胡寧寧　張翠欣　韓旭

050051　石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥學(xué)部(胡寧寧、張翠欣)，藥劑科(韓旭)

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·綜述與講座·

環(huán)孢素A藥物相互作用及臨床應(yīng)用

胡寧寧張翠欣韓旭

050051石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥學(xué)部(胡寧寧、張翠欣)，藥劑科(韓旭)

【摘要】環(huán)孢素A作為一種強(qiáng)效免疫抑制劑，在1978年首次用于臨床腎移植受者抗排斥反應(yīng)的治療，近年來(lái)隨著研究的不斷深入，環(huán)孢素A聯(lián)合其他藥物在神經(jīng)系統(tǒng)疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、干眼癥、再生障礙性貧血、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫缺陷疾病領(lǐng)域也有很好療效。但環(huán)孢素A血藥濃度受許多因素的影響，如年齡、性別、藥物、食物、環(huán)境等。不同個(gè)體對(duì)環(huán)孢素A的吸收、代謝也存在差異。本文就近年環(huán)孢素A藥物相互作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】環(huán)孢素A；臨床應(yīng)用；相互作用

環(huán)孢素A是1971年從真菌中分離提取的一種由11種氨基酸組成的親脂性環(huán)多肽，具有很強(qiáng)的免疫抑制作用，通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞增殖和IL-2的產(chǎn)生及阻斷γ-干擾素的釋放而發(fā)揮作用，主要應(yīng)用于臨床器官移植患者?，F(xiàn)也廣泛用于腎病綜合征、紅斑狼瘡等自身免疫性疾病。因其生物利用度低，治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異大，不良反應(yīng)多，則環(huán)孢素A血藥濃度受許多因素的影響。本文就近年環(huán)孢素A藥物相互作用及臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1環(huán)孢素A藥代動(dòng)力學(xué)

環(huán)孢素A口服吸收差且不完全，個(gè)體差異較大且受很多因素影響。主要由肝臟代謝、膽汁排泄，僅約0.1%的藥物以原藥形式從尿中排出，在全血或血漿中的達(dá)峰時(shí)間為3.0～6.0 h，吸收半衰期為0.6～2.3 h，生物利用度為5%～89%，與紅細(xì)胞及血漿蛋白結(jié)合率很高，全血濃度與血漿濃度之比約為2.0[1]。許多研究表明CYP3A4、CYP3A5及MDR1基因多態(tài)性對(duì)環(huán)孢素A藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生影響[2]。環(huán)孢素A的代謝與年齡也有關(guān)，兒童半衰期短，用藥量比成人高。

2環(huán)孢素A藥物相互作用

環(huán)孢素A經(jīng)肝藥酶P450代謝，與環(huán)孢素結(jié)合蛋白(CyP)結(jié)合形成復(fù)合物，再與神經(jīng)鈣蛋白(CN)結(jié)合后抑制其磷酸酶活性，從而影響IL-2及其他因子的轉(zhuǎn)錄、阻斷T細(xì)胞激活，使T細(xì)胞處于G0期，不能向G1期過(guò)渡。因此經(jīng)肝藥酶P450代謝的藥物、食物都可能與環(huán)孢素A發(fā)生相互作用。藥物與食物對(duì)環(huán)孢素A血藥濃度的影響[3,4]。見(jiàn)表1。

3環(huán)孢素A的臨床應(yīng)用

3.1器官移植1978年環(huán)孢素A開(kāi)始用于臨床，并成功的用于移植器官抗排斥反應(yīng)的治療，使移植受者1年存活率由50%升至80%，5年存活率從25%升至60%，極大提高了移植器官的成活率[5]。目前環(huán)孢素A是應(yīng)用最為廣泛的免疫抑制劑之一，由于環(huán)孢素A不抑制吞噬細(xì)胞，且并發(fā)癥的發(fā)病率也明顯減少。不僅用于肝臟、腎臟、心臟等同種異體移植，也在小腸移植、角膜移植、骨髓移植中取得很大抗排斥效果。

