薛 原

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噻托溴銨和沙美特羅治療慢性阻塞性肺疾病的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)綜述

薛 原

【摘要】慢性阻塞性肺疾病是一種具有氣流受限特征且氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)的可以預(yù)防和治療的疾病。近年來(lái)，越來(lái)越多的城市受到霧霾天氣的影響，該疾病給國(guó)家和患者都帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)，因此有必要尋找更具成本-效果的治療方案。筆者通過(guò)綜述噻托溴銨和沙美特羅治療慢性阻塞性肺疾病的國(guó)內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)情況，發(fā)現(xiàn)進(jìn)行這兩種方案的成本-效果分析研究將會(huì)非常有意義。

【關(guān)鍵詞】慢性阻塞性肺疾??；噻托溴銨；沙美特羅；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；成本-效果；綜述

南京中醫(yī)藥大學(xué)翰林學(xué)院，江蘇泰州 225300

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）是一種具有氣流受限特征且氣流受限不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展，與肺部對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎性反應(yīng)有關(guān)的可以預(yù)防和治療的疾病。近年來(lái)，霧霾天氣頻繁出現(xiàn)，加劇了COPD的發(fā)生。

隨著全球人口結(jié)構(gòu)的不斷改變，老齡化社會(huì)的不斷加劇，COPD發(fā)病情況已在全球引起重視。1965 —1998年，美國(guó)COPD的患病率持續(xù)上升，并且是美國(guó)唯一呈持續(xù)上升的常見病，三十年間上升約16.3％。2001年日本流調(diào)數(shù)據(jù)顯示，在日本40歲以上的人群中COPD患病率為8.5％[1]。發(fā)展中國(guó)家的COPD患病率更是不容樂(lè)觀，多地區(qū)呈爆發(fā)趨勢(shì)。阿爾及利亞和摩洛哥地區(qū)因COPD導(dǎo)致的慢性支氣管炎住院患者比例達(dá)到了50％～55％，北非共和國(guó)更是超過(guò)65％。2002—2004年在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)COPD人群橫斷面研究表明，中國(guó)40歲以上人群的COPD總體患病率為8.2％，提示中國(guó)COPD患者人數(shù)已超過(guò)4300萬(wàn)人，且男性人群COPD患病率顯著高于女性人群，農(nóng)村地區(qū)COPD患病率高于城市地區(qū)，老年人群COPD患病率較高[2]。如果不對(duì)COPD采取有效的防治措施，在接下來(lái)的二十年里，40歲以上患有COPD的人群將增至現(xiàn)有的兩倍甚至三倍。

1 COPD治療現(xiàn)狀

COPD不僅患病率高，其死亡率也同樣不容小覷。由COPD造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，已成為一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。2004年開展的一項(xiàng)全球疾病負(fù)擔(dān)研究顯示，全球每年約有300萬(wàn)人死于COPD，其中60％的死亡病例出現(xiàn)在發(fā)展中國(guó)家。目前，COPD位居全球死亡原因的第四順位，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布：到2020年COPD將位居世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第五順位。我國(guó)城市人口十大死因中，呼吸疾?。ㄖ饕荂OPD）占13.89％，全國(guó)每年因COPD死亡的患者達(dá)100萬(wàn)例[3]，居死亡原因的第四順位；而在農(nóng)村地區(qū)，該比例更是達(dá)到了22.04％，居第一順位。而從患者角度，由于COPD為一種慢性疾病，病程較長(zhǎng)且容易反復(fù)，因此給患者帶來(lái)較重的疾病負(fù)擔(dān)，按失能調(diào)整生命年（DALY，是定量計(jì)算因疾病造成的早逝與殘疾對(duì)健康生命年損失影響的綜合指標(biāo)）排名我國(guó)十大死因，COPD排名第二，占總DALY的13.9％。在一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)地區(qū)老年COPD患者生命質(zhì)量及影響因素分析的研究中，結(jié)果顯示COPD使得老年患者的生命質(zhì)量尤其是日常生活能力存在明顯下降，自理能力降低，行走移動(dòng)等軀體運(yùn)動(dòng)方面的功能受到損傷，繼而影響到患者的社交能力，并對(duì)其心理帶來(lái)不同程度的影響，如幸福指數(shù)降低、精神緊張度高，同時(shí)伴有焦慮、抑郁等不良情緒[4]。

