王 冰， 董 軍， 陳棟梁， 熊成東

(1. 川北醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 化學(xué)教研室，四川 南充 637000；

2. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

對(duì)二氧環(huán)己酮與Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸無(wú)規(guī)共聚物的合成及其共聚反應(yīng)機(jī)理

王 冰1， 董 軍1， 陳棟梁2*， 熊成東2

(1. 川北醫(yī)學(xué)院 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 化學(xué)教研室，四川 南充 637000；

2. 中國(guó)科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所，四川 成都 610041)

通過(guò)對(duì)二氧環(huán)己酮與Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐本體共聚的方法制備了聚對(duì)二氧環(huán)己酮-Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸的無(wú)規(guī)共聚物(PPCLAs)，其結(jié)構(gòu)1H NMR和GPC表征。考察了聚合反應(yīng)時(shí)間及催化劑用量對(duì)PPCLAs平均分子量的影響，并提出了“先競(jìng)爭(zhēng)引發(fā)，再大分子間縮聚”的共聚反應(yīng)機(jī)理。

聚對(duì)二氧環(huán)己酮；Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸； 無(wú)規(guī)共聚物； 合成； 共聚機(jī)理

聚對(duì)二氧環(huán)己酮(PPDO)是脂肪族聚酯的一種，具有良好的生物相容性及生物可降解性，目前已被用在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如藥物控釋體系[1]、血管移植物[2]、骨釘[3]及組織工程支架[4]，用PPDO制成的縫合線已被FDA批準(zhǔn)用作婦科縫合材料。然而，其固有的疏水性及缺乏可反應(yīng)官能團(tuán)的特點(diǎn)限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域進(jìn)一步廣泛地應(yīng)用。共聚是調(diào)節(jié)PPDO各項(xiàng)性能的重要手段，例如與聚乙二醇(PEG)及聚乙烯醇(PVA)等親水性大分子共聚可以改善PPDO的親水性能，與丙交酯(LA)、乙交酯(GA)及ε-己內(nèi)酯(CL)等脂肪族聚酯單體共聚可打亂其分子鏈的規(guī)整排列從而影響其結(jié)晶性能[5-9]。然而，與以上被廣泛研究的聚合物及單體的共聚并不能賦予PPDO可反應(yīng)的官能團(tuán)從而使其被進(jìn)一步修飾。近年來(lái)，隨著對(duì)脂肪族聚酯共聚物研究的不斷深入，脂肪族聚酯單體與α-氨基酸的共聚物受到了廣泛關(guān)注，α-氨基酸具有優(yōu)異的生物相容性，并且氨基酸種類豐富且具備多種官能團(tuán)，通過(guò)共聚可以為脂肪族聚酯提供多種可反應(yīng)性官能團(tuán)[10-11]。因此，選擇適合的氨基酸與對(duì)二氧環(huán)己酮(PDO)進(jìn)行共聚可賦予PPDO可反應(yīng)的官能團(tuán)，并且共聚帶來(lái)的相關(guān)親水性官能團(tuán)還能使PPDO的親水性得以提升。

鑒于此，本文以L-賴氨酸(L-Lys)的衍生物Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐(NCA)與PDO共聚制備Nε-芐氧羰基-L-Lys與PDO的共聚物(PPCLAs, Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)和分子量經(jīng)1H NMR和凝膠滲透色譜法(GPC)表征。并研究了共聚機(jī)理，以期為共聚物的制備最優(yōu)條件的選擇提供可參考的依據(jù)。此外，PPCLA制備成功之后，經(jīng)過(guò)催化氫化脫除Nε-芐氧羰基-L-Lys結(jié)構(gòu)單元的芐氧羰基可以使氨基裸露出來(lái)，從而達(dá)到通過(guò)與一種單體共聚，同時(shí)使PPDO具備可反應(yīng)官能團(tuán)及更好親水性的目的。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AV 300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Waters凝膠滲透色譜儀(GPC， Waters1515 HPLC泵、HT4&5聚苯乙烯柱,Waters2414型視差折光檢測(cè)器)。

