曾振宇 易啟蘭 陳建輝 吳麗輝 甲麗蓉

銀杏達(dá)莫治療冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的療效及其對內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響*

曾振宇1易啟蘭2陳建輝1吳麗輝1甲麗蓉1

(1.四川省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急診科， 四川 成都 610041；2.中國五冶集團(tuán)有限公司醫(yī)院心內(nèi)科， 四川 成都 610000)

目的 探討銀杏達(dá)莫注射液對冠心病不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)的治療效果及其對內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。方法 選取2014年3月～2015年3月我院急診科室門診或者住院病人中符合入選標(biāo)準(zhǔn)的UAP患者184例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組94例和對照組90例，通過比較兩組患者治療前后西雅圖心絞痛量表評分及心電圖ST段壓低水平判斷銀杏達(dá)莫注射液的治療效果；同時比較兩組治療前后von Willebrand因子、內(nèi)皮素和一氧化氮變化規(guī)律，探討銀杏達(dá)莫注射液對UAP患者內(nèi)皮功能的作用。結(jié)果 兩組患者經(jīng)過銀杏達(dá)莫注射液治療后西雅圖心絞痛量表評分和心電圖ST段壓低水平均得到好轉(zhuǎn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；銀杏達(dá)莫注射液降低了von Willebrand因子和內(nèi)皮素表達(dá)水平，增加了一氧化氮表達(dá)水平，與治療前相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。結(jié)論 銀杏達(dá)莫注射液能通過保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，緩解UAP患者癥狀，同時改善他們的生活質(zhì)量，療效顯著，可在臨床推廣應(yīng)用。

銀杏達(dá)莫； 冠心?。?內(nèi)皮細(xì)胞功能； 療效

不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina pectoris, UAP)是介于急性心肌梗死和穩(wěn)定性心絞痛之間的臨床冠脈綜合征[1]。由于此類患者冠狀動脈中粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性差、纖維帽薄、脂質(zhì)核心較大等因素，如缺乏規(guī)范治療，患者病情往往出現(xiàn)加重，預(yù)后較差。近年的研究顯示，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，而改善內(nèi)皮細(xì)胞功能的藥物是最近心血管領(lǐng)域治療的發(fā)展趨勢。銀杏達(dá)莫注射液具有改善冠狀動脈功能、抑制血小板激活和粘附、減少血栓形成等作用而被應(yīng)用于不穩(wěn)定性心絞痛的治療。但其具體機(jī)制尚未明確闡釋，其改善冠心病不穩(wěn)定性心絞痛患者癥狀和生活質(zhì)量是否與內(nèi)皮細(xì)胞功能相關(guān)也鮮見報(bào)道。本研究就銀杏達(dá)莫注射液治療冠心病患者的療效及其對內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年3月～2015年3月我院急診科室門診或者住院病人中符合入選標(biāo)準(zhǔn)的UAP患者184例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為實(shí)驗(yàn)組94例和對照組90例，其中實(shí)驗(yàn)組男性48例，平均年齡(58.2±11.3)歲；對照組男性46例，平均年齡(57.3±11.7)歲。實(shí)驗(yàn)組與對照組在性別、年齡、高血壓、糖尿病、煙酒史、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、高纖維蛋白血癥等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過，實(shí)施前患者及家屬均簽署知情同意書。

1.1.1 UAP納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡>18歲；已確診為冠心病(既往發(fā)生心梗、接受過冠脈支架植入或冠脈造影提示至少一支主要冠脈狹窄>50%)；患者心電圖、核素或超聲心動圖診斷為冠心?。挥行慕g痛發(fā)作史，且已持續(xù)1個月以上；加拿大心血管病分會心絞痛分級Ⅰ～Ⅳ級。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 急性心梗后或血運(yùn)重建(PCI或CABG)后未滿3個月；合并嚴(yán)重肝、腎功能障礙；未控制的高血壓；糖尿病患者血糖未控制；既往對銀杏達(dá)莫注射液中某種成分過敏；妊娠或哺乳期婦女；患者或家屬未簽署知情同意書而不同意加入試驗(yàn)者。