在傳統(tǒng)的COPD治療藥物中，支氣管舒張劑和糖皮質(zhì)激素一直占據(jù)重要地位[5]。其中，支氣管舒張劑尤以長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑（LABA）及抗膽堿能藥（LAMA）為典型代表：長(zhǎng)效LABA認(rèn)為是一線藥物，Beeh[6]等研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者吸入沙美特羅50 μg，每日2次，可以有效減少短效LABA的使用劑量，同時(shí)能夠提高晨起呼吸峰流速值，并且鮮有耐藥性。LAMA具有抗膽堿能受體，使乙酰膽堿不能與受體結(jié)合而呈現(xiàn)與擬膽堿藥物相反的作用。LAMA的起效較LABA略慢，但作用維持時(shí)間明顯延長(zhǎng)，目前常用的有噻托溴銨和異丙托溴銨，通過(guò)對(duì)氣道平滑肌上毒蕈堿受體的長(zhǎng)時(shí)間阻斷作用，可持久擴(kuò)張支氣管，明顯改善患者的臨床癥狀和肺功能，全身不良反應(yīng)較少。全身使用糖皮質(zhì)激素對(duì)COPD急性加重期患者有益，可以加快病情緩解和肺功能的恢復(fù)。目前，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)主要的糖皮質(zhì)激素品種有布地奈德、氟替卡松和二丙酸倍氯米松等[7]。

為了更好地給予全球COPD的防治方法和指南，COPD全球倡議（Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD）于1998年成立，2001年頒布了第1版COPD診斷、處理和預(yù)防全球策略。2013年3月27日，GOLD頒布了最新版本的COPD全球策略，相較于最初的指南，如今的COPD全球策略更加全面，改動(dòng)之處頗多，最明顯的即針對(duì)COPD的藥物治療指南板塊。究其原因，筆者認(rèn)為隨著醫(yī)藥科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，新藥的不斷問(wèn)世和臨床實(shí)踐的不斷驗(yàn)證等客觀因素，使得針對(duì)常見病的診療指南必須時(shí)刻跟緊步伐，才能夠?qū)崿F(xiàn)指南本身的意義。通過(guò)對(duì)比新舊兩版指南，可以發(fā)現(xiàn)指南中肺功能評(píng)估沿用了舊版指南中的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，將COPD患者按氣流受限程度分為輕度、中度、重度、極重度四級(jí)。但是，在癥狀評(píng)估中首次引入了用改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸問(wèn)卷（breathlessness measurement using the modified British Medical Research Council, mMRC）和COPD患者自我評(píng)估測(cè)試問(wèn)卷（COPD assessment test,CAT)[8]。COPD的綜合評(píng)估是指將mMRC分級(jí)、CAT評(píng)分，與肺功能分級(jí)和急性加重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)合起來(lái)，以了解COPD病情對(duì)患者的影響。

新版指南指出，針對(duì)中重度COPD患者，使用長(zhǎng)效LABA或LAMA，可以有效改善肺功能和健康狀況，并減少急性加重的發(fā)生。目前，臨床中常用的LABA有沙美特羅等藥物，其有強(qiáng)大的抑制肺肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏反應(yīng)介質(zhì)的作用，可抑制吸入抗原誘發(fā)的早期和遲發(fā)相反應(yīng)，降低氣道高反應(yīng)性。而作為指南中另一優(yōu)先選擇的COPD治療藥物-LAMA，臨床中使用較多的有噻托溴銨、異丙托溴銨等。噻托溴銨選擇性作用于M3和M1受體，能夠降低急性加重和相關(guān)住院率，改善癥狀和健康狀態(tài)，并能有效提高肺康復(fù)治療的效果。是目前唯一一種1天只需給藥1次的、用于COPD維持治療的吸入性支氣管擴(kuò)張劑。除了這兩種藥品的原研廠家，我國(guó)的醫(yī)藥企業(yè)目前均有相關(guān)產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷售，保證了不同層次消費(fèi)患者的購(gòu)買需求。

