210029　江蘇南京　江蘇省中醫(yī)院感染科(袁征，喬飛，徐祥濤)；226601　江蘇南通　海安縣中醫(yī)院(姚志剛)

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甲基強(qiáng)的松龍治療乙型肝炎肝衰竭5例

袁征喬飛徐祥濤姚志剛

210029江蘇南京江蘇省中醫(yī)院感染科(袁征，喬飛，徐祥濤)；226601江蘇南通海安縣中醫(yī)院(姚志剛)

病例1：男性，31歲，因“乏力、納差伴眼黃、身黃、尿黃1周”于2013年7月17日入院。既往“HBeAb(+)乙型肝炎攜帶”病史10年。入院時(shí)極度乏力，納差，無瘙癢，小便黃，無陶土樣便。體檢：體重:85Kg。全身皮膚及鞏膜重度黃染，腹平軟，未及包塊，無壓痛及反跳痛，肝區(qū)無叩擊痛，肝濁音界無縮小。輔助檢查：ALT 3672 U/L，TBil：214.5 μmol/L, HBV DNA 2.66×105拷貝/mL,PTA:39%。診斷為慢加亞急性肝衰竭。入院后予首劑甲基潑尼松龍160mg qd靜脈滴注，同時(shí)予恩替卡韋0.5mg qd口服，頭孢曲松預(yù)防感染及其他對(duì)癥支持治療。7月20日患者肝功能迅速恢復(fù)： ALT 1 876 U/L， TBil 194.1 μmol/L, 7月22日、24日激素用量兩次減半量后復(fù)查肝功能： ALT：596 U/L，TBil：117.9 μmol/L,至7月30日激素用量減為8 mg，1次/d，口服維持治療至8月19日出院，復(fù)查肝功能： ALT 59 g/L，TBil：32.1 μmol/L，PT正常，7月25日行B超引導(dǎo)下肝穿刺活檢，其病理表現(xiàn)(附圖)：肝細(xì)胞腫脹，水樣變性，肝細(xì)胞局部碎片狀壞死，匯管區(qū)多量急慢性炎細(xì)胞浸潤，局部膽汁淤積。

病例2：男性，24歲，因“發(fā)現(xiàn)乙肝標(biāo)志物陽性7年余，身目尿黃一周”于2013年12月30日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史7年余。入院時(shí)乏力，納差，胃脘不適。體檢：體重86 kg。全身皮膚及鞏膜黃染，腹部軟，無壓痛反跳痛，肝區(qū)叩擊痛，肝濁音界無縮小。輔助檢查：B超：膽囊壁粗、增厚，脾大。ALT 3641 U/L，TBil 181 μmol/L，HBV DNA:3.45×106IU/Ml, PTA：38.6%，診斷為慢加亞急性肝衰竭，治療予甲基強(qiáng)的松龍160 mg，1次/d，靜脈滴注，恩替卡韋0.5 mg，1次/d，口服，頭孢噻肟抗感染及其他對(duì)癥支持治療。2 d后肝功能迅速恢復(fù)： ALT 1 455 U/L，TBil 147.9 μmol/L，PT 18.8 s，甲基強(qiáng)的松龍逐漸減量，1月8日改為甲基強(qiáng)的松龍8 mg，1次/d，口服，期間ALT逐步下降，PT恢復(fù)正常，但TBil反跳，1月11日： ALT 164 U/L，TBil 250.8 μmol/L，1月12日大便涂片發(fā)現(xiàn)真菌孢子，停用甲基強(qiáng)的松龍及抗菌藥，予氟康唑抗真菌治療，之后TBil逐漸下降，至1月28日出院時(shí)ALT 72 U/L，TBil 82.4 μmol/L，PT 13.8 s；HBV DNA 3.62×103IU/mL。門診隨訪，后肝功能恢復(fù)正常。1月9日曾行B超引導(dǎo)下肝穿刺活檢，病理示：肝細(xì)胞腫脹，伴毛玻璃樣變性及淤膽，見點(diǎn)狀壞死，局灶見橋接壞死，匯管區(qū)急慢性炎細(xì)胞浸潤。

