(1. 中國科學院大學,北京 100039; 2. 中國科學院 成都有機化學研究所 手性技術與不對稱合成

四川省重點實驗室,四川 成都 610041; 3. 中藍晨光化工研究設計院有限公司,四川 成都 610041)

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手性方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不對稱Michael加成反應

貴永遠1,2， 劉康瓊3， 王 霄1,2， 田 芳2， 彭 林2*， 王立新2*

(1. 中國科學院大學,北京 100039; 2. 中國科學院 成都有機化學研究所 手性技術與不對稱合成

四川省重點實驗室,四川 成都 610041; 3. 中藍晨光化工研究設計院有限公司,四川 成都 610041)

用手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化1,3-二甲基巴比妥酸和硝基烯的不對稱Michael加成反應，合成了一系列新型巴比妥衍生物，其結構經1H NMR和13C NMR表征。并考察了底物結構對反應收率和立體選擇性的影響。結果表明：該反應可獲得較高的收率(80%～100%)和中等至良好的對映選擇性(ee43%～90%)。

有機催化; 手性方酰胺; 1,3-二甲基巴比妥酸; 硝基烯; 不對稱Michael加成反應; 合成

Michael加成反應是一類十分重要的形成C—C的反應，在有機合成中占有重要的地位[1],其中硝基烯與醛、酮及1,3-二羰基化合物的Michael加成反應是合成硝基烷烴的一種重要方法。自2003年Takemoto小組[2]報道了利用雙功能硫脲催化的硝基烯與丙二酸酯的不對稱Michael加成反應以來，研究人員們設計了一系列可同時活化親電和親核試劑的雙功能催化劑應用于不對稱Michael加成，取得了令人矚目的研究成果[3]。自2008年Rawal小組[4]設計合成了首例雙功能方酰胺催化劑以來，各種手性骨架的雙功能方酰胺催化劑已被設計合成，并在一系列不對稱Michael加成反應中表現(xiàn)出優(yōu)異的催化性能[5]。

Scheme 1

巴比妥酸是一類具有重要生理活性的含氮雜環(huán)化合物[6]，巴比妥酸亞甲基上的氫原子被烷基取代后形成的5-取代巴比妥酸是合成安眠鎮(zhèn)靜類藥物和雜環(huán)化合物的重要中間體，并且在藥物抗氧化劑以及非線性光學材料中有著廣泛的應用[7]。然而，通過文獻調研，我們發(fā)現(xiàn)巴比妥酸作為一種特殊的1,3-二羰基化合物，很少應用于有機催化的不對稱Michael加成反應中。

鑒于此，本文以手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺(4)為手性催化劑，催化1,3-二甲基巴比妥酸(1)與硝基烯(2a～2k)的不對稱Michael加成反應，合成了一系列新型巴比妥衍生物(3a～3k, Scheme 1),其結構經1H NMR和13C NMR表征。并考察了底物結構對反應收率和立體選擇性的影響。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內標)；Shimadzu LC-12ATVP型高效液相色譜儀(Agilent ChemStation化學工作站，色譜柱：CHIRALPAK AS-H和CHIRALPAK AD-H，流動相：Hexane/i-PrOH=80/20(0.2% TFA),流速：1.0 mL·min-1,檢測波長:254 nm)。

2a～2k[6]和4[3]按文獻方法自制；1(98%)， ACROS試劑；其余所用試劑均為分析純。

1.2 3a～3k的合成通法

將4 0.5 mg(0.001 mmol)溶于三氯甲烷1.0 mL中，攪拌下加入1 31.2 mg(0.2 mmol)，于-30 ℃反應15 min；加入2a～2k 0.3 mmol，反應至終點(TLC監(jiān)測)。冰浴冷卻下加入飽和食鹽水10 mL，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用無水Na2SO4干燥，濃縮后經硅膠柱層析[梯度洗脫劑：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1～5 ∶1]純化得3a～3k。

