魏曉晨，朱立勤，王春革，鄧琦，李新

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

參麥注射液預(yù)防惡性腫瘤化療所致周圍神經(jīng)毒性效果的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

魏曉晨，朱立勤，王春革，鄧琦，李新

(天津市第一中心醫(yī)院，天津 300192)

目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)參麥注射液預(yù)防惡性腫瘤化療所致周圍神經(jīng)毒性(CIPN)的臨床效果。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、萬方及維普數(shù)據(jù)庫，手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志，查找參麥注射液預(yù)防惡性腫瘤化療所致CIPN的臨床隨機(jī)對(duì)照研究，檢索時(shí)限均從建庫至2015年9月。由兩位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究進(jìn)行初篩、資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入8項(xiàng)研究，601例惡性腫瘤患者，對(duì)照組298例、試驗(yàn)組303例。Meta分析結(jié)果顯示，參麥注射液可降低惡性腫瘤化療所致CIPN總發(fā)生率(RR=0.53，95%CI為0.45～0.64，P<0.01)、嚴(yán)重CIPN發(fā)生率(RR=0.44，95%CI為0.32～0.60，P<0.01)，對(duì)疾病控制率無明顯影響(RR=1.05，95%CI為0.89～1.23，P>0.05)。結(jié)論 參麥注射液對(duì)惡性腫瘤化療所致CIPN具有預(yù)防作用，且不影響化療療效。

惡性腫瘤；參麥注射液；周圍神經(jīng)毒性；化學(xué)療法；Meta分析

周圍神經(jīng)毒性(CIPN)是目前惡性腫瘤化療最常見、最有可能造成永久性損害的不良反應(yīng)，其發(fā)生率為20%～40%，僅次于化療所致血液毒性[1,2]。CIPN的出現(xiàn)直接影響化療效果，降低患者的生存質(zhì)量。目前治療CIPN的方法較多，但效果均不理想[3]。研究表明，參麥注射液對(duì)CIPN有明顯的防治作用[4,5]；但類似研究樣本量小，質(zhì)量參差不齊，影響了結(jié)果的可信度。本研究采用Meta分析法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)參麥注射液預(yù)防惡性腫瘤化療所致CIPN的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Libraries、CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均從建庫至2015年9月。中文檢索詞：化療、周圍神經(jīng)毒性、預(yù)防、參麥、奧沙利鉑、順鉑、紫杉醇、多西他賽、長春瑞濱、長春新堿；英文檢索詞：chemotherapy，peripheral neurotoxicity，peripheral neuropathy，prophylaxis，prevent，shenmai，oxaliplatin，cisplatin，paclitaxel，docetaxel，vinorelbine，vincristine.