病例3：男性，31歲，因“反復(fù)乏力、納差1年，伴眼黃、尿黃1周”于2011年7月4日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史1年。體檢：體重:84 kg。鞏膜黃染，肝區(qū)叩擊痛，肝濁音界無縮小。輔助檢查： ALT 2 340 U/L， TBil 171 μmol/L, HBV DNA 8.1×103拷貝/mL,PTA 28.3%。診斷為慢加亞急性肝衰竭。給以甲基強(qiáng)的松龍120 mg qd靜脈滴注，拉米夫定100 mg，1次d，口服，及其他對(duì)癥支持治療。7月7日激素減至80 mg，1次/d，7月8日肝功能： ALT 1 253 U/L， TBil：142 μmol/L, PTA 25.6%，激素用量減至40 mg，1次/d，并予頭孢哌酮舒巴坦(舒普深)預(yù)防感染。7月15日糞便檢出真菌孢子，停舒普深，予氟康唑0.2 g，1次/d口服，甲基強(qiáng)的松龍減至20 mg，1次/d，其后每天激素用量減半至停用，患者肝功能迅速恢復(fù)。7月27日患者出現(xiàn)右側(cè)額頂部帶狀皰疹，予更昔洛韋250 mg，1次/d靜滴，7天后皮疹消退，肝功能恢復(fù)正常，出院。

病例4：男性，40歲，因“反復(fù)乏力、納差2年，伴肝功能異常1日”于2011年7月20日入院。 “慢性乙型肝炎”病史2年。體檢：體重:大于150 kg。鞏膜黃染，腹部無壓痛及反跳痛，肝區(qū)叩擊痛。輔助檢查：B超提示肝臟縮小， ALT 714 U/L， TBil 188 μmol/L, HBV DNA 2.1×107拷貝/mL, PTA 25%。診斷慢加亞急性肝衰竭。給以拉米夫定、舒普深及其他對(duì)癥支持治療，7月27日ALT 780 U/L， TBil 273 μmol/L，PTA 19.8%,首劑甲基強(qiáng)的松龍200 mg，1次/d靜脈滴注， 7月29日患者黃疸逐步下降，激素減量為120 mg，1次/d，8月2日激素20 mg，1次/d治療，后每兩天減半。病程中患者出現(xiàn)低熱，停舒普深，予氟康唑聯(lián)合哌拉西林他巴唑坦(特治星)抗感染，8月8日復(fù)查：ALT 174 U/L，TBil 538.5 μmol/L, PTA 27.2%，WBC 11.6×109/L,但隨后患者黃疸逐漸下降，病情趨于穩(wěn)定。住院5個(gè)月后復(fù)查：ALT 23 U/L， TBil 36.2 μmol/L, PTA 52.2%，出院。

病例5：男性，45歲，因“反復(fù)乏力、納差10年，腹脹 1周”于2011年8月19日入院。既往“慢性乙型肝炎”病史10年。體檢：體重：84 kg。鞏膜黃染，肝區(qū)無叩擊痛，肝濁音界無縮小。輔助檢查：ALT 2 233 U/L，TBil 150.8 μmol/L, HBV DNA 5.7×104拷貝/mL，PTA 21.2%。診斷慢加亞急性肝衰竭。給以首劑甲基強(qiáng)的松龍160 mg，1次/d靜脈滴注，拉米夫定、舒普深等治療，8月22日患者并發(fā)肝性腦病昏迷，3 d后蘇醒，醒后持續(xù)低熱，予氟康唑治療，激素用量逐漸減量至停藥，9月5日患者TBil 531.3 μmol/L, PTA 30.1%，肺部CT：右肺中葉見一團(tuán)塊結(jié)節(jié)影，考慮并發(fā)曲霉菌感染，予伏立康唑長療程治療，10月29日停用，2012年1月15日復(fù)查：ALT 26 U/L，TBil 50 μmol/L, PTA 50.3%，予出院。

圖1

圖2

討論乙型肝炎肝衰竭是由于宿主免疫系統(tǒng)對(duì)HBV感染的過度應(yīng)答(免疫亢進(jìn))所引起的。HBV的高度復(fù)制及其蛋白抗原在肝細(xì)胞表面的表達(dá)，通過多種途徑導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和凋亡[2，3]，HBV在該病的發(fā)病過程中起著始動(dòng)作用[2]。因此，乙型肝炎肝衰竭患者應(yīng)盡早開始抗病毒治療[4]，以迅速降低HBV在機(jī)體持續(xù)復(fù)制而誘發(fā)亢進(jìn)的免疫反應(yīng)對(duì)肝細(xì)胞大量損傷，為肝細(xì)胞的修復(fù)和再生創(chuàng)造條件。但由于肝組織損傷嚴(yán)重，肝功能重度惡化，單純抗病毒短期收益不顯著，無法延緩肝衰竭急劇惡化的進(jìn)程[5]。因此在肝衰竭早期，迅速減輕或延緩肝組織損傷，是治療的關(guān)鍵。

