高珊　張艷　李輝

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血清直接膽紅素與2型糖尿病腎病的相關(guān)性分析

高珊張艷李輝

【摘要】目的研究2型糖尿病腎病與血清直接膽紅素的相關(guān)性。方法收集248例2型糖尿病住院患者，按尿微量白蛋白肌酐比值分為無蛋白尿組82例，微量蛋白尿組(尿微量白蛋白肌酐比值: 30～300 mg/g) 76例，蛋白尿組(尿微量白蛋白肌酐比值＞300 mg/g) 90例，無蛋白尿組作為對(duì)照組，記錄3組性別、年齡、病程、身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，測定血壓、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血清直接膽紅素、低密度脂蛋白膽固醇，分析3組間血清直接膽紅素的差異及尿微量白蛋白肌酐比值的影響因素。結(jié)果微量蛋白尿組和蛋白尿組的血清直接膽紅素與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。微量蛋白尿組和蛋白尿組的血清直接膽紅素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。Pearson相關(guān)分析顯示，尿微量白蛋白肌酐比值和和血清直接膽紅素呈負(fù)相關(guān)(r=－0.375，P＜0.05)，偏相關(guān)分析顯示，控制血糖、血壓、低密度脂蛋白膽固醇、性別、病程、年齡、體重指數(shù)因素后，血清直接膽紅素和尿微量白蛋白肌酐比值呈負(fù)相關(guān)(r=－0.238，P＜0.05)。采用多元線性回歸分析，直接膽紅素為因變量，其余為自變量，逐步回歸顯示，血清直接膽紅素、病程和收縮壓對(duì)尿微量白蛋白肌酐比值有顯著性影響(P＜0.05)。以是否有糖尿病腎病為因變量，以性別、年齡、病程、血壓、體重指數(shù)、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂、血清直接膽紅素為自變量，采用二分類Logistic逐步回歸分析，血清直接膽紅素、收縮壓、病程進(jìn)入回歸方程(P＜0.05)，血清直接膽紅素升高，糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)降低，OR值為0.715。結(jié)論血清直接膽紅素和尿微量白蛋白肌酐比值相關(guān)，是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平的血清直接膽紅素是糖尿病腎病的保護(hù)性因素。

【關(guān)鍵詞】血清;直接膽紅素;糖尿病，2型;糖尿病腎病

糖尿病腎病是由糖尿病引起的微血管病變而導(dǎo)致的腎小球硬化，是2型糖尿病常見的并發(fā)癥，是終末期腎病的主要病因之一，其發(fā)病機(jī)制有糖代謝紊亂、微血管病變、遺傳因素、免疫反應(yīng)、氧化應(yīng)激等，而氧化應(yīng)激是糖尿病腎病發(fā)病的關(guān)鍵因素［1］。尿微量白蛋白肌酐比值是反應(yīng)糖尿病腎損害的重要指標(biāo)，檢測簡便，被用于糖尿病腎病的早期篩查。膽紅素是紅細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，是肝膽系統(tǒng)損害的標(biāo)志性指標(biāo)，以往就有許多研究表明膽紅素與氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)有關(guān)［2，3］，能保護(hù)冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮［4］，近期也有一些報(bào)道膽紅素與頸動(dòng)脈粥樣硬化、血脂、視網(wǎng)膜病變、腎小球?yàn)V過濾的關(guān)系［5－8］，本文對(duì)2型糖尿病患者尿微量白蛋白肌酐比值與血清直接膽紅素的關(guān)系進(jìn)行分析，探索二者間的關(guān)系。

1　資料與方法

1.1一般資料收集2013年6月至2014年10月我院內(nèi)分泌科住院的248例T2DM患者，其中男140例，女108例;年齡23～81歲，平均年齡(60±13)歲。根據(jù)尿微量白蛋白肌酐比值分為無蛋白尿組82例，微量蛋白尿組(尿微量白蛋白肌酐比值: 30～300 mg/g) 76例，蛋白尿組(尿微量白蛋白肌酐比值:＞300 mg/g) 90例，無蛋白尿組作為對(duì)照組。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病的診斷符合WHO 1999年診斷標(biāo)準(zhǔn)，即糖尿病癥狀加任意時(shí)間血漿葡萄糖≥11.1 mmol/L，或靜脈空腹血糖≥7.0 mmol/L，或OGTT糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L。需另一天重復(fù)1次確認(rèn)。糖尿病腎病診斷參考2013版中國2型糖尿病防治指南［9］，微量蛋白尿指尿微量白蛋白肌酐比值:30～300 mg/g，蛋白尿組指尿微量白蛋白肌酐比值:＞300 mg/g。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)(1)大量飲酒、肝膽疾病史，非糖尿病腎病史。(2)目前正處于心、肝功能能衰竭的患者。(3)在近三個(gè)月內(nèi)有手術(shù)、感染、創(chuàng)傷、酮癥等處于應(yīng)激狀態(tài)者。(4)孕婦或者哺乳期者。

