李海濤

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

淺談?lì)^孢他啶五水化合物結(jié)晶工藝的改進(jìn)

李海濤

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

本文主要論述頭孢他啶五水化合物結(jié)晶工藝的改進(jìn)，以改善分體流動(dòng)性，加強(qiáng)頭孢他啶生產(chǎn)質(zhì)量控制，提高藥品含量，促進(jìn)藥品生產(chǎn)的順利進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)研究及其結(jié)果顯示，在頭孢他啶五水化合物結(jié)晶工藝改進(jìn)后，頭孢他啶的含量和收率明顯提高，由此可知改善結(jié)晶濃度、pH值以及增加晶種的工藝改進(jìn)方式，在頭孢他啶生產(chǎn)中具有良好的應(yīng)用效果。

頭孢他啶；五水化合物；結(jié)晶工藝；改進(jìn)

頭孢他啶屬于第三代的頭孢菌素，主要適用于敏感細(xì)菌所引發(fā)的單感染和混合感染，臨床醫(yī)學(xué)上主要適用于呼吸道、耳鼻喉、泌尿道以及胃腸道等感染，是危重病人的首選藥物。頭孢他啶對(duì)大部分的革蘭氏陽性菌以及陰性菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶都具有較好穩(wěn)定力，并且對(duì)抗氨芐青霉素及頭孢噻吩的菌株都具有良好的應(yīng)用效果。由于傳統(tǒng)制備方式下的頭孢他啶的流動(dòng)性較差，物料粘度大，實(shí)際洗滌效果不理想，此種情況下往往會(huì)頭孢他啶制備質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響。本文就頭孢他啶五水化合物結(jié)晶工藝的改進(jìn)進(jìn)行研究分析，以切實(shí)提高頭孢他啶生產(chǎn)制備質(zhì)量。

1 實(shí)驗(yàn)材料

本次實(shí)驗(yàn)研究中，以哈藥集團(tuán)制藥總廠所生產(chǎn)的頭孢他啶二鹽酸鹽作為主要實(shí)驗(yàn)材料，活性炭為303。甲醇和氫氧化鈉為分析純，丙酮為工業(yè)試劑。以電動(dòng)攪拌作為主要攪拌方式，并以抽濾泵作為實(shí)驗(yàn)必備設(shè)備。

2 實(shí)驗(yàn)方法

頭孢他啶結(jié)晶以反應(yīng)結(jié)晶方法作為主要方式，在對(duì)pH值進(jìn)行合理調(diào)節(jié)后生產(chǎn)新的物質(zhì)，一旦新物質(zhì)濃度超出溶解度時(shí)，即可析出結(jié)晶。以結(jié)晶濃度、溫度以及pH值等因素作為主要控制點(diǎn)，開展科學(xué)化的正交實(shí)驗(yàn)，從而獲取最佳的工藝路線。

3 原工藝方法

頭孢他啶五水化合物的制備方法如下：以60g頭孢他啶二鹽酸鹽作為主要制備材料，將其溶于 300mL冰水中，將溶液濾除雜質(zhì)。在10℃溫度條件下以3N氫氧化鈉溶液對(duì)pH值進(jìn)行調(diào)整，約兩小時(shí)后，將溶液溫度降低至0-5℃，養(yǎng)晶三小時(shí)以確保生成物濾干。待生成物濾干后，以冷水和丙酮對(duì)濾干后的生成物進(jìn)行清洗，可得出50g產(chǎn)物，其收率為81%，晶體含量在95%以上。

4 改進(jìn)后的工藝方法

在頭孢他啶五水化合物結(jié)晶工藝的改進(jìn)方面，本次實(shí)驗(yàn)研究中主要是以頭孢他啶二鹽酸鹽60g溶于120ml冰水中，于其中加入適量活性炭進(jìn)行脫色和除雜質(zhì)，待溶液濾過后，于20℃溫度條件下對(duì)溶液進(jìn)行緩慢的電動(dòng)攪拌，以 6N氫氧化鈉溶液調(diào)整 pH值，待調(diào)整至4.4后，加入晶種0.05g，以20mL甲酸再次對(duì)pH值調(diào)整至 3.6，將溶液降溫至 0～5℃之間。養(yǎng)晶操作與原工藝方法相同，養(yǎng)晶時(shí)間同為3小時(shí)，待生成物濾干后，以冷水和丙酮進(jìn)行清洗，并加以干燥處理，可得頭孢他啶五水化合物產(chǎn)物51g，實(shí)際收率為82.6%，頭孢他啶含量在97%以上，生成物具有良好的流動(dòng)性，松密度為0.35g/mL，休止角為54°。

