許偉瓊，胡漢斌，馮錦才，梁明偉

(廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東廣州 510800)

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·臨床研究·

尿酸水平與腦卒中預(yù)后相關(guān)性的Meta分析

許偉瓊，胡漢斌，馮錦才，梁明偉

(廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東廣州 510800)

摘要:目的采用Meta分析方法評價(jià)血清尿酸(UA)水平在腦卒中預(yù)后中的價(jià)值。方法計(jì)算機(jī)檢索各文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中尿酸與腦卒中預(yù)后相關(guān)性的隨機(jī)對照研究，檢索時(shí)限均從建庫至2014年12月。由2名評價(jià)者按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，交叉核對后提取數(shù)據(jù)，采用軟件RevMan 5.3進(jìn)行Meta分析，并用漏斗圖評估文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。結(jié)果最終納入5個(gè)研究，分析結(jié)果顯示，高尿酸水平患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高于低尿酸水平患者(HR=1.17，95%CI：1.10～1.24)。按性別分組后結(jié)果顯示，高尿酸水平男性患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高于低尿酸水平患者(HR=1.20,95%CI：1.09～1.33)。女性高尿酸水平患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)與低尿酸水平患者無差異(HR=1.06，95%CI：0.96～1.16)。結(jié)論尿酸水平與腦卒中的預(yù)后有關(guān)。

關(guān)鍵詞:腦卒中；尿酸；預(yù)后；Meta 分析

腦卒中是全球第二常見死亡原因以及致殘的主要原因。我國每年至少有150萬人死于腦卒中，年發(fā)病率為(185～219)/10萬，且發(fā)病率、病死率呈逐年上升趨勢[1]。隨著我國人口梯度逐漸步入老齡化，腦卒中的醫(yī)療負(fù)擔(dān)與資源投入與日俱增，因此，闡明可干預(yù)的危險(xiǎn)因素將減少不良預(yù)后及初級預(yù)防腦卒中。尿酸(UA)是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，若血中尿酸濃度增高，極易析出結(jié)晶，形成尿酸鹽并沉積至關(guān)節(jié)，臨床表現(xiàn)為痛風(fēng)[2]。臨床試驗(yàn)表明，血清中尿酸水平輕度升高，雖無明顯關(guān)節(jié)炎癥狀但可伴隨氧自由基生成，誘發(fā)炎性反應(yīng)，但可誘導(dǎo)心腦血管病的發(fā)生[3]。故血清尿酸水平過高與糖尿病、腦卒中、高血壓和冠心病等均有關(guān)系[4]。但有最新前瞻性試驗(yàn)證實(shí)，尿酸水平升高并非腦卒中等心腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。血清尿酸水平與腦卒中預(yù)后的關(guān)系依然存在諸多爭議。因此，本研究納入多個(gè)臨床試驗(yàn)的尿酸水平與腦卒中的相關(guān)性研究，探討二者之間的關(guān)系。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入臨床試驗(yàn)類型包括隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)、前瞻性隊(duì)列研究、回顧性病例-對照研究或設(shè)計(jì)嚴(yán)密的橫斷面研究。

1.1.2研究對象納入各中心的腦卒中患者。研究符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并有明確CT或MRI掃描證實(shí)；內(nèi)容涉及尿酸與腦卒中的關(guān)系。排除合并其他疾病患者；排除蛛網(wǎng)膜下腔出血。

1.1.3暴露因素高尿酸組患者為觀察組，尿酸正?；颊邽閷φ战M，劃分依據(jù)按原始文獻(xiàn)臨界值定義。

1.1.4終點(diǎn)事件的評價(jià)隨訪中死亡為一級終點(diǎn)事件，卒中再發(fā)、急性心肌梗死引起的心腦血管疾病死亡為二級終點(diǎn)事件。