肝衰竭發(fā)生是從免疫激進(jìn)到免疫抑制的過程[3]，提示肝衰竭早期需要抑制過激的免疫反應(yīng)，減輕炎癥損傷。周小平等[6]認(rèn)為肝衰竭早期使用糖皮質(zhì)激素可明顯提高救治有效率，縮短住院周期。上述5例患者，我們?cè)缙趹?yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，短期內(nèi)減輕了肝組織損傷，阻止了肝衰竭惡化。其中我們對(duì)病例1、病例2激素治療約10 d后進(jìn)行了肝組織活檢，并未發(fā)現(xiàn)大塊、亞大塊壞死、肝竇擴(kuò)張等典型肝衰竭的病理表現(xiàn)[7]，而見大量炎性細(xì)胞浸潤，由此是否可驗(yàn)證糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的合理性仍需大樣本病理支持。對(duì)于糖皮質(zhì)激素的用量，聶青和[8]推薦中劑量顯效后逐漸減量的長程治療。而我們認(rèn)為，中小劑量的糖皮質(zhì)激素應(yīng)用，不能有效抑制機(jī)體免疫激進(jìn)狀態(tài)，推薦中大劑量早期沖擊治療，再根據(jù)患者病情變化逐漸減量，短期內(nèi)停用糖皮質(zhì)激素。上述5個(gè)病例，早期應(yīng)用中大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)迅速恢復(fù)。 Fujiwara K等[9]曾報(bào)告10例嚴(yán)重的急性加重的慢性乙型肝炎患者，早期糖皮質(zhì)激素聯(lián)合核苷類似物治療必需，短時(shí)間內(nèi)常規(guī)脈沖治療不足以挽救這類患者生命。對(duì)于肝衰竭的早期判斷可參考我國2012年肝衰竭診治指南[1]。我們認(rèn)為，氨基轉(zhuǎn)移酶迅速升高到較高水平、黃疸進(jìn)行性加深及凝血功能明顯下降可作為臨床判斷早期肝衰竭的重要標(biāo)志，此時(shí)應(yīng)依據(jù)病情考慮糖皮質(zhì)激素的及時(shí)應(yīng)用。

糖皮質(zhì)激素在臨床治療過程中是一把雙刃劍，肝衰竭患者機(jī)體免疫功能紊亂，使用激素后可誘發(fā)或加重感染；誘發(fā)消化道出血，增加因并發(fā)癥導(dǎo)致的病死率；糖皮質(zhì)激素能作用于HBV基因組中的皮質(zhì)激素應(yīng)答元件，直接刺激HBV復(fù)制及HBsAg的表達(dá)，加快和刺激肝衰竭的進(jìn)展速度。有研究回顧性分析597例乙型肝炎肝衰竭患者，發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素早期應(yīng)用可顯著提高乙型肝炎肝衰竭患者生存率，二次感染和出血發(fā)生率并無顯著改變[10]。張緒清等[11]將170例乙型肝炎肝衰竭前期患者分為激素治療組與對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療5 d、14 d、28 d時(shí)兩組HBV DNA無差異。陳從新等[12]認(rèn)為激素治療的成敗取決于強(qiáng)有力的支持療法，因此在抗病毒治療及有效控制不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，糖皮質(zhì)激素治療乙型肝炎肝衰竭并非禁忌。上述5例患者中4例出現(xiàn)真菌感染，其中1例出現(xiàn)帶狀皰疹，積極予對(duì)癥及支持治療后，患者病情逐漸穩(wěn)定。病例4激素治療似有延遲，且考慮體質(zhì)量過大影響激素療效。當(dāng)然如何能夠確保糖皮質(zhì)激素激素的安全應(yīng)用，還需要大樣本的臨床研究。

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10He B, Zhang Y, Lu MH, et al. Glucocorticoids can increase the survival rate of patients with severe viral hepatitis B: a meta-analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol,2013，25: 926-34.

11Zhang XQ,Jiang L,You JP,et al.Efficacy of short-term dexamethasone therapy in acute-on-chronic pre-liver failure. Hepatology Research，2011，41: 46-53.

12陳從新, 郭順明, 劉波,等.糖皮質(zhì)激素阻斷慢性乙型肝炎肝衰竭發(fā)生的臨床對(duì)照觀察.中華肝臟病雜志,2003，11：37-40.

(本文編輯：賴榮陶)

(收稿日期：2015-11-02)