洪　達　祁媛媛　王慧君　梅　枚　黎籽秀　周文浩　錢莉玲

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肺表面活性蛋白C基因突變相關性新生兒呼吸窘迫綜合征2例并文獻復習

洪達祁媛媛王慧君梅枚黎籽秀周文浩錢莉玲

摘要目的總結2例肺表面活性蛋白C基因(SFTPC)突變的新生兒呼吸窘迫綜合征(NRDS)的臨床特點和基因診斷，提高對該病的認識。方法總結分析本文2例NRDS患兒的臨床資料和基因檢測結果，并進行文獻復習。結果2例患兒分別為38(+3)周足月兒和35(+2)周早產(chǎn)兒，均于生后即發(fā)生呼吸窘迫，X線胸片示NRDS，病原學檢查均為陰性。均否認肺部疾病家族史。表面活性物質替代治療和正壓輔助通氣支持有效。基因檢測顯示: 1例為SFTPC基因c.68G＞G/A，p.R23Q雜合錯義突變，為首次報道; 1例為SFTPC基因c.115G＞G/T，p.V39L雜合錯義突變，為已報道致病突變。共檢索到臨床資料完整的SFTPC突變NRDS 6篇文獻7例，結合本文2例，9例均生后呼吸窘迫，影像學以彌漫性侵潤和間質性改變?yōu)橹?，多予機械通氣、PS對癥支持治療，2例死亡，1例間質性肺病，1例支氣管肺發(fā)育不良，4例隨訪健康，1例失訪。結論中國NRDS病例中存在SFTPC基因突變，相關基因突變的識別，可為早期干預、預后判斷以及遺傳咨詢提供依據(jù)。

關鍵詞足月;呼吸窘迫綜合征，新生兒;表面活性蛋白C;基因;突變

作者單位復旦大學附屬兒科醫(yī)院上海，201102

1　病例資料

例1男，系G2P2，胎齡38+3周，剖宮產(chǎn)娩出，出生體重2 420 g，羊水清，臍帶、胎盤正常，Apgar評分1和5 min均為10分，生后不久出現(xiàn)氣促、呻吟，吸氧觀察1 h后無緩解，轉診復旦大學附屬兒科醫(yī)院(我院)。

家族史:父母體健，否認近親結婚，否認遺傳性疾病史。有一姐姐無類似病史。

入院查體: T 36.5℃，神志清楚，反應可，哭聲有力，全身皮膚欠紅潤，四肢末梢及額頭部略青紫。呼吸急促，R 54·min－1，吸氣性三凹征陽性，雙肺聽診呼吸音粗，可聞及粗濕性啰音。HR 135·min－1，律齊，心前區(qū)未聞及雜音。腸鳴音正常。四肢肌張力可，原始反射引出。

實驗室檢查:血常規(guī): CRP＜8 mg·L－1，Hb 196 g·L－1，WBC 17.8×109·L－1，L 0.25，N 0.68，PLT 550×109·L－1，RBC 5.5×1012·L－1。尿、糞常規(guī)正常。血生化: ALB 32.2 g·L－1，ALP 239 U·L－1，ALT 8 U·L－1，AST 45 U·L－1，SCr 49.0 μmol· L－1，直接膽紅素13.7 μmol·L－1，總膽紅素43.5 μmol·L－1，總蛋白44.9 g·L－1，BUN 3.70 mmol· L－1。血、尿培養(yǎng)均陰性。TORCH檢測陰性。新生兒篩查: 17α羥孕酮60.8 nmol·L－1。X線胸腹平片示NRDS。超聲心動圖:卵圓孔未閉(3 mm)。腹部B超未見異常。