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型為隨機(jī)對(duì)照研究；②研究對(duì)象為接受化療的惡性腫瘤患者，腫瘤類型不限；③對(duì)照組給予單純化療，試驗(yàn)組在化療同時(shí)給予參麥注射液；④結(jié)局指標(biāo)為CIPN總發(fā)生率、嚴(yán)重CIPN發(fā)生率(≥Ⅱ級(jí)，即嚴(yán)重感覺異?；蜉p度無力)、疾病控制率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合用其他營養(yǎng)神經(jīng)的藥物者；②原有神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；③正在接受其他可能引起神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的藥物治療者；④結(jié)局指標(biāo)無CIPN發(fā)生率的文獻(xiàn)；⑤研究數(shù)據(jù)中結(jié)局指標(biāo)無法提取。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究分別閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，進(jìn)一步查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩，如有不同意見，由第三位研究者協(xié)助解決。根據(jù)改良的Jadad量表[6]評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量，包括隨機(jī)方法、分配方案、盲法、退出及失訪的例數(shù)和原因。最高分為7分，其中1～3分為低質(zhì)量研究， 4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 分析方法 采用RevMan5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究間異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P>0.1、I2<50%時(shí)，Meta分析選擇固定效應(yīng)模型；否則為隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)數(shù)資料采用比值比(OR)或相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%CI表示效應(yīng)量，計(jì)量資料采用均數(shù)加權(quán)均數(shù)差值(MD)及其95%CI表示效應(yīng)量。通過選擇不同統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖識(shí)別發(fā)表偏倚，采用Stata11.0軟件通過Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger加權(quán)回歸模型檢驗(yàn)漏斗圖的對(duì)稱性。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本情況 計(jì)算機(jī)和手工初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)868篇，最終納入8項(xiàng)研究[4,5,7～12]，共601例惡性腫瘤患者，對(duì)照組298例、試驗(yàn)組303例。5項(xiàng)研究[4,7,8,9,11]的化療方案以奧沙利鉑為主，其中4項(xiàng)[4,8,9,11]采用FOLFOX(奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣)方案，1項(xiàng)[7]未描述具體方案；3項(xiàng)研究[5,10,12]的化療方案以紫杉醇為主，包括TP(紫杉醇+順鉑)、AC→T(阿霉素+環(huán)磷酰胺→紫杉醇)、TE(紫杉醇+表柔吡星)。3項(xiàng)研究[4,5,10]描述了具體的隨機(jī)方法，均采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究均未描述。8項(xiàng)研究[4,5,7～12]均未描述具體的分配隱藏方法、盲法的使用情況及失訪和退出情況。根據(jù)改良Jadad量表，3項(xiàng)研究[4,5,10]為高質(zhì)量研究，評(píng)分均為4分；其余5項(xiàng)研究[7～9,11,12]為低質(zhì)量研究，評(píng)分均為3分。納入研究的基本特征詳見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：①為CIPN總發(fā)生率；②為嚴(yán)重CIPN發(fā)生率；③為疾病控制率。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 CIPN總發(fā)生率 8項(xiàng)研究[4,5,7～12]均報(bào)道了CIPN總發(fā)生率，包括601例患者，對(duì)照組298例、試驗(yàn)組303例，Meta分析顯示，兩組間CIPN總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.53，95%CI為0.45～0.64，P<0.01)。根據(jù)化療方案不同分為奧沙利鉑亞組及紫杉醇亞組，奧沙利鉑亞組納入5項(xiàng)研究[4,7～9,11]，兩組間CIPN總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.56，95%CI為0.46～0.68，P<0.01)；紫杉醇亞組納入3項(xiàng)研究[5,10,12]，兩組間CIPN總發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.48，95%CI為0.33～0.69，P<0.01)。

2.2.2 嚴(yán)重CIPN發(fā)生率 7項(xiàng)研究[4,5,7～9,11,12]報(bào)道了嚴(yán)重CIPN發(fā)生率，包括579例患者，對(duì)照組287例、試驗(yàn)組292例，Meta分析顯示，兩組間嚴(yán)重CIPN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.44，95%CI為0.32～0.60，P<0.01)。奧沙利鉑亞組納入5項(xiàng)研究[4,7～9,11]，兩組間嚴(yán)重CIPN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.44，95%CI為0.29～0.65，P<0.01)；紫杉醇亞組納入2項(xiàng)研究[5,12]，兩組嚴(yán)重CIPN發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.44，95%CI為0.26～0.74，P<0.01)。

2.2.3 疾病控制率 2項(xiàng)研究[10,11]報(bào)道了疾病控制率，包括113例患者，對(duì)照組56例、試驗(yàn)組57例，Meta分析顯示，兩組間疾病控制率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.05，95%CI為0.89～1.23，P>0.05)。

2.2.4 敏感性分析 通過改變統(tǒng)計(jì)模型的方式進(jìn)行敏感性分析，即將固定效應(yīng)模型改為隨機(jī)效應(yīng)模型，所有結(jié)果未發(fā)生明顯變化，說明本次Meta分析敏感性低、穩(wěn)定性高、結(jié)果可靠。