3.2神經(jīng)系統(tǒng)疾病環(huán)孢素A具有神經(jīng)保護(hù)作用，在急性缺血性腦卒中也起神經(jīng)保護(hù)作用。Wang等[6]發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A能使細(xì)胞色素C和Caspase-3表達(dá)明顯減少，細(xì)胞活力增加，凋亡率下降。說(shuō)明環(huán)孢素A對(duì)小鼠缺氧缺血腦神經(jīng)損傷中的神經(jīng)細(xì)胞有一定的保護(hù)作用。Roozbehi等[7]研究環(huán)孢素A對(duì)SD大鼠脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的影響，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A可以改善脊髓損傷中部分運(yùn)動(dòng)功能組織學(xué)形態(tài)，使神經(jīng)元的退變延緩。提示環(huán)孢素A與環(huán)孢素結(jié)合蛋白結(jié)合形成的復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶的活性，阻止IL-2的轉(zhuǎn)錄，阻斷T細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，起到保護(hù)神經(jīng)元的作用。神經(jīng)元損傷后，線(xiàn)粒體通透性增大，Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)與線(xiàn)粒體膜通透性轉(zhuǎn)換孔(MPTP)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，引起MPTP開(kāi)放，激活Caspase-3，使細(xì)胞調(diào)亡。而環(huán)孢素A可與線(xiàn)粒體基質(zhì)的環(huán)孢素A受體D結(jié)合，抑制MPTP的開(kāi)放，使細(xì)胞調(diào)亡延緩，因此起到對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。

3.3潰瘍性結(jié)腸炎(UC)UC是較常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病，由腸道感染和炎癥導(dǎo)致腸黏膜屏障功能障礙，通透性增加，誘發(fā)或加重腸道炎癥。糖皮質(zhì)激素類(lèi)藥物能夠有效控制許多UC患者的病情，但部分重度患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療無(wú)效。近年臨床用環(huán)孢素A治療重度難治性UC，其作用機(jī)制：降低結(jié)腸勻漿中過(guò)氧

表1　藥物與食物對(duì)環(huán)孢素A血藥濃度的影響

化酶活性和抑制細(xì)胞因子的表達(dá)；通過(guò)降低肌球蛋白輕鏈激酶表達(dá)，使腸黏膜通透性降低，達(dá)到抗結(jié)腸炎作用。單一療法靜脈注射環(huán)孢素A(4 mg/kg)優(yōu)于靜脈注射類(lèi)固醇，緩解率高[8]。但環(huán)孢素A不良反應(yīng)較多，常間斷性或聯(lián)合激素用藥。Molnár等[9]研究急性、重度UC患者靜脈注射環(huán)孢素A(1 mg/kg)和甲潑尼龍，1周后口服環(huán)孢素A(4～5 mg/kg)，1年內(nèi)可避免結(jié)腸切除術(shù)者66%。提示環(huán)孢素A聯(lián)合激素能夠有效的緩解急性、重度UC，并較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可避免結(jié)腸切除術(shù)。

3.4干眼癥干眼癥是由許多原因引起的淚液不足或淚液膜的過(guò)度蒸發(fā)，導(dǎo)致眼瞼表面損壞的一類(lèi)疾病。炎癥和細(xì)胞凋亡在其發(fā)病中起重要作用，引起組織損傷、T淋巴細(xì)胞活化，形成更多的炎性物質(zhì)，使干眼病加重。臨床上局部給予環(huán)孢素A可以使淚液增加、減少眼表?yè)p害[10]。Perez-Rico等[11]對(duì)29例干眼病患者均外用0.05%環(huán)孢素眼用乳膏，2次/d，潤(rùn)滑劑滴眼液每天5次，隨訪(fǎng)1年。在治療前和治療3個(gè)月、12個(gè)月時(shí)對(duì)角膜中央鏡面進(jìn)行鏡檢。顯示環(huán)孢素A顯著降低結(jié)膜上皮細(xì)胞凋亡，增加淚液和炎性細(xì)胞因子，對(duì)干眼癥有良好的改善效果。Jadidi等[12]對(duì)34例慢性芥子氣損傷性干眼病患者進(jìn)行療效觀察。同樣環(huán)孢素滴眼液可減輕眼表炎癥、改善淚膜穩(wěn)定性。