診療經(jīng)過:患兒入院后頭罩吸氧中仍有呼吸急促、呻吟，經(jīng)皮氧飽和度不能維持，X線胸片示:白肺。生后5 h予機械通氣(PC模式，PIP 15 cmH2O，PEEP 5 cmH2O，R 40·min－1，F(xiàn)iO230%)，予肺表面活性物質(固爾蘇，PS) 240 mg氣管內滴入?；純汉粑щy漸好轉，復查X線胸片示兩肺透光度較前增高，滲出較前減少;生后第3天停機械通氣改鼻導管吸氧，第6天停吸氧。患兒生后第14天呼吸平穩(wěn)，但吸吮欠佳，部分依賴鼻飼，家屬要求出院，告知病情，勸阻無效，簽字出院。出院后失訪，遠期預后結局不詳。

例2男，系G1P1，胎齡35+2周，因“胎兒宮內窘迫”剖宮產(chǎn)娩出，出生體重2 800 g，羊水清，臍帶繞頸1周，胎盤情況無異常，Apgar評分1、5和10 min均為9分。患兒生后即出現(xiàn)氣促、呻吟，予面罩吸氧后呼吸費力稍好轉，生后6 h呼吸困難反復，予CPAP輔助通氣，PS 240 mg氣管內滴入，呼吸困難加重，轉我院NICU。

家族史:母孕27周查血糖偏高，經(jīng)飲食控制，父體健，否認近親結婚，否認遺傳性疾病史。

入院查體: T 36.5℃，神志清楚，反應可，面色及四肢無青紫。R 52·min－1，吸氣性三凹征弱陽性，兩肺呼吸音粗，未聞及啰音。HR 140·min－1，心音有力，律齊，心前區(qū)未聞及明顯雜音。腹軟，腸鳴音稍弱。四肢活動可，肌張力減低，肢端暖，擁抱、吸吮和握持反射減弱。

實驗室檢查:血氣分析: pH 7.2，PCO250 mmHg，PO291.4 mmHg，BE－4.6 mmol·L－1。血常規(guī): CRP＜8 mg·L－1，Hb 219 g·L－1，WBC 32.5× 1012·L－1，L 0.13，N 0.72，PLT 217×109·L－1，RBC 5.9×1012·L－1。血生化: ALB 34.1 g·L－1，ALP 275 U·L－1，ALT 5 U·L－1，AST 46 U·L－1，SCr 59 μmol·L－1，直接膽紅素9.4 μmol·L－1，總膽紅素62.6 μmol·L－1，總蛋白49.8 g·L－1，BUN 3.7 mmol·L－1。尿、糞常規(guī)正常。血培養(yǎng)陰性。X線胸腹平片示NRDS。超聲心動圖示動脈導管未閉(3.4 mm)、卵圓孔未閉(3.5 mm)和肺動脈高壓。

診療經(jīng)過:患兒入院后CPAP輔助通氣下經(jīng)皮氧飽和度約90%，有波動，生后21 h再次予PS 240 mg，繼續(xù)CPAP輔助通氣(PEEP 4～5 cmH2O，F(xiàn)iO2 30%)及靜脈營養(yǎng)等對癥支持治療，復查X線胸片示兩肺滲出較前稍有吸收，支氣管充氣征較前減少;生后第5天停CPAP改鼻導管吸氧，第6天停吸氧。生后第11天呼吸平穩(wěn)，無氣促，予出院。電話隨訪，目前2歲健康狀況良好，無慢性肺病及反復呼吸道感染。

本文2例患兒分別為38+3周足月兒及35+2周近足月兒，臨床表現(xiàn)與實驗室檢查未見感染征象，影像學未發(fā)現(xiàn)先天性呼吸系統(tǒng)畸形，PS替代治療效果明顯，提示表面活性物質缺乏，考慮不明原因RDS有明顯遺傳傾向，遂行基因檢測尋找可能的遺傳因素。

