高振遠(yuǎn)，歐毅梅，張競競，張浩然，畢明宏

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血清胃泌素釋放肽前體在小細(xì)胞肺癌診斷和分期中的臨床意義

高振遠(yuǎn)，歐毅梅，張競競，張浩然，畢明宏

［摘要］目的:探討血清胃泌素釋放肽前體(proGRP)在小細(xì)胞肺癌(SCLC)與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的鑒別診斷和臨床分期中的價(jià)值。方法:應(yīng)用化學(xué)分析法，檢測62例初診SCLC(局限期25例，廣泛期37例)、38例NSCLC患者血清proGRP水平，并與神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)相對照，觀察其敏感度、特異度以及與腫瘤臨床分期的關(guān)系。結(jié)果:單個檢測proGRP、NSE和聯(lián)合檢測proGRP及NSE(proGRP + NSE)診斷SCLC的敏感度分別為82．93%、64．15%和71．58%。SCLC中proGRP + NSE陽性率顯著高于NSE陽性率(P＜0．01)，但與proGRP陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。SCLC組患者血清proGRP和NSE水平均顯著高于NSCLC組(P＜0．01)。SCLC廣泛期患者血清proGRP和NSE值均顯著高于其局限期患者(P＜0．01)。結(jié)論: proGRP作為SCLC的標(biāo)志物，具有敏感度高的特點(diǎn)，并可反映SCLC的分期。proGRP和NSE聯(lián)合檢測可提高SCLC診斷的準(zhǔn)確率。

［關(guān)鍵詞］肺腫瘤;胃泌素釋放肽前體;神經(jīng)元特異性烯醇化酶

［作者單位］蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽蚌埠233004

小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)約占全世界新發(fā)肺癌的15%～25%，具有倍增時間短(5．1 d)、初診時多數(shù)患者存在區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、對放化療敏感但緩解期短以及預(yù)后差等特點(diǎn)，故早期診斷、制定合理的治療方案及預(yù)后評估尤為重要。本文對血清胃泌素釋放肽前體(proGRP)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)及二者聯(lián)合應(yīng)用在SCLC的早期診斷、臨床分期中的臨床價(jià)值作一比較，現(xiàn)作報(bào)道。

1　資料與方法

1．1一般資料2011年8月至2013年3月，我院初診SCLC 62例(局限期25例，廣泛期37例) (SCLC組)，男37例，女25例;年齡31～65歲。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC) 38例(NSCLC組)，男24例，女14例;年齡35～68歲;其中腺癌17例，鱗癌21例。所有患者均經(jīng)臨床體檢、肺部高清晰度螺旋CT (HRCT)及病理學(xué)確診，根據(jù)美國退伍軍人管理局系統(tǒng)醫(yī)院提出的分期方法，SCLC局限于同側(cè)胸腔、縱隔和鎖骨上者屬局限期(LD)，病變超出局限期范圍者屬于廣泛期(ED)。

1．2方法患者均于放化療治療前，清晨空腹抽取靜脈血5 ml，離心分離血清后置于－20℃保存。proGRP采用ELISA法，試劑盒為日本株式會社先端科學(xué)研究所出品的96孔微孔板式雙抗體夾心法ELISA試劑盒，酶標(biāo)儀490 nm/630 nm雙波長檢測。proGRP的臨界值范圍為＜65 pg/mL。NSE采用北京北方生物技術(shù)研究所生產(chǎn)的免疫放射分析試劑盒測定，臨界值范圍為＜15 ng/mL。大于或等于臨界值為陽性，小于臨界值為陰性，敏感度=真陽性數(shù)/(真陽性數(shù)+假陰性數(shù))，特異度=真陰性數(shù)/(假陽性數(shù)+真陰性數(shù))。

1．3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用χ2檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2　結(jié)果

2．1血清proGRP與NSE診斷SCLC和NSCLC的結(jié)果比較SCLC患者中，proGRP檢測陽性率為66．13%，低于NSE檢測陽性率85．48% (P＜0．05)。NSCLC患者中，proGRP檢測陽性率為18．42%，NSE檢測陽性率為23．68%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05) (見表1)。

2．2 proGRP與NSE聯(lián)合檢測和單項(xiàng)檢測診斷SCLC的結(jié)果比較單個檢測proGRP、NSE及proGRP + NSE診斷SCLC的敏感度分別為82．93%、64．15%及71．58%。在SCLC中，proGRP + NSE診斷陽性率顯著高于NSE(P＜0．01)，但與proGRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05) (見表2)。