1.4方法記錄性別、年齡、病程，計(jì)算體重指數(shù)(BMI)，測定血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)，采用全自動(dòng)生化分析儀測定膽紅素、血脂、尿酸;采用葡萄糖氧化酶法進(jìn)行空腹血糖測定;采用陽離子交換HPLC法測定HbA1c。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用方差分析和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多變量相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)及偏相關(guān)分析，危險(xiǎn)因素分析采用多元線性逐步回歸分析，危險(xiǎn)度分析采用logistics逐步回歸分析，用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.13組患者基本資料比較3組患者的性別比、年齡、BMI、空腹血糖、HbA1c、低密度脂蛋白比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) ; 3組患者的病程和收縮壓比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。微量蛋白尿組和蛋白尿組患者的血清直接膽紅素與無蛋白尿組患者比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.129、4.234，P＜0.05)。微量蛋白尿組和蛋白尿組的血清直接膽紅素比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.192，P＜0.05)。見表1。

表1　3組患者基本資料比較

2.2尿微量蛋白肌酐比值的相關(guān)性分析Pearson相關(guān)分析顯示，尿微量白蛋白肌酐比值和血清直接膽紅素呈負(fù)相關(guān)(r=－0.375，P＜0.01)，偏相關(guān)分析顯示，控制性別、病程、年齡、血糖、血壓、低密度脂蛋白、BMI因素后，血清直接膽紅素和尿微量白蛋白肌酐比值呈相關(guān)(r=－0.238，P＜0.05)。采用多元線性回歸分析，尿微量白蛋白肌酐比值為因變量，性別、病程、年齡、血糖、血壓、血脂、BMI自變量，分析顯示，血清直接膽紅素、收縮壓和病程對(duì)尿微量白蛋白肌酐比值有顯著性影響(r2=0.143、0.199、0.224，F(xiàn)=17.733、13.006、11.297，P＜0.05)。

2.3糖尿病腎病影響因素的Logistic回歸分析以是否有糖尿病腎病為因變量，以性別、年齡、病程、血壓、BMI、空腹血糖、HbA1c、低密度脂蛋白、血清直接膽紅素為自變量，采用二分類Logistic逐步回歸分析，血清直接膽紅素、收縮壓、病程進(jìn)入回歸方程(P＜0.05)，血清直接膽紅素升高，糖尿病腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR值為0.715。見表2。

表2　糖尿病腎病影響因素的Logistic逐步回歸分析

3　討論

本研究顯示，蛋白尿組及微量蛋白尿組直接膽紅素低于無蛋白尿組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。膽紅素是紅細(xì)胞的代謝產(chǎn)物，衰老的紅細(xì)胞裂解，釋放出血紅蛋白，與清蛋白結(jié)合生成間接膽紅素，間接膽紅素入肝后，與葡萄糖醛酸結(jié)合形成直接膽紅素。機(jī)體的抗氧化系統(tǒng)包括抗氧化酶及非酶抗氧化劑，膽紅素屬于非酶抗氧化劑，直接膽紅素作為膽紅素各種形式中最有效的作用形式，可清除自由基，減輕和消除機(jī)體的氧化損傷［3］。Kumar等［10］對(duì)新生兒高膽紅素血癥進(jìn)行研究，以無黃疸的新生兒作為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)高膽紅素新生兒血漿中氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)丙二醛(MDA)水平顯著降低，抗氧化應(yīng)激酶如超氧化物歧化酶(SOD)，過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶(GPX)等水平較高，提示膽紅素與氧化應(yīng)激有密切聯(lián)系。近年來，膽紅素作為抗氧化劑，對(duì)心腦血管疾病、糖尿病及其并發(fā)癥的保護(hù)作用被廣泛報(bào)道。一項(xiàng)研究表明，直接膽紅素與冠狀動(dòng)脈鈣化積分(CACS)呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)，說明直接膽紅素對(duì)冠脈有保護(hù)作用［11］。Kimm等［12］發(fā)現(xiàn)，高水平的膽紅素與男性卒中發(fā)生率下降有關(guān); Yasuda等［13］報(bào)道了膽紅素升高與糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)系;一項(xiàng)橫斷面研究表明，在女性人群中，高膽紅素對(duì)于糖尿病腎病具有保護(hù)作用［14］。