1.2 分組及處理方法 所有患者發(fā)病后至入組前均接受統(tǒng)一的常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療。實(shí)驗(yàn)組在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用銀杏達(dá)莫注射液(貴州益佰制藥股份有限公司生產(chǎn)，10ml/支，主要成分含銀杏總黃酮9～11mg，雙嘧達(dá)莫1.8～2.2mg)20ml加入5%葡萄糖或0.9%生理鹽水250 ml中靜脈滴注，每天1次，療程14天[2]；對照組在接受常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予與銀杏達(dá)莫注射液外觀、劑量及給藥方式一致的安慰劑。分別于治療前和治療周期結(jié)束后進(jìn)行心絞痛西雅圖量表(SAQ)評分和心電圖ST段壓低值測定。SAQ量表分為5大項(xiàng)11個問題：軀體活動受限(PL，問題1)；心絞痛穩(wěn)定狀態(tài)(AS，問題2)；心絞痛發(fā)作情況(AF，問題3～4)；治療滿意程度(TS，問題5～8)；疾病認(rèn)知程度(DP，問題9～11)，逐項(xiàng)評分，總分100分[3]。心電圖ST段壓低值治療前后分別通過12導(dǎo)聯(lián)心電圖進(jìn)行測量評價(jià)。

治療前后分別采集兩組患者當(dāng)日清晨空腹靜脈血并分離得到血清(高速離心機(jī)，3000rpm，10min)，采用放射免疫法測定血清內(nèi)皮素(ET)表達(dá)水平，試劑盒由解放軍總醫(yī)院東亞血清免疫技術(shù)研究所提供，利用ELISA雙抗體夾心法測定血清一氧化氮(NO)和von Willebrand因子(vWF)水平，試劑盒由南京建成生物研究所提供。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者經(jīng)不同處理后血清vWF、ET和NO表達(dá)水平比較 兩組患者經(jīng)過不同方法治療后vWF和ET均下降(P<0.05)，NO表達(dá)上調(diào)(P<0.05)；治療周期結(jié)束后實(shí)驗(yàn)組vWF和ET表達(dá)水平比對照組低(P<0.05)，NO表達(dá)水平比對照組高(P<0.05)，見表1。

Table 1 Effect of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection on the function of endothelial cells

組別時間vWF(活性百分比,×10-2)ET(pg/ml)NO(μmol/L)實(shí)驗(yàn)組治療前235.8±32.3132.7±27.936.2±11.8治療后139.4±23.4①68.3±21.5①②96.3±15.3①②對照組治療前229.2±38.3135.5±26.434.7±13.8治療后182.3±37.4①93.3±20.6①65.4±15.2①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05

2.2 兩組患者接受不同治療后SAQ評分比較 兩組患者經(jīng)過不同治療后PL、AS、AF、TS、DP及總分均下降(均P<0.05)，但實(shí)驗(yàn)組PL、AS、AF、TS、DP及總分下降程度大于對照組(P<0.05)，見表2。

Table 2 Comparison of the scores of angina pectoris (SAQ) in the two groups before and after treatment

組別心電圖ST段總壓低(mm)治療前治療后實(shí)驗(yàn)組3.6±1.82.2±1.5①②對照組3.5±2.03.2±1.9①

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05

2.3 兩組患者接受不同治療后心電圖ST段壓低程度比較 兩組患者經(jīng)過不同治療后心電圖ST段壓低程度均較治療前下降(P<0.05)，但治療后實(shí)驗(yàn)組下降程度大于對照組(P<0.05)，見表3。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫在治療冠心病不穩(wěn)定心絞痛患者過程中提高了SAQ量表評分，改善了患者生活質(zhì)量，也降低了患者心電圖ST段壓低水平，對狹窄冠狀動脈的舒縮功能具有調(diào)節(jié)作用。此外，銀杏達(dá)莫注射液對血管受損指標(biāo)vWF和縮血管物質(zhì)ET具有下調(diào)作用，同時上調(diào)了舒血管物質(zhì)NO的表達(dá)水平，證實(shí)了銀杏達(dá)莫注射液對UAP患者血管內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。

表3 兩組患者治療后心電圖改變比較±s)

注：與治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05

冠心病不穩(wěn)定性心絞痛的病理基礎(chǔ)是狹窄冠狀動脈中不穩(wěn)定斑塊出現(xiàn)出血、破裂或者新發(fā)血小板聚集形成血栓，導(dǎo)致狹窄處出現(xiàn)痙攣引起患者的癥狀。UAP是急性冠脈綜合征的常見類型，其心電圖可表現(xiàn)為ST段壓低或T波倒置[4]。UAP的治療方法主要包括抗血小板、降低心率即心肌氧耗、拮抗鈣離子通道、降脂、抗凝等[5]。近年的研究顯示，動脈粥樣硬化可嚴(yán)重?fù)p害內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致受損的內(nèi)皮細(xì)胞分泌縮血管物質(zhì)(vWF、ET)增加和舒血管物質(zhì)(NO)減少，加重了UAP的癥狀，甚至進(jìn)展成急性心肌梗死而導(dǎo)致患者死亡[6]。因此，內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙在UAP的進(jìn)展過程中起著至關(guān)重要的作用，針對改善UAP患者內(nèi)皮功能的藥物也可能改善UAP患者的癥狀和生活質(zhì)量。