2．3 proGRP與NSE聯(lián)合檢測和單項(xiàng)檢測診斷NSCLC的結(jié)果比較單個檢測proGRP、NSE及proGRP + NSE診斷NSCLC的敏感度分別為1/7、1/9及1/5。在NSCLC中，proGRP + NSE陽性率與proGRP、NSE陽性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞ 0．05) (見表3)。

表2　proGRP與NSE聯(lián)合檢測和單項(xiàng)檢測診斷SCLC的結(jié)果比較(n)

表3　proGRP與NSE聯(lián)合檢測和單項(xiàng)檢測診斷NSCLC的結(jié)果比較(n)

2．4 SCLC組和NSCLC組患者血清proGRP和NSE水平比較SCLC組患者血清proGRP和NSE水平均顯著高于NSCLC組(P＜0．01) (見表4)。

表4　SCLC組和NSCLC組患者血清proGRP和NSE水平比較(±s)

表4　SCLC組和NSCLC組患者血清proGRP和NSE水平比較(±s)

分組　n　 proGRP/(pg/mL)　 NSE/(ng/mL) 62　 456．38±187．45　 42．61±10．12 NSCLC組　38　 43．29±12．26　19．47±1．68 t　　—　17．29　17．61 P—SCLC組＜0．01　?。?．01

2．5 SCLC局限期和廣泛期患者血清proGRP和NSE水平比較SCLC廣泛期患者血清proGRP和NSE水平均顯著高于其局限期患者(P＜0．01) (見表5)。

表5　SCLC局限期和廣泛期患者血清proGRP和NSE水平比較(±s)

表5　SCLC局限期和廣泛期患者血清proGRP和NSE水平比較(±s)

分組　n　 proGRP/(pg/mL)　 NSE/(ng/mL) SCLC局限期25　 238．13±106．35　 28．58±8．73 SCLC廣泛期　37　 690．27±218．72　 56．34±13．67 t —10．82　9．75 P—＜0．01　?。?．01

3　討論

腫瘤標(biāo)志物是指以酶、激素、抗原或代謝產(chǎn)物的形式由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生、分泌、釋放到體液或組織中的物質(zhì)，或這些物質(zhì)僅見于胚胎中，在正常人體內(nèi)含量極低，但在腫瘤組織中的含量較大［1］。腫瘤標(biāo)志物在腫瘤早期診斷、療效和預(yù)后的判斷、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的監(jiān)測等方面的作用日益顯現(xiàn)，已逐漸成為臨床重要的參考指標(biāo)［2］。

GRP是MCDONALD等［3］從豬非胃竇組織分離出的由27個氨基酸組成的類似蛙皮素的肽類物質(zhì)，具有促胃泌素分泌作用，有學(xué)者［4］證明GRP是SCLC組織的重要產(chǎn)物及血液中重要腫瘤標(biāo)志物，但由于GRP活性部分在血中不穩(wěn)定(半衰期約為2 min)而難以檢測到。MIYAKE等［5］研究發(fā)現(xiàn)，編碼3種GRP前體的共同片段proGRP(31～98)的血清含量穩(wěn)定，且可代表GRP水平和GRP基因表達(dá)。proGRP(31～98)是一種新的SCLC的腫瘤標(biāo)志物，普遍存在于非胃竇組織、神經(jīng)纖維、腦和肺組織的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中。

NSE是一種酸性蛋白，屬于烯醇化酶的異構(gòu)體，參與糖酵解，存在形式多為二聚體，主要存在神經(jīng)元、神經(jīng)纖維和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及來源于神經(jīng)細(xì)胞的腫瘤組織中，SCLC可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，是一種神經(jīng)內(nèi)分泌起源的腫瘤，因此往往有過量的表達(dá)［6］。NSE作為SCLC的腫瘤標(biāo)志物已得到廣泛認(rèn)同，對SCLC的診斷、鑒別診斷、判斷預(yù)后有重要價(jià)值［7］。

本研究顯示，proGRP和NSE在SCLC中均有較高的表達(dá)，在SCLC中proGRP的敏感度為82．93%，與國內(nèi)外報(bào)道［8－9］相似，高于NSE，而NSE為國際公認(rèn)的SCLC的腫瘤標(biāo)志物，因此proGRP是診斷SCLC有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。在SCLC中proGRP + NSE陽性率顯著高于NSE陽性率(P＜0．01)，但與proGRP陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，表明proGRP對SCLC有較好的獨(dú)立輔助診斷價(jià)值。本研究還證實(shí)，proGRP在SCLC廣泛期較局限期明顯升高，與KIM等［9］研究一致，表明SCLC患者血清proGRP水平與疾病分期有關(guān)。