糖尿病腎病是糖尿病微血管并發(fā)癥，Brownlee［15］提出了糖尿病并發(fā)癥的統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說，認(rèn)為氧化應(yīng)激是高糖損傷的共同基礎(chǔ)，高糖環(huán)境下線粒體呼吸鏈中氧自由基(ROS)生成過多，通過經(jīng)典的多元醇途徑、糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGES)途徑、蛋白激酶C(prote in k inase C，PKC)途徑和氨基己糖途徑導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生。在高糖狀態(tài)下，糖代謝紊亂等多種致病因素，促使腎臟組織的ROS生成增多［16］，近端小管細(xì)胞線粒體超氧化物產(chǎn)生增多［17］，抗氧化物質(zhì)生成減少，損傷腎臟足細(xì)胞、系膜細(xì)胞，改變腎小球血流動(dòng)力學(xué)，上調(diào)TGF-β等活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白代謝，破壞了腎小球基底膜完整性，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，促進(jìn)基質(zhì)重構(gòu)及間質(zhì)纖維化，進(jìn)而參與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。其可能機(jī)制，氧化應(yīng)激通過還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶通路和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)對(duì)糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展發(fā)揮關(guān)鍵作用［18］。慢性高血糖產(chǎn)生ROS，主要由線粒體呼吸鏈產(chǎn)生［19］。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，靶向線粒體治療可以預(yù)防糖尿病腎?。?0］。膽紅素可以抑制糖尿病大鼠的血管內(nèi)皮細(xì)胞死亡［21］。外源性膽紅素也可以保持線粒體的完整性［22］。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，膽紅素可以通過下調(diào)NADPH氧化酶來延緩糖尿病鼠的腎病進(jìn)展［23］。

Pearson相關(guān)分析顯示，尿微量白蛋白肌酐比值和血清直接膽紅素相關(guān)(P＜0.01)，偏相關(guān)分析顯示，控制性別、病程、年齡、血糖、血壓、低密度脂蛋白膽固醇、BMI因素后，血清直接膽紅素和尿微量白蛋白肌酐比值相關(guān)(P＜0.05)。采用多元線性回歸分析，尿微量白蛋白肌酐比值為因變量，性別、病程、年齡、血糖、血壓、血脂、BMI為自變量，逐步回歸顯示，血清直接膽紅素、收縮壓和病程對(duì)尿微量白蛋白肌酐比值有顯著性影響(P＜0.05)。以是否有糖尿病腎病為因變量，以性別、年齡、血壓、BMI、空腹血糖、HbA1c、血脂、尿酸、血清膽紅素為自變量，采用二分類Logistic逐步回歸分析，血清直接膽紅素、收縮壓、病程進(jìn)入回歸方程(P＜0.05)，血清直接膽紅素升高，糖尿病腎病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低，OR值為0.715。Riphagen等［24］前瞻性地研究了膽紅素是否和糖尿病腎病向終末期腎臟疾病(ESRD)進(jìn)展相關(guān)，他們對(duì)血管緊張素Ⅱ拮抗劑洛沙坦減少2型糖尿病終點(diǎn)試驗(yàn)(RENAAL)和厄貝沙坦糖尿病腎病試驗(yàn)(IDNT)的結(jié)果進(jìn)行了事后分析，終點(diǎn)事件為肌酐翻倍或進(jìn)展為ERSD，結(jié)果顯示膽紅素與終點(diǎn)事件呈反相關(guān)，且獨(dú)立于年齡、性別、種族、BMI、吸煙、總膽固醇、舒張壓、HbA1c、治療情況、預(yù)估的腎小球?yàn)V過率、尿微量白蛋白肌酐比值和AST，推斷直接膽紅素作為強(qiáng)效的內(nèi)源性抗氧化劑，對(duì)2型糖尿病患者腎病的發(fā)生發(fā)展有保護(hù)作用。有研究顯示，血清膽紅素和預(yù)估的腎小球?yàn)V過率相關(guān)［25］。在2型糖尿病患者中，高水平的血清膽紅素水平是糖尿病腎病的保護(hù)性因素［26］，與本研究結(jié)果一致。

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·論著·

(收稿日期:2015－07－13)

doi:10.3969/j.issn.1002－7386.2016.05.008

【中圖分類號(hào)】R 587.24

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002－7386(2016) 05－0669－03

項(xiàng)目來源:國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào):81100208)

作者單位: 710068西安市，陜西省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科