陳延寶

哈藥集團制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

試論改善氨芐西林鈉生產(chǎn)工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量

陳延寶

哈藥集團制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

目的：對氨芐西林鈉再生產(chǎn)工藝上的提升，回收率與產(chǎn)品質(zhì)量的提高，并在技術(shù)革新下對生產(chǎn)成本進行控制。方法：通過加入穩(wěn)定劑異丙醇可以對成鹽過程中的堿濃度進行控制。在投料的配比上需要通過加堿速度與時間上的配比來進行控制。結(jié)果：通過實驗對比，該方法比在原有的制取工藝上生產(chǎn)出的產(chǎn)品質(zhì)量更高，且收率高，生產(chǎn)上的周期也得到了良好的控制。結(jié)論：新的生產(chǎn)工藝是在原有生產(chǎn)工藝技術(shù)上的改進與進步，采用溶媒結(jié)晶法生產(chǎn)的氨芐西林鈉相對于其他方法所含有的雜質(zhì)量低，穩(wěn)定性高，其中穩(wěn)定性與水分活度的關(guān)系密切。這種方法下生產(chǎn)出的氨芐西林鈉質(zhì)量水平在全國內(nèi)位居第一。

氨芐西林鈉；溶媒結(jié)晶；冷凍干燥；穩(wěn)定性

氨芐西林鈉在藥性上屬于廣譜半合成青霉素類抗生素，氨芐西林鈉的作用在于通過對敏感細菌的細胞壁的抑制與干擾來達到抗菌的作用的。這種抗生素對于革蘭陽性球菌與桿菌的作用與青霉素基本相同，其中包括其他一些對青霉素不敏感的菌種也對氨芐西林鈉敏感。在臨床上的作用主要用于對敏感菌導致的上呼吸道感染與消化道、泌尿道感染等組織感染類疾病，其中還包括一些急性的組織發(fā)炎的病情。

1 儀器與材料

1.1 儀器

LC－20AT液相色譜儀，DGU－20A3在線脫氣機，SIL－20AC自動進樣器，CTO－10ASVP柱溫箱，SPD－M20A紫外可見二極管陣列檢測器，LCSolution液相色譜工作站;EcosilHPLC色譜柱(C18，4.6mm×150mm，5μm);MET-TLERTOLEDOXS205分析天平;METTLERTOLE-DODL38卡氏水分滴定儀;AWSPRINTTH－500水活度儀;TGA2950/DSC2910熱分析儀;D/max－2200粉末X-ray衍射儀;HITACHIS－3400掃描電鏡儀;KBWF240人工氣候箱。

1.2 試藥與試劑

2312批氨芐西林鈉分別由國內(nèi)4個廠家提供，每個廠家各3批，4個廠家分別標記為LB廠、HY廠、LK廠和SY廠。其中LB廠和HY廠采用溶媒結(jié)晶工藝生產(chǎn)，LK廠和SY廠采用冷凍干燥工藝生產(chǎn)。氨芐西林對照品,磷酸二氫鉀、冰醋酸、無水甲醇均為分析純;乙腈為色譜純;卡氏試劑(Fluka34805);水為超純水。

2 實驗方法

2.1 穩(wěn)定性實驗方法

對于穩(wěn)定性實驗的加速，可以將樣品放置在西林瓶中，克數(shù)設置為 2g并將瓶口進行密封保存。然后將樣瓶周圍的溫度設置為 30℃左右，相對溫度控制在 65%的人工氣候箱中，這樣的做法是為了加速實驗相關(guān)條件的穩(wěn)定性，利于實驗在發(fā)生的過程中保持良的狀態(tài)。取樣的時間定在0、1、3、6、個月的長度來進行查看。

2.2 長期穩(wěn)定性實驗

長期穩(wěn)定性實驗的方法是將樣品放置在西林瓶中，克數(shù)設置同樣是 2g，實驗的周圍溫度控制在 30℃左右相對溫度的取值也是65%，在這樣穩(wěn)定的濕度范圍內(nèi)進行長期穩(wěn)定的實驗，長期實驗的一切條件都與穩(wěn)定性實驗一樣，唯一的區(qū)別在于放樣取樣的時間設置不同，長期穩(wěn)定性實驗的取樣時間只有三個，分別是0、3、6個月時。

2.3 檢測方法方法

含量、有關(guān)物質(zhì)、水分均依照《中國藥典》2010年版二部“氨芐西林鈉”項下的方法進行實驗。

2.4 水活度實驗

取樣品約1.0g，置于水活度儀配備的樣品盒中，加蓋密封，置儀器中測定，每個樣品測定3次，取平均值。測定溫度為 25℃；濕度穩(wěn)定因子為2。

2.5 熱分析實驗

取樣品2～3mg，置熱分析天平上。以15℃·min－1的升溫速率從室溫(約20℃)升至200℃，記錄TGA圖譜。取樣品約1mg，置于鋁樣品皿中，加蓋密封。以15℃·min－1的升溫速率從50℃升至300℃，記錄DSC圖譜，采用空樣品皿作為參比。

2.6 粉末X-ray衍射實驗

取樣品約 50mg，置瑪瑙研缽中，研細，采用玻璃板正壓法壓片。采用CuKα1靶;電壓；40kV；電流：40mA。狹縫寬度：1/2°、1/2°、0.15mm。掃描速度：1°·min－1。掃描范圍(2θ)：2～45°。記錄粉末X-ray衍射圖譜。