本文還比較了單個檢測proGRP、NSE及二者聯(lián)合檢測診斷NSCLC的敏感度，結(jié)果分別為1/7、1/9 及1/5。在NSCLC中proGRP + NSE陽性率與proGRP、NSE陽性率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)，proGRP和NSE在NSCLC中的低表達(dá)可能與NSCLC腫瘤細(xì)胞亦有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒有關(guān)，可以用proGRP來鑒別SCLC和NSCLC。

總之，proGRP是SCLC有效的腫瘤標(biāo)志物，在SCLC的診斷、分期以及與NSCLC鑒別方面具有重要臨床意義。

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［5］MIYAKE Y，KODAMA T，YAMAGUCHI K．Pro-gastrin-releasing peptide(31-98) is a specific tumor marker in patients with small cell lung carcinoma［J］．Cancer Res，1994(54) : 2136．

［6］邵良榮，邵杰，肖麗華，等．聯(lián)合檢測血清四種腫瘤標(biāo)志物對肺癌的診斷價(jià)值［J］．中國實(shí)用醫(yī)刊，2011，38(1) : 22．

［7］SCHNEIDER J，PHILIPP M，SALEWSKI L，et al．Progastrinreleasing peptide(ProGRP) and neuron specific enolase(NSE) in therapy control of patients with small-cell lung cancer［J］．Clin Lab，2003，49(1/2) : 35．

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［9］KIM HR，Oh IJ，SHIN MG，et al．Plasma proGRP concentration is sensitive and specific for discriminating small cell lung cancer from nonmalignant conditions or non-small cell lung cancer［J］．J Korean Med Sci，2011，26(5) : 625．

(本文編輯姚仁斌)

·臨床醫(yī)學(xué)·

The clinical significance of serum progastrin releasing peptide in the diagnosis and staging of small cell lung cancer

GAO Zhen-yuan，OU Yi-mei，ZHANG Jing-jing，ZHANG Hao-ran，BI Ming-hong
(Department of Oncology，The First Affiliated Hospital of Bengbu Medical College，Bengbu Anhui 233004，China)

［Abstract］Objective: To explore the clinical value of the levels of serum progastrin releasing peptide(proGRP) in the differential diagnosis and clinical staging of small cell lung cancer(SCLC) and non-small cell lung cancer(NSCLC)．Methods: The serum levels of proGRP in 62 patients with SCLC(including 25 cases of limited stage and 37 cases of extensive stage) and 38 patients with NSCLC were measured by chemiluminescent immunoassay，which was compared with neuron specific enolase(NSE)．The sensitivity，specificity and tumor staging in all patients were analyzed．Results: The sensitivities of the single detection of proGRP，NSE and combination detection of proGRP and NSE in diagnosing SCLC were 82．93%，64．15% and 71．58%，respectively．The positive rate of the combination detection of proGRP and NSE in diagnosing SCLC was significantly higher than that of the single detection of NSE，the difference of the positive rate between combination detection proGRP and NSE and single detection of proGRP was not statistically significant(P＞0．05)．The serum levels of proGRP and NSE in patients with SCLC were obviously higher than those in NSCLC patients (P＜0．01)．Among the SCLC patients，the serum levels of proGRP and NSE in extensive stage patients were significantly higher than those in limited stage patients(P＜0．01)．Conclusions: The ProGRP is a tumor marker of SCLC，which is high sensitivity and specificity，and can reflect the staging．The combination detection of proGRP and NSE can improve the accurate rate of SCLC diganosis．

［Key words］lung neoplasms; progastrin releasing peptide; neuron specific enolase

［作者簡介］高振遠(yuǎn)(1978－)，男，主治醫(yī)師．

［基金項(xiàng)目］蚌埠醫(yī)學(xué)院科技發(fā)展基金面上項(xiàng)目(bykj12B25)

［收稿日期］2013-09-21

［文章編號］1000-2200(2016) 01-0035-03

［中圖法分類號］R 734．2

［文獻(xiàn)標(biāo)志碼］A

DOI:10．13898/j．cnki．issn．1000-2200．2016．01．009