NCA按文獻(xiàn)[12]方法合成；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) PPCLAs的合成(以PPCLA-1為例)

在50 mL圓底燒瓶中依次加入NCA 0.72 g(2.45 mmol)， PDO 5.00 g(49.0 mmol)和辛酸亞錫4.05 g，抽真空后封閉，攪拌下于95 ℃(油浴)反應(yīng)72 h。用氯仿/乙醚體系將粗產(chǎn)物溶解/沉淀2～3次，除去未反應(yīng)的單體及低聚物得白色粉末PPCLA-1 3.65 g，收率73%；1H NMRδ： 7.29(m, 5H, PhH), 5.05(m, 2H, i-H), 4.32(t, 2H, c-H), 4.16(s, 2H, a-H), 3.77(t, 2H, b-H), 3.70(m, 1H, d-H), 3.15(m, 2H, h-H), 1.35(m, 6H, e,f,g-H)。

改變投料比和反應(yīng)時(shí)間，用類似方法合成PPCLA-2～ PPCLA-7，其制備條件和實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。

2 結(jié)果與討論

PPCLA-1粗產(chǎn)物的1H NMR譜圖見圖1。由圖1可見，PPCLA-1被成功制備，通過(guò)圖中標(biāo)記為c與c′峰面積的比值可獲得PDO的轉(zhuǎn)化率，從而進(jìn)一步得到NCA的轉(zhuǎn)化率，各個(gè)反應(yīng)條件下的轉(zhuǎn)化率及聚合物的平均分子量見表1。為了直觀地比較聚合反應(yīng)條件對(duì)聚合結(jié)果的影響，本文將PPCLA的平均分子量及轉(zhuǎn)化率隨反應(yīng)時(shí)間及催化劑用量的變化繪于圖2～5中。從圖2～5可以看出，在固定催化劑用量時(shí)，PPCLA的分子量隨著聚合反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而增大，固定反應(yīng)時(shí)間時(shí)，PPCLA的分子量隨著催化劑用量的增大而先增大后減小。但是，PDO及NCA這兩種單體的轉(zhuǎn)化率卻不隨催化劑用量及反應(yīng)時(shí)間的變化而發(fā)生有規(guī)律的變化。PDO的聚合反應(yīng)是平衡反應(yīng)，聚合反應(yīng)都是在同一溫度下進(jìn)行的，所以PDO的轉(zhuǎn)化率基本保持在75%。

Scheme 1

樣品n(PDO)∶n(Cat)反應(yīng)時(shí)間/hMn/103g·mol-1Mw/103g·mol-1PDO轉(zhuǎn)化率/%NCA轉(zhuǎn)化率/%mol%ofL-LysinPPCLAPPCLA-15000723340511073.579.75.02PPCLA-25000964302675279.596.85.74PPCLA-350001204582726676.479.64.95PPCLA-43500723846610978.284.85.14PPCLA-52000723695569677.691.65.76PPCLA-62000963528554877.873.64.52PPCLA-720001203914556376.080.85.05