3 結(jié)果

3.1 兩種工藝產(chǎn)品在熱穩(wěn)定性上的比較

對于產(chǎn)品工藝上的優(yōu)劣可以采用熱比較的方法來進行測試，詳細可通過以下的圖1展示進行參考：從圖1顯示的數(shù)據(jù)可以看出，對于干燥的產(chǎn)品與溶媒結(jié)晶的減失約 1%的重量時的溫度為38.72與64.70℃，這樣的情況就說明樣品的失水溫度就是在這樣的一個范圍內(nèi)。這同時也說明了冷凍干燥的產(chǎn)品水分相對于溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品更為容易釋放出來。

其次，圖1中顯示的信息還包括冷凍干燥的產(chǎn)品在140℃時出現(xiàn)了一個拐點，這個拐點可以確定是樣品的溶融分解點。但是，溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品直至200℃時，也沒有明顯溶融的情況出現(xiàn)。與之相對應的是溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品在 223.36℃時產(chǎn)生了明顯的放熱峰，這表明其已經(jīng)到達了溶融的分解點。在前面一點的溫度達到217.5℃時出現(xiàn)的吸熱峰，并且峰面較寬，這是在提示化學鍵發(fā)生了斷裂，晶體結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了變化所導致的，這樣的情形也表明了這個溫度值是結(jié)晶樣品的晶形轉(zhuǎn)變溫度。

圖1 兩種工藝生產(chǎn)的氨芐西林鈉樣品熱重分析圖譜

3.2 樣品的化學穩(wěn)定性的比較

通過穩(wěn)定性實驗中樣品的含量和有關(guān)物質(zhì)的變化情況比較樣品的化學穩(wěn)定性。對樣品化學穩(wěn)定性的比較，首先關(guān)注閉環(huán)二聚體。由圖1可知，由兩分子的氨芐西林聚合而成。由于二聚體雜質(zhì)是氨芐西林鈉發(fā)生過敏反應的主要過敏原之一，為保障臨床用藥的安全性，均控制樣品中的二聚體雜質(zhì)不得過 4.5%。藥典控制的二聚體雜質(zhì)即為氨芐西林閉環(huán)二聚體。采用溶媒結(jié)晶工藝的LB廠和HY廠的產(chǎn)品的閉環(huán)二聚體含量較低，在實驗條件(40 ±2)℃，(75±5)%RH下放置6個月后仍未超過2.5%；而采用冷凍干燥工藝的LK廠和SY廠的產(chǎn)品閉環(huán)二聚體含量較高，0個月的樣品已接近3%，在相同實驗條件下放置6個月后已達到4.5%以上。

上述結(jié)果提示，閉環(huán)二聚體雜質(zhì)的含量與變化與產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝關(guān)系緊密;溶媒結(jié)晶工藝產(chǎn)生的該雜質(zhì)含量低且隨放置時間的增加增長緩慢；而冷凍干燥工藝產(chǎn)生的該雜質(zhì)含量高且隨放置時間的增加增長迅速。其次比較含量和總雜質(zhì)。采用溶媒結(jié)晶工藝的LB廠和HY廠的產(chǎn)品0個月含量約為90%，總雜質(zhì)約為2%；而采用冷凍干燥工藝的LK廠和SY廠的產(chǎn)品0個月的含量約為87%，總雜質(zhì)約為7%。前者比后者含量高約3%，總雜質(zhì)低約5%，提示溶媒結(jié)晶工藝產(chǎn)品比冷凍干燥工藝產(chǎn)品質(zhì)量好。本實驗將在討論部分對樣品在實驗條件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6個月后的含量和總雜質(zhì)的變化情況結(jié)合水分活度進行探討。

在《中國藥典》2010年版二部規(guī)定的色譜條件下，進樣氨芐西林及其混合雜質(zhì)對照品，除氨芐西林主峰(色譜峰 2)外，目前已經(jīng)確證結(jié)構(gòu)的雜質(zhì)有5個：氨芐西林噻唑酸(色譜峰1);二酮哌嗪；氨芐西林；氨芐西林開環(huán)二聚體；氨芐西林。

4.結(jié)論

通過以上各式的實驗證明，兩種產(chǎn)品制取工藝上的區(qū)別很大，總的來說還是新型的工藝對于產(chǎn)品的制取較為高效。并且新型的工藝在收率與含量上都高于原有工藝，對于藥品的水分控制、開環(huán)、濁度等方面上都有所降低，與此同時，新型制取工藝在原料的節(jié)省程度上也有很大的進步，這樣的好結(jié)果有利于降低生產(chǎn)成本，還對市場上的占有率有促進的作用。但是，新型工藝也有有待于提升的方面，就產(chǎn)品的技術(shù)與收率方面的研究應進一步進行探索。

[1]李潤妍,周尚,龔俊波.氨芐西林鈉溶析結(jié)晶的工藝研究[J].中國抗生素雜志.2011(09)

[2]羅猛,崔振輝.噴霧干燥法生產(chǎn)氨芐西林鈉的生產(chǎn)工藝研究[J].黑龍江科技信息.2012(08)

[3]李潤妍,周尚,龔俊波.氨芐西林鈉溶析結(jié)晶的工藝研究[J].中國抗生素雜志.2011(09)

[4]羅猛,崔振輝.噴霧干燥法生產(chǎn)氨芐西林鈉的生產(chǎn)工藝研究[J].黑龍江科技信息.2012(08)

[5]張國華,呂智杰.改善氨芐西林鈉生產(chǎn)工藝提高產(chǎn)品質(zhì)量[J].黑龍江醫(yī)藥.2003(04)

TQ465.1

A

1672-5018（2016）09-028-02