筆者通過(guò)綜述噻托溴銨和沙美特羅治療COPD的國(guó)內(nèi)外藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)情況，研究這兩種方案的成本-效果分析，以期為今后的臨床研究提供參考。

2 COPD主要治療藥物

COPD全球倡議作為COPD疾病預(yù)防組織機(jī)構(gòu)，其發(fā)布的COPD全球策略（以下簡(jiǎn)稱GOLD）將患者按照氣流受限程度分級(jí)分為4級(jí)，見表1。

表1　COPD患者氣流受限分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

在上述分類基礎(chǔ)上，2011版GOLD較以往的診療指南一個(gè)突出的改變就是強(qiáng)調(diào)對(duì)患者進(jìn)行綜合評(píng)估，包括癥狀評(píng)估、肺功能評(píng)估、急性加重風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、合并癥評(píng)估等。其中，在癥狀評(píng)估中引入改良的英國(guó)MRC呼吸困難指數(shù)（mMRC）及COPD評(píng)估測(cè)試（CAT），見圖1。

圖1　COPD患者分組

結(jié)合各項(xiàng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，將COPD患者概括為[9]：A組患者：低風(fēng)險(xiǎn)，癥狀少；屬于輕度或中度氣流受限，對(duì)此類患者的肺功能分級(jí)一般為GOLD 1或GOLD 2，每年有不超過(guò)1次的急性加重，mMRC分級(jí)0～1或者CAT分值＜10。B組患者：低風(fēng)險(xiǎn)，癥狀較重；此類患者的氣流受限屬于輕度或中度，其肺功能分級(jí)為GOLD 1或GOLD 2，與A組患者一樣，每年有不超過(guò)1次的急性加重，mMRC分級(jí)≥2或者CAT分值≥10。C組患者：高風(fēng)險(xiǎn)，癥狀少；其氣流受限較為嚴(yán)重，往往為重度或極重度，此類患者的肺功能分級(jí)為GOLD 3或GOLD 4，每年有不少于2次的急性加重，mMRC分級(jí)0～1或者CAT分值＜10。D組患者：高風(fēng)險(xiǎn)，癥狀較重；氣流受限與C組患者一樣，其肺功能分級(jí)為GOLD 3或GOLD 4，每年有不少于2次的急性加重；不同的是，此類患者的mMRC分級(jí)≥2或者CAT分值≥10。

目前，常用的支氣管擴(kuò)張藥物共分3類，包括長(zhǎng)效及短效LABA、長(zhǎng)效和短效LAMA和茶堿類。在新版GOLD指南推薦的首選藥物中，針對(duì)中重度穩(wěn)定期的COPD患者，GOLD推薦長(zhǎng)效LABA或者膽堿能受體拮抗劑。

2.1 長(zhǎng)效LABA 長(zhǎng)效LABA通過(guò)作用于氣道的平滑肌細(xì)胞而改善平滑肌功能異常[10]。LABA可以通過(guò)磷酸化使無(wú)活性的糖皮質(zhì)激素受體活化，增強(qiáng)了糖皮質(zhì)激素的敏感性。同時(shí)，除了支氣管舒張作用外，長(zhǎng)效LABA還具有一定的抗炎作用，可以通過(guò)抑制氣道平滑肌細(xì)胞的增殖和炎性介質(zhì)的釋放，以及中性粒細(xì)胞的激活發(fā)揮抗炎作用[11]。

目前，臨床中普遍使用的吸入型沙美特羅，其優(yōu)點(diǎn)顯而易見：如藥物可以直接至靶器官起效，局部的血藥濃度高，對(duì)全身的不良反應(yīng)較少，所使用的藥物劑量也比較小等。

2.2 長(zhǎng)效和短效LAMA 隨著對(duì)COPD的深入研究，研究者逐漸認(rèn)識(shí)到：迷走神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管痙攣是COPD的主要不利因素，抑制支配支氣管平滑肌迷走神經(jīng)可以使痙攣的支氣管舒張。研究表明，COPD患者氣道膽堿能神經(jīng)的張力是增高的，故應(yīng)用LAMA可以緩解COPD患者的癥狀。由于COPD患者迷走神經(jīng)張力較高，各種刺激均能刺激迷走神經(jīng)末梢，反射引起支氣管痙攣，因此LAMA在COPD治療中相當(dāng)有效。支氣管擴(kuò)張作用也比口服茶堿更好、更安全，尤其適用于不能耐受或忌用β2-受體興奮劑和茶堿患者[12]。

