馬穎君

在得知懷上的第二個孩子也患有先天性耳聾后，杜紹輝和妻子無奈決定流產(chǎn)。

夫婦二人的第一個孩子就患有先天性耳聾，為了給孩子治病，住在山東的兩個人要經(jīng)常跑到北京來。杜紹輝夫婦兩人的聽力并沒有什么問題，但他們都是耳聾基因的攜帶者，這意味著，他們的孩子，有25%的概率患有先天性耳聾。

他們渴望要一個聽力正常的孩子—這可以理解，而且，他們想在懷孕前就知道孩子是否健康。

為了能生育一個健康的孩子，杜紹輝夫婦來到解放軍總醫(yī)院生殖中心，醫(yī)生告訴他們，利用最新的試管嬰兒技術(shù)可以阻斷家族遺傳性耳聾。它的核心名為“多次退火環(huán)狀循環(huán)擴增技術(shù)”（MALBAC技術(shù)），是目前最先進的全基因組擴增技術(shù)，可以將健康的胚胎辨別出來，然后再將該胚胎植入母體。

杜紹輝夫婦接受了醫(yī)生的建議。經(jīng)過漫長的孕期，2015年12月10日，他們得到了一對健康的雙胞胎。這是中國首例綜合運用MALBAC技術(shù)、胚胎種植前基因診斷（PGD）和胚胎植入前遺傳學篩查（PGS）的案例。

在受孕之前就檢測出一個胚胎究竟能否發(fā)育成健康的胎兒，本質(zhì)上是一場關(guān)于時間的爭奪戰(zhàn)。

做試管嬰兒首先要將受精卵做體外培養(yǎng)，受精卵分裂分化以后，形成的細胞群被稱作胚胎。這些以后會變成胎兒的胚胎并不能離開母體很久，在其發(fā)育一段時間后，會植入母體。

基因檢測公司拿到多份胚胎以后，需要對胚胎做基因測序，并快速判斷哪些胚胎能夠發(fā)育成健康的胎兒，而哪些是要被舍棄的—為杜紹輝夫婦做基因測序的億康基因最初拿到了17份胚胎，它必須馬上辨別出哪些胚胎不帶有耳聾基因，然后將沒有缺陷基因的胚胎及時移植到母體子宮中。

一個受精卵會在36小時后分裂為2個細胞，72小時后分裂成16個細胞，等到了第5天的時候就會變成100多個細胞。通常情況下，基因檢測公司會在這些培養(yǎng)了3至5天的胚胎上取用1至3個細胞—這個數(shù)量聽上去少得可憐，但早期胚胎有著強大的分裂分化能力，并不會因為幾個細胞的缺失導(dǎo)致胎兒有缺陷。

細胞取出后將被裂解，檢測者會分離出其中的DNA。雖然每個細胞里有23對染色體，每條染色體上有一個DNA分子，但是這個數(shù)量對于基因檢測來說，實在是太少了。因此，單細胞的基因測序或者少量細胞的基因測序面臨的一個比較重要的問題就是如何快速、準確地復(fù)制DNA。

按照細胞的分裂速度，要獲得滿足基因檢測需求量的DNA，恐怕要等上15至20天，但是檢測者現(xiàn)在要讓時間縮短至幾個小時。因此，基因檢測公司讓復(fù)制DNA的環(huán)節(jié)脫離細胞這個載體，讓DNA像病毒一樣快速拷貝。

病毒不會裹上笨重的蛋白質(zhì)做自我復(fù)制，而是直接快速復(fù)制，這個方式更快。同樣的，當基因公司在胚胎上取出細胞以后，也會分離出其中的DNA，單獨復(fù)制，即全基因組擴增。通過這樣的辦法，基因檢測公司3至4小時后就可以獲得足量的DNA。

實際上，在MALBAC技術(shù)的概念2013年首次出現(xiàn)在《科學》雜志上之前，很多技術(shù)已經(jīng)實現(xiàn)了較快速度的全基因組擴增。但是在復(fù)制的過程中，DNA上不同片段的擴增速度并不相同，速度快的部分會抑制旁邊基因片段的擴增。這會導(dǎo)致致病基因可能被淹沒在“背景噪音”中，檢測結(jié)果也會因此受到影響。

“如果用百米賽跑來類比基因擴增，那年輕人就是復(fù)制快的片段，復(fù)制得慢的就是老太太。如果對擴增的進程沒有控制，那最后在終點的地方就看不見老太太在哪兒了。形象一點說，MALBAC技術(shù)就是讓年輕人拉著老太太一起跑。”這一擴增技術(shù)的開發(fā)者之一陸思嘉對《第一財經(jīng)周刊》說。

實現(xiàn)基因擴增的一致性是MALBAC技術(shù)的核心，它可以讓先擴增的片段形成一種環(huán)狀結(jié)構(gòu)，一旦形成了這樣的結(jié)構(gòu)，先擴增的片段就“知道”自己在后面的擴增中應(yīng)該慢一些，使整個基因組同步擴增。

環(huán)狀結(jié)構(gòu)還能防止擴增過程中發(fā)生錯誤。一旦在復(fù)制過程中出現(xiàn)了微小的錯誤，在接下來的指數(shù)復(fù)制過程中，錯誤副本的信息也會被快速復(fù)制，錯誤將會不斷放大。但環(huán)狀結(jié)構(gòu)能將副本鎖定，讓副本沒有辦法復(fù)制自己，因此所有副本只能來源于母本，從而實現(xiàn)更精確的復(fù)制。