2.2.5 發(fā)表偏倚分析 漏斗圖基本呈對(duì)稱分布，進(jìn)一步應(yīng)用Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)和Egger加權(quán)回歸模型進(jìn)行定量分析， Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)P=0.386，Egger加權(quán)回歸模型的截距為-1.947、95%CI為-3.029～2.639、P=0.872，提示本次Meta分析不存在明顯的發(fā)表偏倚。

3 討論

CIPN通常表現(xiàn)為感覺異常、日?；顒?dòng)受限，甚至致殘[3,15]。CIPN的發(fā)生機(jī)制目前仍不十分清楚，神經(jīng)遞質(zhì)缺乏和能量代謝衰竭導(dǎo)致的背根神經(jīng)節(jié)損傷及軸突神經(jīng)病變可能與其發(fā)生有關(guān)。CIPN的防治是目前惡性腫瘤化療過程中急需解決的難題[16～18]。

參麥注射液由人參、麥冬提純制備而成，含有人參皂苷、麥冬皂苷、微量人參多糖及麥冬多糖等有效成分，可明顯改善機(jī)體功能，減輕化療藥物的毒副反應(yīng)，提高機(jī)體免疫力[4]。本次Meta分析結(jié)果顯示，參麥注射液能降低CIPN的總發(fā)生率，原因可能為人參皂苷能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝、促進(jìn)受損神經(jīng)元修復(fù)；麥冬則是天然的抗氧化制劑，可減少氧自由基的產(chǎn)生，減輕細(xì)胞的脂質(zhì)過氧化，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化功能[9,19]。目前臨床常用于評(píng)定CIPN的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)主要包括WHO、Levi(樂沙定專用)及NCI-CTC(美國國立癌癥研究所)[20]，但無論哪種分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)出現(xiàn)≥Ⅱ級(jí)CIPN者，臨床通常會(huì)根據(jù)病情及耐受情況選擇降低化療強(qiáng)度或停止化療。本研究進(jìn)一步評(píng)價(jià)了參麥注射液對(duì)嚴(yán)重CIPN(≥Ⅱ級(jí))的預(yù)防作用，結(jié)果顯示參麥注射液可減少嚴(yán)重CIPN發(fā)生率，提示參麥注射液在預(yù)防CIPN方面具有明顯優(yōu)勢。臨床上常用的具有明顯神經(jīng)毒性的化療藥物主要包括鉑類、紫杉類、長春堿類、沙利度胺、硼替佐米等[3]。本研究根據(jù)化療藥物不同分亞組進(jìn)行分析，結(jié)果表明參麥注射液能有效降低含奧沙利鉑或紫杉醇方案化療所致CIPN發(fā)生率。由于納入研究沒有涉及其他化療藥物(如長春堿類、沙利度胺、硼替佐米等)，因此參麥注射液對(duì)于上述化療藥物所致CIPN的預(yù)防作用仍需進(jìn)一步研究。本研究試驗(yàn)組與對(duì)照組在疾病控制率方面相近，提示參麥注射液對(duì)化療效果無明顯影響。本研究8項(xiàng)研究均未報(bào)道參麥注射液相關(guān)毒副反應(yīng)發(fā)生情況，因此探討其毒副反應(yīng)亦是今后研究的方向。

綜上所述，基于現(xiàn)有證據(jù)，參麥注射液在預(yù)防CIPN方面具有明顯優(yōu)勢，且不影響化療效果。但是本研究存在局限性，如納入研究質(zhì)量不高、部分研究樣本量較小、某些指標(biāo)存在輕微異質(zhì)性等，本研究結(jié)論尚需更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來加以驗(yàn)證。

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天津市衛(wèi)生局科研課題(2014KY09)。

朱立勤(E-mail: zlq0713@aliyun.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.28.015

R730.53

B

1002-266X(2016)28-0045-03

2015-12-15)