基因檢測: EDTA抗凝管采集患兒全血2 mL，采用QIAGEN公司mini blood全血試劑盒提取基因組DNA，以基因panel的形式行二代測序，panel共包含了230個候選基因，主要與低氧性呼吸衰竭及低氧耐受相關，其中包括表面活性物質相關基因SP-B (SPTPB)、SP-C(SPTPC)和ABCA3等基因。參照羅氏NimbleGen custom enrichment試劑盒說明書構建文庫，捕獲文庫采用Illumina HiSeq2000平臺進行序列檢測。Sanger測序對突變進行驗證，在千人基因組計劃(1000 Genomes)、dbSNP數(shù)據(jù)庫查閱相關突變數(shù)據(jù)。

結果顯示:例1 SFTPC基因2號外顯子c.68G＞G/A雜合錯義突變，致R23Q氨基酸改變(圖1)，該突變國內外均未見肺部表型的報道，在dbSNP數(shù)據(jù)庫為rs75902455，臨床意義未明，千人基因組計劃最小等位基因頻率為0.08%。例2 SFTPC基因2號外顯子c.115G＞G/T雜合錯義突變，致V39L氨基酸改變，為人類基因突變數(shù)據(jù)庫(HGMD)已收錄的致病突變［1］，收錄編號: CM1313442，在dbSNP數(shù)據(jù)庫為rs183533911，千人基因組計劃最小等位基因頻率為0.16%。

圖1　2例患兒突變sanger測序驗證注　A:例1，SFTPC: c.68G＞G/A，p.R23Q; B:例2，SFTPC: c.115G＞G/ T，p.V39L

2　文獻復習

以(" surfactant protein C gene" OR SFTPC OR " surfactant protein C mutation" OR " SP-C mutation ") AND (" neonatal respiratory distress" OR "neonatal respiratory failure" OR RDS)檢索PubMed、Web of Science數(shù)據(jù)庫;以"表面活性蛋白C基因" AND "呼吸窘迫綜合征"檢索中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時間均從建庫至2015年9月。共檢索到相關文獻9篇，報道16例SFTPC突變的NRDS病例，均為國外文獻。其中臨床資料較全面的文獻6篇［2～7］共7例，結合本文2例臨床資料總結見表1。

如表1所示，2例性別不詳，男4例，女3例;足月兒7例，35周近足月兒1例，23周早產(chǎn)兒1例。7例生后即起病，均表現(xiàn)為呼吸窘迫，影像學以兩肺彌漫性浸潤和間質性改變?yōu)橹鳌?例患兒均無家族史或文中未提及。5例行肺活檢病理均為非特異性間質性肺炎。治療以機械通氣、外源性PS等對癥支持以及激素和羥氯喹等藥物治療為主，2例死亡(例1、3)，例2伴有慢性間質性肺病(ILD)，例5伴有重度支氣管肺發(fā)育不良，例6和7隨訪健康。

3　討論

肺表面活性物質代謝缺陷、肺囊性纖維化(CF)和原發(fā)性纖毛運動障礙(PCD)是目前已知最常見的3種遺傳性呼吸系統(tǒng)疾?。?］，由于黃種人中肺囊性纖維化罕見［9］，肺表面活性物質代謝缺陷可能是除PCD以外最常見的遺傳性肺病。肺表面活性物質代謝缺陷以肺部表型為主，包括NRDS以及嬰幼兒、兒童期的慢性間質性肺病，個別基因如NKX2-1可伴有先天性甲狀腺功能減低、舞蹈癥等肺外表型(表2)。

