正常。③有肝功能損傷或相應(yīng)癥狀，中斷抗結(jié)核治療。即治療過(guò)程中出現(xiàn)較重的癥狀或體征，肝功能明顯異常，必須中斷抗結(jié)核藥物治療[11]。

2.次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：即臨床療效的評(píng)價(jià)。(1)臨床癥狀改善情況。(2)療程8周末痰結(jié)核分枝桿菌涂片和培養(yǎng)情況。(3)影像學(xué)表現(xiàn)評(píng)價(jià)。①病灶：病灶吸收≥1/2原病灶為“顯著吸收”(簡(jiǎn)稱(chēng)“顯吸”)；病灶吸收<1/2原病灶為“吸收”；病灶無(wú)明顯變化為“不變”；病灶擴(kuò)大或播散為“惡化”。②空洞：閉合或阻塞閉合為“閉合”；空洞縮小≥原空洞直徑1/2為“縮小”；空洞變化<原空洞直徑1/2為“不變”；空洞增大>原空洞直徑1/2為“增大”。

3.不良事件：研究期間應(yīng)如實(shí)記錄不良事件的發(fā)生時(shí)間、與研究藥物的關(guān)系、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。

七、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)(或Fisher確切概率法)分析，等級(jí)資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析。對(duì)療效指標(biāo)的組內(nèi)資料進(jìn)行比較時(shí)采用方差分析法或非參數(shù)方法；組間資料進(jìn)行比較時(shí)采用考慮中心效應(yīng)的方差分析法或CMH(Cochran-Mantel-Haensel)檢驗(yàn)方法。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為雙側(cè)檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均通過(guò)SAS 9.13軟件包完成。

結(jié) 果

(一)兩組患者肝功能指標(biāo)變化情況

觀察組與對(duì)照組在治療前及治療2、4、8周末的ALT、TBIL、DBIL的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。AST在治療2周(Z=41 474，P=0.018)、4周(Z=38 221，P=0.030)，AKP在治療8周末(Z=30 286.5，P=0.001)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然在抗結(jié)核治療過(guò)程中，水飛薊賓觀察組AST、AKP指標(biāo)較對(duì)照組低，但兩組的均值均在正常值范圍內(nèi)(表2)。

治療前、治療2、4、8周時(shí)兩組患者肝功能指標(biāo)的中位數(shù)變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1～7。ALT、AST在兩組中均呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，對(duì)照組略高于試驗(yàn)組(圖1，2)；TBIL、DBIL先下降后升高(圖3，4)； 總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)呈現(xiàn)升高趨勢(shì)(圖6，7)，上述指標(biāo)兩組的變化趨勢(shì)基本一致，而且均在正常范圍之內(nèi)。AKP的變化兩組有較大差異，在試驗(yàn)組呈下降趨勢(shì)，而對(duì)照組呈上升趨勢(shì)，在治療8周時(shí)兩組差異達(dá)到最大(圖5)。

(二)兩組患者抗結(jié)核藥物治療后的肝功能評(píng)價(jià)結(jié)果

兩組患者抗結(jié)核藥物治療8周末的肝功能評(píng)價(jià)結(jié)果采用秩和檢驗(yàn)比較，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-0.649，P=0.516)(表3)。

圖1 兩組患者抗結(jié)核藥物治療前和治療8周內(nèi)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)(中位數(shù))變化趨勢(shì)

圖2 兩組患者抗結(jié)核藥物治療前和治療8周內(nèi)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)(中位數(shù))變化趨勢(shì)

圖3 兩組患者抗結(jié)核藥物治療前和治療8周內(nèi)總膽紅素(TBIL) (中位數(shù))變化趨勢(shì)

圖4 兩組患者抗結(jié)核藥物治療前和治療8周內(nèi)直接膽紅素 (DBIL)(中位數(shù))變化趨勢(shì)

圖5 兩組患者抗結(jié)核藥物治療前和治療8周內(nèi)AKP (中位數(shù))變化趨勢(shì)

圖6 兩組患者抗結(jié)核藥物治療前與治療8周末的總蛋白(TP) (中位數(shù))變化趨勢(shì)

圖7 兩組患者抗結(jié)核藥物治療前與治療8周末的白蛋白(ALB) (中位數(shù))變化趨勢(shì)