不過，盡管可以讓母親在妊娠前就能確定是否可以懷上沒有基因缺陷的胎兒，但由于這種檢測方法對胚胎多少有損傷，目前它在國內(nèi)外還鮮少應(yīng)用。基因公司目前嘗試的解決辦法是，在胚胎的培養(yǎng)液中收集凋亡的細胞，然后將細胞中的DNA提取出來做基因檢測。這些細微的信號很可能有助于腫瘤的早期診斷，甚至可以幫助監(jiān)控后期用藥的有效性。

“基因檢測目前已經(jīng)從末端的疾病治療，逐步走向前端的基因檢測和預(yù)防了。”華大基因執(zhí)行總裁尹燁對《第一財經(jīng)周刊》說。

居住在深圳的林文麗做產(chǎn)前診斷時，因為怕疼以及擔心感染，并沒有選擇傳統(tǒng)的羊水穿刺等方法，而是以999元的促銷價做了無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測。類似的母嬰醫(yī)療服務(wù)是基因檢測技術(shù)走向前端的代表。華大基因的無創(chuàng)產(chǎn)前基因檢測在全球已有100萬用戶，它也是最先將高通量基因技術(shù)應(yīng)用到臨床檢測的中國機構(gòu)。

這種方法只需采集5毫升的孕婦外周血，從中提取游離DNA，就可以通過高通量測序技術(shù)—它讓基因檢測的成本大大下降—結(jié)合生物信息分析，計算出胎兒是否患唐氏綜合征等遺傳性疾病的風險。

一周后，林文麗拿到了醫(yī)院的檢測報告。她的寶寶很健康。現(xiàn)在，孩子已經(jīng)4個月大了。

2015年1月，美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中提出了“精準醫(yī)學計劃”，所謂“精準醫(yī)學”，是一種將個人基因、環(huán)境與生活習慣差異考慮在內(nèi)的疾病預(yù)防與處置的新興方法。“基因組數(shù)據(jù)與臨床數(shù)據(jù)的結(jié)合，已經(jīng)能形成完整的實時、全景的醫(yī)療體系了，可能最快未來2至3年內(nèi)，就能實現(xiàn)個體化的精準醫(yī)學和健康管理?！币鼰钫f。在出生缺陷、腫瘤防治等方面，華大基因也已開展精準醫(yī)學計劃。

由于每個人的情況不同，他們患病后理應(yīng)也采取不同的治療方法。然而目前的情況是，治療每一種疾病的藥物幾乎都默認是適合大多數(shù)患者的。

哥本哈根大學教授Torben Hansen在代謝疾病方面已經(jīng)和華大基因合作3年多了，他同時也是諾和諾德基礎(chǔ)代謝研究中心代謝基因組學的負責人。

其中，就有單基因糖尿病。它是一種特殊的糖尿病類型，不屬于通常所說的一型或二型糖尿病，但往往會被誤診為后者。而如果采用針對后者的注入胰島素的治療方法，不但起不到效果，有時甚至會加重病情或引起其他器官損傷。這種情況下，就需要提前做基因檢測。Hansen和華大目前已經(jīng)開發(fā)出應(yīng)用基因芯片篩查診斷單基因糖尿病的方法，價格只有300美元。

這種方法也正嘗試應(yīng)用在母嬰檢測上。“我們發(fā)現(xiàn)許多孕婦在懷孕期間患上糖尿病，但有的生完孩子會好轉(zhuǎn)，有的則依然患有糖尿病?！盚ansen對《第一財經(jīng)周刊》說。他跟蹤了380名妊娠糖尿病患者，發(fā)現(xiàn)后一種情況的比例大約為11%。

結(jié)合單基因糖尿病的芯片檢測，Hansen在大多數(shù)依然患有糖尿病的婦女的基因中，發(fā)現(xiàn)了總計18種基因突變，正是這些突變增加了妊娠糖尿病患者后期患上糖尿病的概率?！叭绻袐D事先對自己的基因狀況有了解，就可以采取適當?shù)娘L險控制和干預(yù)措施。”

15年前，美國遺傳學家Francis Collins曾預(yù)測，到2020年，科學家將可以使用“定制藥物”來治療乳腺癌、心臟病等疾病。而到2030年，基因藥物會將發(fā)達國家居民的平均壽命延長到90歲。

在美國等發(fā)達國家，已經(jīng)出現(xiàn)一種名為遺傳咨詢師的新職業(yè)，人們獲得了全基因組的檢測結(jié)果以后，可以通過遺傳咨詢師的一些建議和指導(dǎo)，再有針對性地定期檢測。

未來，或許90%以上的疾病將不再通過醫(yī)院來解決，因為早在我們出生前—甚至剛剛形成胚胎時，就能通過基因檢測“知道”自己今后最有可能患什么病，以及應(yīng)該怎么預(yù)防。而即使患上這種疾病，也能獲得更適合自己身體情況的治療方法—所有的一切都是個人化、精準化的。

當然，這一切都要建立在大量的基因數(shù)據(jù)以及對這些數(shù)據(jù)強大的解讀能力上—如果真能實現(xiàn)，說不定以后“搖一搖”就能找到和你基因匹配的人呢。