國外已將表面活性物質相關基因作為常規(guī)的診斷項目廣泛地應用于臨床，而國內除了SFTPB和ABCA3基因各2篇突變病例報道及SFTPC基因2例兒童ILD病例報道外［10～15］，余致病基因尚未見報道。鑒于不同致病基因的臨床表型各具特點又有一定的重疊，有國外學者提出，以一代測序為主要檢測手段時，可根據(jù)患兒的起病年齡和臨床特征建立相應的基因診斷策略，對高度懷疑的致病基因進行優(yōu)先檢測［16］。NRDS僅有肺部表型，可優(yōu)先檢測SFTPB和ABCA3基因，陰性則進一步檢測SFTPB和NKX2-1基因，若伴甲狀腺功能減低、運動異常等肺外表型者，則優(yōu)先檢測NKX2-1基因;嬰幼兒ILD若呈肺泡蛋白沉積癥(PAP)病理表現(xiàn)，可優(yōu)先檢測CSF2RA及CSF2RB基因。隨著測序技術的進步和費用的下降，具備高通量測序條件時可同時對所有致病基因進行二代測序，節(jié)省時間、提高診斷率。肺表面活性物質代謝缺陷目前仍無有效的治療方法，主要以對癥支持治療為主，糖皮質激素和免疫抑制劑(如羥氯喹)可改善癥狀、延緩疾病進程，而對致死性RDS及進展至終末階段的ILD患兒，肺移植仍是唯一有效的手段［17～21］。

SFTPB基因突變患兒起病急、表型重，若不行肺移植多于生后6個月內死亡; SFTPC基因突變多呈慢性表現(xiàn)，預后相對較好; ABCA3基因突變表型變異度較大，即可為致死性RDS，也可呈慢性病變。英國1項研究匯總了2006至2011年25例表面活性物質代謝缺陷病例，除了1例為32周早產(chǎn)兒，其余均為足月兒，其中SFTPB基因突變6例，均在生后即出現(xiàn)NRDS，并于生后5周內死亡; ABCA3基因突變12例，10例為NRDS，2例為ILD，其中5例生后3個月內死亡，7例存活; SFTPC基因突變7例，2例為NRDS，5例為ILD，除了1例生后5個月死亡，其余均存活［2］。本文2例分別為足月兒和近足月兒，表現(xiàn)為生后即出現(xiàn)呼吸窘迫，影像學示NRDS，均無肺外表現(xiàn)，呼吸窘迫在正壓輔助通氣和PS替代治療后明顯好轉，臨床癥狀較輕，預后較好，SFTPC基因存在雜合錯義突變，與上述研究SFTPC基因突變表型相似。

SFTPC基因缺陷最早于2001年由Nogee等首次報道［22］。有學者發(fā)現(xiàn)SFTPC基因中存在一段被稱為BRICHOS結構域的高度保守序列，編碼SP-C前體蛋白第94～179位氨基酸［23］。SFTPC基因上發(fā)現(xiàn)的突變可根據(jù)序列位置將其分為BRICHOS突變和非BRICHOS突變。兩者致病機制不同，臨床表現(xiàn)也存在一定差異。功能研究顯示，BRICHOS突變主要引起SP-C前體蛋白的錯誤折疊和異常加工從而導致內質網(wǎng)應激，而非BRICHOS突變則會影響SP-C蛋白在胞內的定向轉運［19，24～26］。Kroner等［27］報道了17例SFTPC基因突變患兒，其中BRICHOS突變7例，6例新生兒期起病，4例需要機械通氣，4例接受PS替代治療均無明顯改善;非BRICHOS突變10例，新生兒期起病3例，7例需要機械通氣，3例使用PS的患兒中，1例無效，2例效果明顯。國外另1項研究納入了22例SFTPC突變病例，6例BRICHOS突變中4例新生兒期起病，16例非BRICHOS突變均無新生兒起病者，提示生后早期起病以BRICHOS突變患兒多見［28］。本文2例均為非BRICHOS突變，與以上研究發(fā)現(xiàn)不同。本文2例均需正壓輔助通氣，PS替代治療反應明顯，與上述研究類似。