3.5再生障礙性貧血再生障礙性貧血是多種原因所致的骨髓功能障礙、T細(xì)胞免疫異常、造血細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少、貧血、出血和感染。環(huán)孢素A可調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群比例，抑制Th1亞群、減少I(mǎi)L-2生成，抑制T淋巴細(xì)胞的活性，達(dá)到治療再生障礙性貧血的效果。靜脈注射環(huán)孢素A治療再生障礙性貧血比口服環(huán)孢素A療效更佳，低劑量比高劑量更安全有效、經(jīng)濟(jì)[13]。長(zhǎng)期服用環(huán)孢素A會(huì)出現(xiàn)許多不良反應(yīng)，則臨床常聯(lián)合用藥。環(huán)孢素A聯(lián)合抗人T淋巴細(xì)胞免疫球蛋白治療再生障礙性貧血，生存率87.5%，緩解率83.3%，效果均比單一藥物治療再生障礙性貧血好，不良反應(yīng)少，病死率低[14]。

3.6血小板減少性紫癜(ITP)環(huán)孢素A治療ITP，能夠升高血小板數(shù)目，減少患者出血癥狀。Jhaveri等[15]發(fā)現(xiàn)，環(huán)孢素A聯(lián)合利妥昔單抗能夠很好的治療嚴(yán)重或頑固性ITP。因利妥昔單抗抑制B細(xì)胞和CD20增殖，環(huán)孢素A能抑制輔助性T細(xì)胞的激活和淋巴因子的產(chǎn)生，減少血小板的破壞。兩藥聯(lián)用能提高臨床療效，并減輕服用環(huán)孢素A的不良反應(yīng)。Cui等[16]表明，難治免疫性ITP用環(huán)孢素A聯(lián)合生成素比單用生成素療效好，復(fù)發(fā)率低，耐受性高，不良反應(yīng)少。他們認(rèn)為，環(huán)孢素A和生成素治療ITP的作用機(jī)制不同，環(huán)孢素A是通過(guò)抑制免疫應(yīng)答來(lái)阻止血小板減少，而生成素能生成血小板，因此聯(lián)合應(yīng)用療效更佳。

3.7系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)SLE是一種多發(fā)于青年女性的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病，病因尚未明確，大量研究顯示與遺傳、感染、免疫異常和環(huán)境因素有關(guān)。臨床表現(xiàn)為血液系統(tǒng)異常和臟器損傷，伴有貧血、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血小板降低等癥狀。Lai等[17]研究糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素A對(duì)SLE患者骨代謝和血清成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF-23)的影響。發(fā)現(xiàn)與健康人比，SLE患者骨密度低，骨質(zhì)少，易得骨質(zhì)疏松癥，F(xiàn)GF-23顯著升高；糖皮質(zhì)激素與甲狀腺激素、C-末端肽膠原和骨鈣素和環(huán)孢素A與FGF-23均呈正相關(guān)。雖環(huán)孢素A與糖皮質(zhì)激素合用具有降低維生素D和骨鈣素的活性，減少骨轉(zhuǎn)換。但環(huán)孢素A能夠增加抑制骨形成的FGF-23因子，故需定期檢查骨質(zhì)疏松癥，調(diào)整環(huán)孢素A用量。而B(niǎo)anno等[18]發(fā)現(xiàn)有無(wú)骨質(zhì)疏松對(duì)SLE患者的骨密度沒(méi)有影響，且環(huán)孢素A能夠增加骨的形成和骨密度。提示中老年SLE患者應(yīng)降低環(huán)孢素A的用量，且采用聯(lián)合治療法，經(jīng)濟(jì)又安全。