(三)兩組患者在抗結(jié)核治療后的DILI發(fā)生情況

在治療2、4、8周末，觀察組的DILI發(fā)生率分別為：3.97%(11/277)、1.44%(4/277)、2.17%(6/277)；對(duì)照組的DILI發(fā)生率分別為4.12%(12/291)、4.12%(12/291)、2.41%(7/291)，兩組患者在各個(gè)治療時(shí)段的DILI發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，組間比較秩和檢驗(yàn)值Hc分別為4.801、8.386、5.024，P值均>0.05(表4)。2個(gè)月內(nèi)總體藥物性肝損傷發(fā)生率觀察組為7.22%(20/277)，對(duì)照組為9.28%(27/291)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.792，

他的心里泛起一陣失落和難過(guò)，不是為女子的死，而是為她沒(méi)能死在自己的手上。那時(shí)，他突然發(fā)現(xiàn)，自己這個(gè)人是多么得恐怖！自己身為云浮神權(quán)的接替者，心里竟然還隱藏著這樣的一個(gè)惡魔！

P=0.447)。

(四)兩組患者出現(xiàn)消化道癥狀的比較

結(jié)果提示，治療4周厭食發(fā)生率觀察組為2.26%(6/266)，對(duì)照組為8.46%(23/272)(χ2=10.138，P=0.001)；治療8周厭食發(fā)生率觀察組為0.78%(2/258)，對(duì)照組為3.82%(10/262)(χ2=5.334，P=0.021)。治療4周惡心發(fā)生率觀察組為1.14%(3/264)，對(duì)照組為5.90%(16/271)(χ2=8.874，P=0.003)；治療8周惡心發(fā)生率觀察組為0.39%(1/255)，對(duì)照組為4.99%(13/261)(χ2=10.289，P=0.001)。治療8周內(nèi)：發(fā)熱發(fā)生率觀察組為0.39%(1/254)，對(duì)照組為0.00%(0/261)；嘔吐發(fā)生率觀察組為0.00%(0/254)，對(duì)照組為0.38%(1/261)；腹脹發(fā)生率觀察組為0.00%(0/265)，對(duì)照組為0.38%(1/261)；黃疸發(fā)生率觀察組為0.00%(0/258)，對(duì)照組為0.38%(1/261)；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀發(fā)生率觀察組為0.00%(0/258)，對(duì)照組發(fā)生譫妄1例，發(fā)生率為0.38%(1/261)，用Fisher確切概率法進(jìn)行組間比較，P值均為1.000，上述癥狀兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

兩組均未出現(xiàn)腹瀉、水腫、腹腔積液、消化道出血等癥狀。

(五)兩組患者抗結(jié)核治療的療效比較

1. 痰菌指標(biāo)：治療前，觀察組和對(duì)照組的痰結(jié)核分枝桿菌涂片陽(yáng)性率分別為37.60%(103/270)和36.33%(105/289)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-0.5782，P=0.5631)；培養(yǎng)陽(yáng)性率分別為39.67%(73/184)和45.16%(84/186)，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.1402，P=0.2856)。在治療后8周末，觀察組痰結(jié)核分枝桿菌涂片陰性率為98.30%(231/235)，高于對(duì)照組的92.98%(225/242)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-2.585,P=0.010)；痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽(yáng)性率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=-0.955,P=0.340)(表5)。

2. 影像學(xué)指標(biāo)：治療前兩組患者的病灶(Z=-1.618，P=0.106)和空洞情況(Z=-0.006，P=0.995)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療8周末，兩組患者在病灶吸收(Z=-0.038，P=0.970)和空洞縮小(Z=-0.501，P=0.616)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表6)。

表4 不同肝功能在兩組患者抗結(jié)核藥物治療后不同時(shí)間段的分布情況

注 括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”；括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“率(%)”；a：“缺失”指未按要求完成肝功能檢查次數(shù)的患者；DILI為藥物性肝損傷

表5 痰涂片與痰培養(yǎng)在兩組患者抗結(jié)核藥物治療8周后的檢測(cè)結(jié)果比較

注 括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”；括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”。a：“缺失”指未按要求完成痰結(jié)核分枝桿菌檢查次數(shù)的患者