為了解釋在單體轉(zhuǎn)化率不變的條件下，共聚物分子量隨聚合物的變化，本文提出了兩種單體共聚的共聚機(jī)理(Scheme 2)。 NCA的聚合溫度低于PDO,因此在反應(yīng)開始之初，體系溫度尚未達(dá)到PDO聚合溫度時(shí)，NCA會(huì)在辛酸亞錫催化下先發(fā)生聚合反應(yīng)，生成Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸的寡聚物(1)，之后在體系溫度達(dá)到PDO可聚合溫度之后，PDO單體開始聚合，PDO寡聚物鏈端的羥基又可引發(fā)NCA聚合得到預(yù)聚物化合物(2)，而1鏈端的氨基又可引發(fā)PDO進(jìn)行聚合得到預(yù)聚物化合物(3)，最后2和3自身及相互之間發(fā)生大分子間的擴(kuò)鏈反應(yīng)得到最終共聚物PPCLA。根據(jù)反應(yīng)機(jī)理，PPCLA的形成需要經(jīng)過(guò)大分子間的擴(kuò)鏈反應(yīng)，因此其分子量隨著聚合反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而增大。而在固定反應(yīng)時(shí)間時(shí)，加大催化劑用量，NCA聚合速率變快，在PDO開始聚合之前，發(fā)生聚合的NCA比例增加，生成的1分子量變大，1可以作為PDO的引發(fā)劑，1的分子量增大就意味著PDO的生長(zhǎng)中心減少，預(yù)聚物2和3的分子量就會(huì)變大，最終得到的共聚物PPCLA的分子量也變大,當(dāng)催化劑用量進(jìn)一步增加，聚合物生成速率進(jìn)一步加快，到達(dá)平衡分子量時(shí)間短，72 h內(nèi)可能發(fā)生熱解反應(yīng)故聚合物分子量又有些許下降。可見，通過(guò)以上機(jī)理可以解釋共聚物分子量隨反應(yīng)時(shí)間及催化劑用量的變化規(guī)律，具有一定的合理性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一機(jī)理的合理性，我們進(jìn)一步提高催化劑用量，研究共聚物分子量隨反應(yīng)時(shí)間的變化，結(jié)果見圖6。由圖6可見，當(dāng)n(PDO)/n(Cat)為2 000時(shí)，PPCLA的分子量基本不隨反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)而發(fā)生變化，根據(jù)上述機(jī)理，當(dāng)催化劑用量高達(dá)一定值時(shí)，預(yù)聚物的生成速率會(huì)進(jìn)一步提高，因此在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)預(yù)聚物間的大分子擴(kuò)鏈反應(yīng)就可以完成，再延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間分子量也不會(huì)發(fā)生明顯變化，甚至?xí)捎诟邷亟到舛杂薪档?。因此進(jìn)一步提高催化劑用量后聚合物分子量隨反應(yīng)時(shí)間的變化規(guī)律也符合本文提出的機(jī)理，進(jìn)一步驗(yàn)證了機(jī)理的合理性。

δ

Reaction time/h

Figure 2 The variation of average molecular weights

of PPCLA with reaction time

*n(PDO)∶n(Cat)=5 000。

n(PDO)∶n(Cat)

Reaction time/h

Figure 4 The conversions of PDO under different

polymerization conditions

*r=n(PDO)∶n(Cat)。

Reaction time/h

Scheme 2

Reaction time/h

Figure 6 The variation of average molecular weights of

PPCLA with reaction time

*n(PDO)/n(Cat)=2 000。

3 結(jié)論

通過(guò)對(duì)二氧環(huán)己酮與Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸-N-羧酸酐的共聚反應(yīng)制備了聚對(duì)二氧環(huán)己酮-Nε-芐氧羰基-L-賴氨酸的無(wú)規(guī)共聚物(PPCLAs)，并通過(guò)分析共聚物分子量隨反應(yīng)條件的變化提出了共聚反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理，該機(jī)理可以成功解釋共聚物分子量隨聚合反應(yīng)條件的變化而發(fā)生的變化。通過(guò)進(jìn)一步提高聚合反應(yīng)中催化劑的用量驗(yàn)證了機(jī)理的合理性。PPDO分子鏈中L-Lys結(jié)構(gòu)單元的引入可以在賦予PPDO可反應(yīng)官能團(tuán)的同時(shí)，提高共聚物的親水性，為共聚物的制備最有條件的選擇提供了依據(jù)。

[1] Saito N, Okada T, Horiuchi H,etal. A biodegradable polymer as a cytokine delivery system for inducing bone formation[J].Nat Biotech,2001,19(4):332-335.

[2] Greisler H P, Petsikas D, Lam T M,etal. Kinetics of cell proliferation as a function of vascular graft material[J].J Biomed Mater Res,1993,27(7):955-961.