3.8腎病綜合征環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療難治性腎病綜合征，主要抑制輔助性T細(xì)胞增殖、淋巴因子IL-1的產(chǎn)生及IL-2受體的表達(dá)，從而減少大量蛋白尿的產(chǎn)生。Shin等[19]用環(huán)孢素A治療腎病綜合征，發(fā)現(xiàn)24 h尿蛋白明顯下降，血清白蛋白增加。治療后進(jìn)行第二次腎活檢，所有指標(biāo)幾乎接近于正常人。Tao等[20]研究腎病綜合征和特發(fā)性膜性腎病患者應(yīng)用低劑量的環(huán)孢素A 6個(gè)月以上，能夠很好地控制病情，且維持CR不復(fù)發(fā)。采用環(huán)孢素A聯(lián)合潑尼松治療糖皮質(zhì)激素依賴(lài)性腎病綜合征患者，不僅能夠減少尿蛋白量，改善腎小球的功能，還不會(huì)加速骨質(zhì)疏松癥[21]。雖然環(huán)孢素A用于治療腎病綜合征療效顯著，但應(yīng)該嚴(yán)格掌握環(huán)孢素的劑量，監(jiān)測(cè)血藥濃素及肌酐、尿素水平，必要時(shí)及時(shí)調(diào)量或停藥。

3.9狼瘡性腎炎狼瘡腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見(jiàn)的癥狀之一，表現(xiàn)為溶血性貧血或白細(xì)胞減少或血小板減少、血沉加快、白蛋白降低等癥狀。環(huán)孢素的免疫抑制作用可以維護(hù)腎小球的濾過(guò)作用，減少尿蛋白排泄，保護(hù)腎臟功能。環(huán)孢素A對(duì)Ⅳ、Ⅴ型狼瘡腎炎的治療較好，有效率達(dá)90%[22]。單獨(dú)用環(huán)孢素A治療狼瘡腎炎效果良好，但環(huán)孢素A減量過(guò)快或停藥后，患者的復(fù)發(fā)率很高，這對(duì)于狼瘡腎炎患者維持長(zhǎng)期緩解效果不佳，應(yīng)注意聯(lián)合用藥。Aragon等[23]對(duì)13例兒童重癥狼瘡腎炎患者進(jìn)行回顧性的研究，發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A有顯著的抗蛋白尿和抑制組織學(xué)改變效果。Zavada等[24]發(fā)現(xiàn)環(huán)孢素A比環(huán)磷酰胺能更好地保護(hù)腎功能，在治療期間雖然出現(xiàn)血清肌酐增加和高血壓等不良反應(yīng)，但都經(jīng)對(duì)癥治療后減輕或消失。

3.10免疫球蛋白A腎病(IgA腎病)環(huán)孢素A治療IgA腎病可能通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞因子，從而恢復(fù)腎小球基底膜電荷的選擇性，也可能通過(guò)抑制血管通透性因子而發(fā)揮作用的[25]。環(huán)孢素A聯(lián)合激素治療IgA腎病比單獨(dú)用激素療效好[26]，24 h尿蛋白排泄下降，血清白蛋白升高，有較高的緩解率，尤其治療三級(jí)IgA腎病，安全且有效。環(huán)孢素A和類(lèi)固醇能有效減少蛋白尿和緩解兒童IgA腎病[27]。成年IgA腎病患者服用環(huán)孢素A治療后的緩解率比原發(fā)性腎病綜合征患者高[28]。

3.12其他疾病環(huán)孢素A治療創(chuàng)傷失血性休克[32]、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[33]、免疫性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、復(fù)發(fā)性急性髓性白血病、重度濕疹、口腔扁平苔蘚、重型顱腦損傷、白塞氏病、重癥皮肌炎、內(nèi)分泌性突眼癥、延緩心肌缺血再灌注損傷[34]、兒童慢性特發(fā)性蕁麻疹、抑制乳腺癌細(xì)胞和宮頸癌增殖等疾病，有良好療效。

隨著臨床研究的不斷深入，環(huán)孢素A的應(yīng)用也越廣泛。但它的生物利用度和個(gè)體差異較大，兒童代謝快，可適當(dāng)加量；老年人肝腎功能減慢或病變應(yīng)減量。且血藥濃度影響因素眾多，則應(yīng)嚴(yán)格控制環(huán)孢素A的用量，定期監(jiān)測(cè)其血藥濃度及肝腎功能，以減少不良反應(yīng)和相互作用的發(fā)生，使患者得到更好地治療。

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(收稿日期：2015-12-08)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 917

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)09-1405-04

通訊作者：張翠欣，050051石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥學(xué)部；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.09.042

E-mail：zcx_2609@163.com