3. 臨床癥狀：抗結(jié)核藥物治療8周末，咳嗽的好轉(zhuǎn)率觀察組為63.85%(166/260)，對(duì)照組為62.36%(164/263)，Z=-0.350，P=0.726；咯痰好轉(zhuǎn)率觀察組為64.62%(168/260)，對(duì)照組為 64.51%(169/262)，Z=-0.006，P=0.995；發(fā)熱好轉(zhuǎn)率觀察組為36.43%(94/258)，對(duì)照組為29.39%(77/262)，Z=-1.638，P=0.101；咯血好轉(zhuǎn)率觀察組為20.93%(54/258)，對(duì)照組為18.63%(49/263)，Z=-0.566，P=0.572；胸悶好轉(zhuǎn)率觀察組為13.95%(36/258)，對(duì)照組為17.31%(45/260)，Z=-0.728，P=0.467；胸痛好轉(zhuǎn)率觀察組為21.67%(57/263)，對(duì)照組為15.13%(41/271)，Z=-1.822，P=0.068；盜汗好轉(zhuǎn)率觀察組為27.41%(71/259)，對(duì)照組為27.97%(73/261)，Z=-0.142，P=0.887；乏力好轉(zhuǎn)率觀察組為36.43% (94/258)，對(duì)照組為32.30%(84/260)，Z=-1.044，P=0.296。上述癥狀改善率兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表6 影像學(xué)各類(lèi)評(píng)價(jià)指標(biāo)在兩組患者治療8周后的檢查結(jié)果比較

注 括號(hào)外數(shù)值為“例數(shù)”；括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)”。a：病灶 “缺失”指未按時(shí)完成2次影像學(xué)檢查的患者；空洞“缺失”指不存在空洞病灶或未按時(shí)完成2次影像學(xué)檢查的患者

二、安全性分析

除外肝功能異常及損傷，兩組均有不良反應(yīng)發(fā)生，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生5例(1.81%)，分別為胃腸道反應(yīng)、藥物熱、藥物性皮疹、白細(xì)胞減少、痛風(fēng)各1例；對(duì)照組不良事件發(fā)生3例(1.03%)，分別為胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、藥物性皮疹各1例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.612,P=0.495)。

討 論

DILI為抗結(jié)核藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，國(guó)內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道，中藥與抗結(jié)核藥物為DILI的最常見(jiàn)因素[12]。引起DILI的機(jī)制主要有：(1)藥物及其中間代謝產(chǎn)物對(duì)肝臟的直接毒性作用，這類(lèi)藥物性肝損傷屬于劑量依賴(lài)性，可以預(yù)測(cè)；(2)機(jī)體對(duì)藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，包括過(guò)敏性(免疫特異質(zhì))及代謝性(代謝特異質(zhì))，此種肝臟損傷與用藥劑量和療程無(wú)相關(guān)性，不可預(yù)測(cè)。在很多抗結(jié)核藥物所致DILI的患者中，造成肝臟毒性的具體機(jī)制和影響因素其實(shí)并不明確[13]。

為了降低DILI的發(fā)生率，提高結(jié)核病患者的依從性和療效，我國(guó)部分結(jié)核病專(zhuān)科醫(yī)師近年來(lái)傾向于在抗結(jié)核治療的同時(shí)使用保肝藥物，原因如下：(1)高HBV感染率。我國(guó)為乙肝高發(fā)的國(guó)家，乙肝表面抗原攜帶率為7.18%[14]，這一部分人群為結(jié)核病易感人群，臨床上共存現(xiàn)象較為常見(jiàn)。(2)針對(duì)DILI的發(fā)生機(jī)制，阻斷藥物肝毒性的產(chǎn)生環(huán)節(jié)，可能可以降低抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟的損傷[15]。(3)醫(yī)患關(guān)系的緊張，導(dǎo)致醫(yī)師在給予患者抗結(jié)核藥物治療的同時(shí)進(jìn)行保肝治療，防止DILI發(fā)生后產(chǎn)生醫(yī)療糾紛。

但與此同時(shí)，也有部分學(xué)者質(zhì)疑為避免少數(shù)患者發(fā)生DILI，而讓大多數(shù)患者預(yù)防性使用保肝藥物的做法。他們認(rèn)為：(1)由于抗結(jié)核藥物引起的DILI的機(jī)制復(fù)雜，預(yù)防性保肝的意義可能不大。(2)保肝藥物本身也會(huì)有不良反應(yīng)，并可能加重肝臟負(fù)擔(dān)。(3)不合理的預(yù)防性保肝治療會(huì)增加結(jié)核病患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[16]。