5 結(jié)果與討論

表1 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

頭孢他啶五水化合物結(jié)晶工藝改進(jìn)后，相關(guān)研究人員開展了多次實(shí)驗(yàn)研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。實(shí)驗(yàn)研究表明，頭孢他啶五水化合物結(jié)晶工藝在改進(jìn)后，所獲得的頭孢他啶具有較好的流動(dòng)性，晶型品質(zhì)較好，實(shí)際含量與收率明顯，并且在實(shí)驗(yàn)操作過程中放料操作便捷，便于抽濾、洗滌和干燥，在工業(yè)生產(chǎn)中具有良好的應(yīng)用價(jià)值。頭孢他啶五水化合物的各項(xiàng)指標(biāo)滿足藥品制備相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，尤其是在結(jié)晶工藝改進(jìn)后，頭孢他啶生產(chǎn)質(zhì)量得到有效控制，并且為工業(yè)生產(chǎn)經(jīng)濟(jì)效益的提升提供可靠的技術(shù)支持。

通過實(shí)驗(yàn)研究可知，頭孢他啶也稱作凱復(fù)定、頭孢塔齊啶，為無色或微黃色粉末，在加水浸泡后可溶解為澄明藥液，實(shí)際濃度存在一定差異。頭孢他啶屬于第三代頭孢菌素類抗生素，具有較強(qiáng)的抗菌活力，對(duì)綠膿桿菌、大腸桿菌、變形桿菌以及沙門菌等均具有較強(qiáng)的抗菌活性，屬于臨床醫(yī)學(xué)上比較常用的一種抗生素，臨床上可用于耳鼻咽喉感染、皮膚組織感染以及盆腔炎等的治療。頭孢他啶的抗菌作用機(jī)制與其它頭孢菌素類藥物相類似，影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，能夠?qū)D(zhuǎn)肽酶在交叉連接中的轉(zhuǎn)肽作用進(jìn)行有效抑制，影響交叉連接的形成，從而消滅細(xì)菌溶菌。

頭孢他啶與第一、二代頭孢菌素相比，其抗菌譜進(jìn)一步擴(kuò)大，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。該品對(duì)革蘭陽性菌的作用與第一代頭孢菌素近似或較弱；其中葡萄球菌、鏈球菌A和B群、肺炎鏈球菌對(duì)該品敏感。該品對(duì)革蘭陰性菌的作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌、腸桿菌屬、克雷白桿菌、枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌、普通變形桿菌、流感嗜血桿菌(包括耐氨芐青霉素菌株)、腦膜炎球菌等有良好的抗菌作用。該品對(duì)假單胞菌的作用超過其它β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類抗生素。腸球菌、耐甲氧西林的葡萄球菌、李司忒菌、螺旋桿菌、難辨梭狀芽胞桿菌和脆弱擬桿菌(大部分菌株）對(duì)該品耐藥。

就藥動(dòng)學(xué)來看，頭孢他啶口服不吸收，靜脈或肌內(nèi)注射該品后迅速廣泛分布于體內(nèi)組織及體液中，可分布到內(nèi)臟組織、皮膚和肌肉、骨、關(guān)節(jié)、痰液、腹水、胸水、羊水、臍帶血、膽汁、子宮附件、心肌中；易透過胎盤屏障進(jìn)入胎盤，亦能分布至房水、乳汁。該品難以通過正常的血腦屏障，當(dāng)腦膜受損或發(fā)炎時(shí)，可透過受損腦膜進(jìn)入腦脊液中。該品在體內(nèi)幾乎不發(fā)生代謝生物轉(zhuǎn)換，主要以呈高度活性的原形藥物隨尿液排泄。給藥24小時(shí)內(nèi)近80～90%的劑量隨尿液排泄，另有少于1%的劑量可通過膽汁排泄。故尿液中濃度很高，腸道濃度極微。正常人反復(fù)給藥未見蓄積作用，但腎功能不全者、新生兒、早產(chǎn)兒藥物排泄時(shí)間延長(zhǎng)，藥物可在體內(nèi)蓄積。該品的血藥濃度與劑量有關(guān)，血清蛋白結(jié)合率為10%～17%。肌內(nèi)注射、靜脈注射、靜脈滴注的血漿半衰期均為 2小時(shí)。腎功能不全或新生兒血漿半衰期較健康成人延長(zhǎng)2～2.5倍。

就藥物相互作用來看，一是頭孢他啶與下列藥物有配伍禁忌：硫酸阿米卡星、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、鹽酸金霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素、粘菌素甲磺酸鈉、硫酸多粘菌素B、葡萄糖酸紅霉素、乳糖酸紅霉素、林可霉素、磺胺異惡唑、氨茶堿、可溶性巴比妥類、氯化鈣、葡庚糖酸鈣、鹽酸苯海拉明和其它抗組胺藥、利多卡因、去甲腎上腺素、間羥胺、哌甲酯、琥珀膽堿等。偶亦可能與下列藥物發(fā)生配伍禁忌：青霉素、甲氧西林、琥珀酸氫化可的松、苯妥英鈉、丙氯拉嗪、維生素B族和維生素C、水解蛋白。二是在碳酸氫鈉溶液中的穩(wěn)定性較在其他溶液中為差。三是該品不可與氨基糖苷類抗生素在同一容器中給藥，與萬古霉素混合可發(fā)生沉淀。四是該品與氨基糖苷類抗生素或速尿等強(qiáng)利尿劑合用時(shí)需嚴(yán)密觀察腎功能情況，以避免腎損害的發(fā)生。

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TQ463.53

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1672-5018（2016）11-026-01