[3] Cady R B, Siegel J A, Mathien G,etal. Physeal response to absorbable polydioxanone bone pins in growing rabbits[J].J Biomed Mater Res,1999,48(3):211-215.

[4] Yang K K, Zheng L, Wang Y Z,etal. ABA triblock copolymers from poly(p-dioxanone) and poly(ethylene glycol)[J].J Appl Polym Sci,2006,102(2):1092-1097.

[5] Remant Bahadur K C, Arya S, Raj Bhattarai S,etal. Amphiphilic triblock copolymer based on poly(p-dioxanone) and poly(ethylene glycol):Synthesis,characterization,and aqueous dispersion[J].J Appl Polym Sci,2007,103(4):2695-2702.

[6] Wang X L, Mou Y R, Chen S C,etal. A water-soluble PPDO/PEG alternating multiblock copolymer:Synthesis,characterization,and its gel-sol transition behavior[J].Eur Polym J,2009,45(4):1190-1197.

[7] Wu G, Chen S C, Zhan Q,etal. Well-defined amphiphilic poly(p-dioxanone)-grafted poly(vinyl alcohol) copolymers:Synthesis and micellization[J].Polym Sci Part A:Polym Chem,2010,48(21):4811-4822.

[8] Chen R, Hao J Y, Xiong C D,etal. Rapid synthesis of biodegradable poly(epsilon-caprolactone-co-p-dioxanone) random copolymers under microwave irradiation M[J].Chinese Chem Lett,2010,21(2):249-252.

[9] Zhao H Z, Hao J Y, Xiong C D,etal. Different crystallinity of poly(d,l-lactide-co-p-dioxanone) copolymers acquired by control of chain microstructure [J].Chinese Chem Lett,2009,20(12):1506-1509.

[10] Sanson C, Schatz C, Le Meins J F,etal. Biocompatible and biodegradable poly(trimethylene carbonate)-b-poly(l-glutamic acid) polymersomes:Size control and stability[J].Langmuir,2009,26(4):2751-2760.

[11] Rong G Z, Deng M X, Deng C,etal. Synthesis of poly(ε-caprolactone)-b-poly(γ-benzyl-l-glutamic acid) block copolymer using amino organic calcium catalyst[J].Biomacromolecules,2003,4(6):1800-1804.

[12] Daly W H, Poché D. The preparation ofN-carboxyanhydrides of [alpha]-amino acids using bis(trichloromethyl) carbonate[J].Tetrahedron Lett,1988,29(46):5859-5862.

Poly(p-dioxanone-co-Nε-carbobenzoxy-L-lysine):Synthesis and Mechanism of Copolymerization

WANG Bing1, DONG Jun1, CHEN Dong-liang2*, XIONG Cheng-dong2

(1. Department of Chemistry, School of Basic Medical Science, North Sichuan Medical University, Nanchong 637000, China;2. Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences, Chengdu 610041, China)

The copolymers(PPCLAs), poly(p-dioxanone-co-Nε-carbobenzoxy-L-lysine), were synthesized by bulk copolymerization ofp-dioxanone withNε-carbobenzoxy-L-lysine-N-carboxyanhydride. The structures were characterized by1H NMR and GPC. The effects of catalyst quantities and reaction time on the average molecular weights of PPCLAs were investigated. The copolymerization mechanism was deduced as “competitive initiate-condensation polymerization between macromolecules”.

poly(p-dioxanone);Nε-carbobenzoxy-L-lysine; random copolymer; synthesis; copolymerization mechanism

2015-04-14； 修訂日期： 2016-02-05

四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(自然科學(xué))(15ZA0207)

王冰(1987-)，女，漢族，河北寧晉人，博士，主要從事脂肪族聚酯單體與氨基酸衍生物的共聚研究。 E-mail: wangbing1987_0909@126.com

陳棟梁，研究員， Tel. 028-85229122, E-mail: dlchen@cioc.ac.cn

O63

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15149