為了探討上述疑問(wèn)，并確定預(yù)防性保肝治療在無(wú)肝損傷易感因素人群中的確切療效，筆者設(shè)計(jì)了此項(xiàng)研究。水飛薊賓具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化、清除自由基、維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性、促進(jìn)肝細(xì)胞再生等多種作用，故選擇其作為抗結(jié)核治療的預(yù)防性保肝藥物?？紤]到DILI通常在抗結(jié)核治療的2～8周達(dá)到高峰，我們對(duì)研究對(duì)象的觀察節(jié)點(diǎn)設(shè)為治療前及治療2、4及8周末。研究發(fā)現(xiàn)，AST在治療2周及4周時(shí)，觀察組低于對(duì)照組；AKP在治療8周時(shí)，觀察組低于對(duì)照組，雖然差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但兩組上述指標(biāo)檢測(cè)的中位值都在正常值范圍內(nèi)。其余指標(biāo)包括ALT、TBIL、DBIL、TP、ALB差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在治療2、4、8周末，觀察組的肝損傷發(fā)生率分別為：3.97%、1.44%、2.17%；對(duì)照組的肝損傷發(fā)生率分別為：4.12%、4.12%、2.41%，兩組患者在各個(gè)治療時(shí)段的DILI發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2個(gè)月內(nèi)DILI發(fā)生總例數(shù)觀察組為20例(7.22%)，對(duì)照組為27例(9.28%)，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果提示，對(duì)無(wú)肝損傷易感因素人群，水飛薊賓預(yù)防性保肝治療的意義不大。

研究發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核治療過(guò)程中出現(xiàn)一過(guò)性肝功能異?；虬Y狀的情況較多，觀察組的發(fā)生率為34.30%，對(duì)照組為27.49%；但出現(xiàn)肝功能損傷及癥狀，并中斷抗結(jié)核治療的發(fā)生率僅為治療組3.25%，對(duì)照組6.19%。這一現(xiàn)象可能為肝臟的適應(yīng)性反應(yīng)表現(xiàn)，其機(jī)制為抗結(jié)核藥物觸發(fā)了肝臟的適應(yīng)性應(yīng)答，一些抗氧化、抗炎、抗凋亡的調(diào)控基因或細(xì)胞通路被激活，肝細(xì)胞增殖并出現(xiàn)保護(hù)性適應(yīng)反應(yīng)，此時(shí)出現(xiàn)一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高[17]。在20世紀(jì)70年代，一項(xiàng)雙盲、前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，在173例接受長(zhǎng)達(dá)1年的異煙肼預(yù)防治療住院患者中，高達(dá)13.3%受試者發(fā)生ALT升高，但繼續(xù)用藥通常會(huì)恢復(fù)正常。一般認(rèn)為，肝臟適應(yīng)性反應(yīng)多見(jiàn)于血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高的無(wú)癥狀患者，罕見(jiàn)伴黃疸升高的狀況。由于本研究檢測(cè)的肝功能指標(biāo)較多，故發(fā)生情況更為多見(jiàn)。若患者肝功能指標(biāo)尚未達(dá)到輕度DILI標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)臨床癥狀，考慮有肝臟適應(yīng)性反應(yīng)，可暫時(shí)不?？菇Y(jié)核藥物，密切隨訪肝功能。給予預(yù)防性保肝治療的患者肝臟適應(yīng)性反應(yīng)發(fā)生率高，但發(fā)生DILI并停用抗結(jié)核藥物治療的比率低，僅為對(duì)照組的1/2左右，這有助于提高結(jié)核病患者的依從性，擴(kuò)大樣本量后停藥中斷率的差異可能會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

預(yù)防性保肝的最終目的是保證抗結(jié)核藥物治療的療效，提高治愈率。在本研究中，兩組患者在臨床癥狀改善、病灶吸收和空洞縮小方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但8周末觀察組痰涂片陰性占98.30%，高于對(duì)照組的92.98%，P值為0.010，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能和觀察組的抗結(jié)核藥物治療停藥率降低有關(guān)。

觀察組患者的厭食、惡心癥狀發(fā)生率較對(duì)照組低，在治療4周及治療8周末差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這提示水飛薊賓可能對(duì)改善消化道癥狀有益，且該藥物安全性好，不良事件發(fā)生率很小，僅為1.81%，與對(duì)照組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

研究的不足之處：本研究剔除了一部分DILI的高危人群，如：高齡、HIV感染、嗜酒、肝臟疾病、營(yíng)養(yǎng)不良等[1,4,18-20]，所以不能代表總體人群的抗結(jié)核藥物的DILI發(fā)生率。估計(jì)在總體人群中DILI的發(fā)生率更高，但由于倫理的因素，對(duì)這類(lèi)患者開(kāi)展前瞻性研究的難度較大；僅統(tǒng)計(jì)了抗結(jié)核治療2個(gè)月內(nèi)的DILI發(fā)生情況；另外，統(tǒng)計(jì)樣本量偏小，擴(kuò)大樣本量后部分差異可能會(huì)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

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(本文編輯：范永德)

An open-label randomized and multi-center clinical trial to evaluate the efficacy of Silibinin in preventing drug-induced liver injury

GUJin*,TANGShen-jie,TANShou-yong,WUQi,ZHANGXia,LIUCun-xu,GAOXu-sheng,YUANBao-dong,HANLi-jun,GAOAi-ping,WUMei-ying,HUANGLi-hua,MAJun,XIAOHe-ping.