循環(huán)中vWF表達(dá)水平的升高可反映內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷程度[7]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者經(jīng)過治療后vWF水平均出現(xiàn)降低，說明經(jīng)過治療后UAP患者內(nèi)皮細(xì)胞功能均得到修復(fù)；而經(jīng)過治療后實(shí)驗(yàn)組vWF水平降低程度低于對照組，說明銀杏達(dá)莫注射液具有改善UAP患者內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。ET和NO是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的兩種生物學(xué)效應(yīng)相反的血管性活性物質(zhì)。ET的升高可高效增加血管收縮能力，引起血管痙攣甚至缺血梗死；NO的表達(dá)上調(diào)可以舒張血管，改善狹窄冠脈遠(yuǎn)端心肌供血情況，因此降低ET和增加NO是改善UAP患者癥狀、保護(hù)心肌的重要手段[8]。銀杏達(dá)莫注射液是以銀杏葉提取物為基礎(chǔ)的復(fù)合制劑，其主要有效成分包括銀杏總黃酮9～11mg，雙嘧達(dá)莫1.8～2.2mg等，其主要生物作用包括拮抗血小板活化因子、抑制血小板激活和聚集、改善微循環(huán)、降低血液粘稠度、清除氧自由基[9]。近期的研究顯示，給予銀杏達(dá)莫注射液可降低糖尿病腎病患者血液循環(huán)中的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，其對內(nèi)皮細(xì)胞功能具有保護(hù)作用[10，11]，而且氧自由基本身可能對內(nèi)皮細(xì)胞功能造成損傷，所以銀杏達(dá)莫注射液也可能是通過清除氧自由基從而達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用。

SAQ是反應(yīng)UAP患者機(jī)體功能、心理健康及生活質(zhì)量的有效量表之一，且該量表具有良好的重復(fù)性和一致性[12，13]。本研究結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫注射液可有效改善UAP患者心絞痛癥狀，其最大特點(diǎn)為改善患者自覺癥狀、生活質(zhì)量和滿意度。心電圖ST段壓低程度改善可反映患者心肌缺血情況，本研究結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫注射液具有改善狹窄冠脈遠(yuǎn)端心肌血供的作用，對改善UAP患者癥狀具有實(shí)際意義。前述結(jié)果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)銀杏達(dá)莫注射液可減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷，繼而減少縮血管物質(zhì)ET和增加舒血管物質(zhì)NO的表達(dá)，而ET的減少和NO的升高均可減少UAP患者冠狀動脈狹窄部位痙攣，減輕患者癥狀，減少心梗甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)[14，15]。因此，銀杏達(dá)莫注射液可能是通過減少UAP患者內(nèi)皮細(xì)胞損傷，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能來達(dá)到減少UAP患者癥狀發(fā)生和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。鑒于其對UAP患者治療的有效性，故可推薦臨床廣泛使用銀杏達(dá)莫注射液治療UAP患者。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示，銀杏達(dá)莫注射液能通過保護(hù)和改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，緩解不穩(wěn)定性心絞痛患者癥狀，療效顯著，同時還可提高他們的生活質(zhì)量。

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Effect of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection on patients with unstable angina pectoris and the function of endothelial cells

ZENG Zhenyu1,YI Qilan2,CHEN Jianhui1,etal

(1.DepartmentofEmergency,SichuanChineseandWesternMedicineHospital,Chengdu610041,China;2.DepartmentofCardiology,ChineseMCC5GroupHospital,Chengdu610000,China)

Objective The aim of the present study was to investigate the effect of ginkgo leaf extract and dipyridamole injection on unstable angina pectoris patients and its potential mechanism. Methods 184 patients with UAP were randomly divided into experimental group (94 cases) and control group (90 cases). Seattle Anina Questionnaire, level of ST segment depression in electrocardiogram were recorded, serum level of von Willebrand, endothelin and nitric oxide were detected before and after treatment. Results The Seattle Angina table item rating and ECG ST segment depression level of the two groups were improved. Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection reduced the von Willebrand factor and endothelial mRNA expression and increased nitric oxide expression level. The difference was statistically significant (P<0.05). Conclusion Ginkgo leaf extract and dipyridamole injection can protect endothelial cell function, alleviate the symptoms of unstable angina patients and improve their quality of life.

Dipyridamole; Coronary heart disease; Endothelial function; Curative effect

四川省中醫(yī)藥管理局科研課題資助(2014B091)

R 541.4

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.03.017

2015-09-02； 編輯： 母存培)