由于新型選擇性膽堿能受體拮抗劑——噻托溴銨，其擴(kuò)張支氣管作用明顯增加，具有特異、強(qiáng)大的抗膽堿作用，作用持久，每天僅需吸入1次，臨床應(yīng)用更為方便，在歐美國(guó)家相繼被批準(zhǔn)為COPD穩(wěn)定期支氣管擴(kuò)張治療的一線用藥。2013年，最新版GOLD中指出支氣管擴(kuò)張吸入療法是臨床改善COPD患者氣流受限、減輕氣短癥狀的主要措施，吸入長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑比短效制劑的臨床作用更持久、使用也比較方便，與LABA并列為治療中重度COPD的首選方案。

因此，本研究試圖通過(guò)對(duì)治療COPD的兩種藥物：沙美特羅與噻托溴銨進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)合我國(guó)實(shí)際情況，評(píng)價(jià)這兩種治療方案的有效性與經(jīng)濟(jì)性，在COPD控制和治療手段的選擇上提供高質(zhì)量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)證據(jù)。

3 國(guó)內(nèi)外COPD相關(guān)評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

3.1 國(guó)內(nèi)COPD相關(guān)評(píng)價(jià)研究 國(guó)內(nèi)對(duì)于COPD疾病領(lǐng)域的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)很少且相對(duì)分散，雖然范圍廣但都呈現(xiàn)粗而泛的特點(diǎn)。包括對(duì)于穩(wěn)定期和急性加重期COPD的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，如對(duì)使用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉和頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉治療重度COPD急性加重期細(xì)菌感染的成本-效果分析[13]，對(duì)比中西醫(yī)兩種治療COPD穩(wěn)定期的成本-效果研究[14]；還包括針對(duì)不同給藥方式進(jìn)行的研究，如針對(duì)COPD繼發(fā)呼吸道真菌感染的三種氟康唑給藥方法進(jìn)行的成本-效果分析[15]。

對(duì)于COPD治療藥物進(jìn)行的評(píng)價(jià)多針對(duì)聯(lián)合用藥，如通過(guò)觀察吸入用布地奈德混懸液聯(lián)合硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑、吸入用異丙托溴銨溶液治療COPD的效果，采用COPD臨床癥狀評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，分別對(duì)患者用藥前、用藥后進(jìn)行評(píng)分，并通過(guò)SPSS統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算得出平均下降分，統(tǒng)計(jì)出總體治療組和觀察組患者的好轉(zhuǎn)率、顯效率及無(wú)效率。成本部分的計(jì)量因素包括藥物成本、給藥成本、住院成本、診斷成本等。最后綜合比較得出單周期的成本-效果[16]。

除了比較藥物之間的孰優(yōu)孰劣，還針對(duì)COPD輔助治療的經(jīng)濟(jì)學(xué)分析。氧療是COPD患者或多或少都會(huì)接觸到的治療手段之一。例如通過(guò)對(duì)比常規(guī)治療與氧氣瓶氧療、制氧機(jī)氧療的方法，以FVC、FEV1、動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈二氧化碳分壓（PaCO2）為療效指標(biāo)，結(jié)合3種方案的不同治療成本，最后綜合得出更具成本-效果優(yōu)勢(shì)的治療方案[17]。更有將康復(fù)訓(xùn)練作為比較對(duì)象的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，將患者分為治療組和對(duì)照組，對(duì)照組患者使用常規(guī)的長(zhǎng)期家庭氧療（LDOT）方案，治療組患者在此方案基礎(chǔ)上，給予針對(duì)性的康復(fù)訓(xùn)練，采用FEV1、FVC等療效指標(biāo)，結(jié)合治療成本比較得出LDOT聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練更具有經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值[18]。