*ClinicandResearchCenterofTuberculosis,ShanghaiKeyLabofTuberculosis,ShanghaiPulmonaryHospital,TongjiUniversity,Shanghai200433,China

XIAOHe-ping,Email:xiaoheping_sars@163.com

Objective To assess the clinical efficacy and safety of Silibinin in preventing drug-induced liver injury (DILI) in the general population (patients without high-risk factors of DILI). Methods A prospective, multi-center, randomized, open-label and controlled trial was conducted with 568 patients from 12 clinical centers undergoing primary treatment of pulmonary tuberculosis. Study subjects were recruited between November, 2012 and May, 2013, using random numbers to select patients randomly. The study included 277 patients in experimental group and 291 patients in control group. The patients in the two group were treated with conventional 2H-R-E-Z(S)/4H-R for tuberculosis (TB), and additional Silibinin capsules (oral administration of 70 mg per time, 3 times/day for 8 weeks in experimental group. Outcomes of liver function, interruption of anti-TB treatment and therapeutic results, as well as adverse reactions were observed and analyzed. Thet-test and chi square test were used to analyze the measurement and count data, respectively. The Wilcoxon signed-rank test was used to assess nonparametric data. Analysis of variance or non-parametric analysis was used to compare data within the same curative effect indexes, and the CMH (Cochran-Mantel-Haensel) method was used to test the difference between groups.P<0.05 was considered statistically significant. Results At 2, 4 and 8 weeks of treatment, the incidences of liver injury in experimental group were 3.97% (11/277), 1.44% (3/277) and 2.17% (6/277), respectively; the incidences in control group were 4.12% (12/291), 4.12% (12/291) and 2.41% (7/291), respectively. Statistical analysis showed that there was no significant difference in the incidence between the two groups at each treatment period (Hc: 4.801, 8.386, 5.024, respectively,P>0.05). At 8 weeks, the numbers of patients diagnosed of DILI were 20 (7.22%) and 27 (9.28%) in experimental and control groups, respectively (P>0.05). 34.30% (95/277) and 27.49% (80/291) of the patients in experimental and control groups had transient abnormal liver function or symptoms, respectively; similar percentages (3.25% (9/277) and 6.19% (18/291)) of the patients in two groups had liver function injury and symptoms, and were suspended for anti-TB treatment (Z=-0.649,P>0.05). The incidences of anorexia and nausea symptoms were lower in experimental group (anorexia 2.26% (6/266) at 4 weeks, 0.78% (2/258) at 8 weeks; nausea 1.14% (3/264) at 4 weeks, 0.39% (1/255) at 8 weeks) than in control group (anorexia 8.46% (23/272) at 4 weeks, 3.82% (10/262) at 8 weeks; nausea 5.90% (16/271) at 4 weeks, 4.99% (13/261) at 8 weeks), and the differences were significant at 4 (anorexiaχ2=10.138, nauseaχ2=8.874，P<0.05) and 8 weeks (anorexiaχ2=5.334, nauseaχ2=10.289,P<0.05). 8 weeks after the treatment, 98.30% (231/235) of the sputum smear culture were negative in experimental group, which was significantly higher (χ2=-2.83,P<0.05) than that in control group (92.98%(225/242)). Conclusion Preventive hepatoprotective therapy in the patients without high-risk factors may be meaningless, but may reduce drug discontinuation rate, improve patient’s compliance and outcomes of anti-TB treatment.

Pulmonary tuberculosis/chemotherapy; Silibinin; Drug-induced liver injury

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.01.007

200433 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院結(jié)核病臨床研究中心 上海市結(jié)核病(肺)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(顧瑾、肖和平)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院 北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所(唐神結(jié))；廣州市胸科醫(yī)院(譚守勇)；天津市海河醫(yī)院(吳琦)；南京市胸科醫(yī)院(張俠)；廣西省龍?zhí)夺t(yī)院(劉存旭)；山東省胸科醫(yī)院(高緒勝)；武漢市結(jié)核病防治所(袁寶東)；吉林省傳染病醫(yī)院(韓利軍)；安徽省胸科醫(yī)院(高愛(ài)平)；蘇州第五人民醫(yī)院(吳妹英)；無(wú)錫傳染病醫(yī)院(黃利華)；天津醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院(馬駿)

肖和平，Email: xiaoheping_sars@163.com

2015-08-01)