2 結果與討論

2.1 底物拓展

0.5 mol% 4為手性催化劑，同時以4 ?分子篩作添加劑，于DCM中催化取代硝基苯乙烯的Michael加成反應，結果見Scheme 1。可以看出，在同一條件下，4催化不同硝基烯的Michael加成反應，均能高效獲得加成產物，反應時間均在2 h內。但是產物的ee值有明顯差別，當苯環(huán)上有給電子取代基時，反應的立體選擇性最好，ee在90%左右(3b， 3c)；當苯環(huán)上取代基為氯、溴等鹵原子時，對映選擇性比較差(3d～3h)；當芳雜環(huán)如噻吩、呋喃為取代基時，反應的對映選擇性中等(3i， 3j)；當取代基為烷基時，反應收率中等，ee值也略有下降(3k)。

通過手性環(huán)己二胺衍生的方酰胺催化巴比妥酸和硝基烯的不對稱Michael加成反應，合成了一系列新型巴比妥衍生物，收率80%～99%，ee43%～90%。該合成路線為光學活性巴比妥藥物的合成提供了一種簡單高效的方法。

[1] Li N, Xi G H, Wu Q H,etal. Organocatalytic asymmetric michael additions[J].Chin J Org Chem,2009,29:1018-1038.

[2] Okino T, Hoashi Y, Takemoto Y. Enantioselective Michael reaction of malonates to nitroolefins catalyzed by bifunctional organocatalysts[J].J Am Chem Soc,2003,125:12672-12673.

[3] Zhang Y, Wang W. Recent advances in organocatalytic asymmetric Michael reactions[J].Catal Sci Technol,2012,2:42-53.

[4] Malerich J P, Hagihara K, Rawal V H. Chiral squar-amide derivatives are excellent hydrogen bond donor catalysts[J].J Am Chem Soc,2008,130:14416-14417.

[5] Hayaishi O, Kornberg A. Metabolism of cytosine,thymine,uracil,and barbituric acid by bacterial enzymes[J].J Biol Chem,1952,197:717-732.

[6] Storer R I, Aciro C, Jones L H. Squaramides:Physical properties,synthesis and applications[J].Chem Soc Rev,2011,40:2330-2346.

[7] Huang X, Li C, Jiang S,etal. Self-assembled spiral nanoarchitecture and supramolecular chirality in Langmuir-Blodgett films of an achiral amphiphilic barbituric acid[J].J Am Chem Soc,2004,126:1322-1323.

[8] Chandrasekhar S, Shrinidhi A. Useful extensions of the Henry reaction:Expeditious routes to nitroalkanes and nitroalkenes in aqueous media[J].Synth Commun,2014,44:3008-3018.

Organocatalytic Asymmetric Michael Addition of Barbituric Acid toβ-Nitroalkenes

GUI Yong-yuan1,2, LIU Kang-qiong3, WANG Xiao1,2,TIAN Fang2, PENG Lin2*, WANG Li-xin2*

(1. University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100039, China; 2. Key Laboratory of Asymmetric Synthesis & Chirotechnology of Sichuan Province, Chengdu Institute of Organic Chemistry, Chinese Academy of Sciences,Chengdu 610041, China; 3. Sichuan Chenguang Engineering Design Institute, Chengdu 610041, China)

Organocatalytic asymmetric Michael addition of 1,3-dimethylbarbituric acid toβ-nitroalkenes was studied using chiral squaric-amide as the catalyst. The influence of substrate structure on the enantioselectivity of the reaction was investigated. The addition products were obtained in high yields (80%～100%) and moderate to good enantioselectivity (ee43%～90%). The structures were characterized by1H NMR and13C NMR.

organocatalysis; chiral squaric-amide; 1,3-dimethylbarbituric acid;β-nitroalkene; Michael addition reaction; synthesis

2015-04-29； 修訂日期： 2016-01-15

國家自然科學基金資助項目(21272230)

貴永遠(1987-)，男，漢族，河南新鄉(xiāng)人，博士研究生，主要從事有機小分子催化的不對稱合成研究。 E-mail: guiyongyuan@gmail.com

王立新，研究員，博士生導師， Tel. 028-85251489， E-mail: wlxioc@cioc.ac.cn； 彭林，博士，副研究員，碩士生導師， Tel. 028-85214969, E-mail: penglin@cioc.ac.cn

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A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.04.15183