Avital等［1］報道了5例SFTPC基因突變ILD患兒的隨訪，其中1例女性患兒11歲起病，X線胸片示雙肺間質性改變，肺活檢病理為慢性間質性肺炎伴顯著纖維化，基因測序發(fā)現(xiàn)SFTPC: c.115G＞G/T，p.V39L突變，經(jīng)羥氯喹治療后癥狀與肺功能逐漸好轉。本文例2為相同突變，但起病年齡更早，呈NRDS表現(xiàn)，較好轉歸提示該位點突變對蛋白功能影響較小。兩者臨床表現(xiàn)上的差異可能與性別、人種、遺傳背景以及環(huán)境因素存在差別有關。本文例1 SFTPC: c.68G＞G/A，p.R23Q突變國內外均未見肺部表型的報道，該突變位點在肺部表型中的具體作用及其完整的表型譜仍有待于更多病例的積累以及更多基于組學水平的研究。

SFTPC基因缺陷為常染色體顯性遺傳，文獻報道很大一部分為新發(fā)突變引起的散發(fā)病例。國外多項研究顯示，SFTPC突變患兒中近80%無肺病家族史，40%～80%為新發(fā)突變，提示該基因為新發(fā)突變的熱點區(qū)域［27，29，30］。本文2例患兒父母均拒絕行基因檢測，但家系調查均無家族史，無法明確是否為新發(fā)突變。

SFTPC突變NRDS病例以輔助通氣、PS替代治療等對癥支持為基礎，肺部病變及氧依賴嚴重者可加用糖皮質激素或羥氯喹，不同突變類型的患兒治療反應不一，RDS快速進展、機械通氣無效者可試用體外膜肺，仍無法控制者，肺移植是最后唯一有效的選擇。本文2例患兒屬輕癥病例，推測可能與突變類型有關，移碼突變者表型重，多治療無效死亡，部分錯義突變者對治療反應好，預后較佳。

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(本文編輯:張崇凡)

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Surfactant protein C gene mutations in two newborns with neonatal respiratory distress syndrome and literature review

HONG Da，QI Yuan-yuan，WANG Hui-jun，MEI Mei，LI Zi-xiu，ZHOU Wen-hao，QIAN Li-ling(Children＇s Hospital of Fudan University，Shanghai 201102，China)
Corresponding Author: QIAN Li-ling，E-mail: llqian@126.com

AbstractObjective To report two cases with neonatal respiratory distress syndrome(NRDS) carrying surfactant protein C gene(SFTPC) mutations.Methods The clinical，radiological and genetic testing data of the two cases were analyzed and related literatures were reviewed.Results The two cases were a full-term(38 +3 weeks) newborn and a premature(35 +2 weeks) neonate respectively.Both newborns developed respiratory distress shortly after birth requiring surfactant replacement and positive-pressure assisted ventilation.Imaging findings were consistent with NRDS for each case.Various etiology examinations were negative.Family history of pulmonary diseases was negative for each case.A heterozygous missense SP-C mutation SFTPC: c.68G＞G/A，p.R23Q was identified in the full-term newborn which had not been reported yet.A heterozygous missense SP-C mutation SFTPC: c.115G＞G/T，p.V39L was detected in another case which had been reported to be a cause of childhood interstitial lung disease.Seven RDS cases with SFTPC mutations and detailed clinical information were reported in six articles.Altogether with the two cases in this study，all nine cases presented respiratory distress at birth and required surfactant administration and mechanical ventilation with a main radiological feature of bilateral diffuse haziness and/or interstitial changes.As for the outcomes，two cases died，one survived with interstitial lung disease，one had bronchopulmonary dysplasia，four stayed healthy and one was lost in the follow-up.Conclusion Chinese patients with NRDS carrying SP-C gene mutations may be disease-causing.Identification of these gene mutations will be beneficial to early intervention，prognosis evaluation and genetic counseling.

Key wordsTerm; Respiratory distress syndrome; Newborn; Surfactant protein C; Gene; Mutation

(收稿日期:2015-11-30修回日期: 2016-01-27)

通訊作者錢莉玲，E-mail: llqian@126.com

基金項目上海市人才發(fā)展基金;上海市科委西醫(yī)引導項目: 34119a7800，14411962102

DOI:10.3969/j.issn.1673-5501.2016.01.013