3.2 國(guó)外COPD相關(guān)的評(píng)價(jià)研究 國(guó)外對(duì)于COPD的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)開展較早，也發(fā)展得較為全面和成熟。無(wú)論是從疾病分期的角度、不同作用機(jī)制的藥物角度，還是運(yùn)用不同決策模型的角度、采用不同研究年限的角度等，都可以檢索到相關(guān)研究。

效用指標(biāo)的獲得一般都是通過(guò)歐洲五維健康量表（EQ-5D）問(wèn)卷的測(cè)量，或者圣喬治呼吸（SGRQ）問(wèn)卷。針對(duì)COPD治療藥物的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)對(duì)象，不僅包括單藥比較、兩種方案對(duì)比，以及3種方案的比較。如噻托溴銨與routine care的比較，以UPLIFT實(shí)驗(yàn)為數(shù)據(jù)來(lái)源[19]，通過(guò)構(gòu)建Markov決策模型，以1年時(shí)間為1個(gè)循環(huán)周期，比較意大利COPD患者在使用噻托溴銨的情況下，與未使用的效果對(duì)比，以質(zhì)量調(diào)整生命年（QALY）為效用指標(biāo)，得出COPD患者使用噻托溴銨的情況下能夠獲得0.42個(gè)QALY，并且能降低惡化發(fā)生率。以噻托溴銨與沙美特羅為對(duì)比對(duì)象的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)通常都是構(gòu)建markov模型，并且以1年時(shí)間為研究跨度，在相對(duì)較短的時(shí)間內(nèi)，分析對(duì)比兩種藥物對(duì)COPD患者的病情改善程度。一項(xiàng)研究以希臘國(guó)民衛(wèi)生服務(wù)體系為研究視角，通過(guò)模擬5000次蒙特卡洛模擬，最后比較出噻托溴銨的QALY值為0.70，沙美特羅的QALY值為0.68。噻托溴銨雖然藥價(jià)高于沙美特羅，但其對(duì)于惡化情況的改善可以降低患者急性住院的成本，從而更具成本-效果[20]。除了噻托溴銨與沙美特羅對(duì)比，還有研究加入異丙托溴銨，進(jìn)行3種治療方案的比較。異丙托溴銨是短效LAMA，其藥效持續(xù)時(shí)間較短，每日給藥次數(shù)較多。還有一項(xiàng)研究，從英國(guó)國(guó)民衛(wèi)生服務(wù)體系的角度出發(fā)[21]，研究英國(guó)COPD患者使用噻托溴銨、異丙托溴銨、沙美特羅3種治療方案下的成本-效果分析和預(yù)算影響分析。將markov狀態(tài)分為輕度、中度和重度三個(gè)狀態(tài)，同時(shí)每種狀態(tài)下又按惡化情況分為嚴(yán)重惡化和輕度惡化，以1個(gè)月的時(shí)間為1個(gè)markov循環(huán)周期，運(yùn)行1年，最后得出噻托溴銨較沙美特羅和異丙托溴銨更具成本-效果。

4 啟示與展望

誠(chéng)如本研究所提，目前已有的關(guān)于COPD的成本-效果研究中，幾乎全部是以發(fā)達(dá)國(guó)家人群為受試樣本，來(lái)開展COPD在發(fā)達(dá)地區(qū)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。而實(shí)際上，更多的環(huán)境問(wèn)題暴露于包括我國(guó)在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家，但是以發(fā)展中國(guó)家人群為樣本開展關(guān)于COPD的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)目前是研究的空白[22]。指南以LABA或LAMA兩種方案為治療中重度COPD的優(yōu)先方案，但并未指出哪一種方案為最優(yōu)選擇[23]。因此，從中國(guó)患者的角度出發(fā)，比較使用沙美特羅和噻托溴銨治療COPD的經(jīng)濟(jì)性和有效性，對(duì)其進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)是有價(jià)值的。旨在為醫(yī)療工作者、醫(yī)療保險(xiǎn)部門及患者選擇COPD治療藥物時(shí)提供科學(xué)的決策信息。

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作者簡(jiǎn)介：薛原，碩士，助教。研究方向：藥事管理，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)。E-mail：xueyuangirl@163.com

【中圖分類號(hào)】R956;R563

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A 【DOI】10.12010/j.issn.1673-5846.2016.04.003