1.1.5排除標(biāo)準(zhǔn)原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)有誤或不全，經(jīng)與作者溝通后依然無法獲得生存率及風(fēng)險(xiǎn)比等數(shù)據(jù)；重復(fù)發(fā)表研究(追蹤最新進(jìn)展)。

1.2檢索策略PC檢索Pubmed (1966～2014)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM,1978～2014)、Embase (1974～2014)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫 (CNKI,1994～2014)，并利用Google學(xué)術(shù)、免費(fèi)醫(yī)學(xué)全文雜志網(wǎng)站、百度等搜索引擎獲取與腦卒中預(yù)后相關(guān)性的研究，并輔以文獻(xiàn)追溯方法查找相關(guān)文獻(xiàn)。英文主題詞包括uric acid、hyperuricemia和stroke，選擇全部樹及全部副主題詞。

1.3資料提取與質(zhì)量評價(jià)兩名評價(jià)者培訓(xùn)后，按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，提取第一作者、研究設(shè)計(jì)、研究樣本量、發(fā)表年份、尿酸臨界值、研究數(shù)據(jù)等信息并交叉核對后，按Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦方法評價(jià)研究的隨機(jī)方法、盲法、失訪及退出資料。棄去低質(zhì)量研究，如有爭議則討論解決。按研究中HR值及其95%CI進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換lnHR、SE；如合并HR值、95%CI均大于1，提示尿酸水平增高是腦卒中預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，尿酸水平越高提示預(yù)后越差。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理Meta分析采用RevMan 5.3軟件完成，并使用漏斗圖評估發(fā)表偏倚。對資料進(jìn)行一致性檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10)，采用HR及其95%CI表示。如各研究無異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型分析(P>0.1，I2<50%)；如有異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析(P≤0.1,I2≥50%)。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入研究的基本特征按照統(tǒng)一的檢索策略，納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選，并剔除重復(fù)發(fā)表研究，共檢索到24篇文獻(xiàn)，包括中文文獻(xiàn)5篇，外文文獻(xiàn)19篇。查閱標(biāo)題及摘要內(nèi)容，剔除與研究目的不符文獻(xiàn)8篇；剩余文獻(xiàn)通讀全文，評價(jià)盲法使用、隨機(jī)分組及干預(yù)措施后，納入本研究。并根據(jù)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)再次擴(kuò)大檢索，無新的符合研究目的的文獻(xiàn)。本研究納入文獻(xiàn)均具有較高質(zhì)量。其中大部分文獻(xiàn)對樣本量大小的計(jì)算原理無具體說明，可能是由于各中心研究治療權(quán)衡所致。納入研究的基本特征見表1。

2.2Meta分析結(jié)果納入各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.28,I2=21%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，高尿酸水平男患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高于低尿酸水平患者[HR=1.17,95%CI(1.10,1.24)](圖1)。研究人群中2個(gè)為華人，另外3個(gè)研究人群為非華人。

2.3性別分組Meta分析結(jié)果按性別分組后結(jié)果顯示，高尿酸水平男性患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高于低尿酸水平男性患者(HR=1.20,95%CI：1.09～1.33)。女性高尿酸水平男性患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)與低尿酸水平患者無差異(HR=1.06,95%CI：0.96～1.16)。

表1　　納入研究的基本特征

圖1　　尿酸水平與腦卒中預(yù)后相關(guān)性的Meta分析

圖2　　不同性別患者尿酸水平與腦卒中預(yù)后相關(guān)性的Meta分析

2.4敏感性分析及發(fā)表偏倚與文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)依次刪除一組研究數(shù)據(jù)，對最終結(jié)果并無明顯影響，所有結(jié)果均未發(fā)生實(shí)質(zhì)性變化，表明研究結(jié)果有較好的整體穩(wěn)定性。漏斗圖(圖3)表明無明顯的發(fā)表偏倚。

圖3　　漏斗圖

3討論

尿酸是人體主要的內(nèi)源性水溶性抗氧化劑之一，可以避免人體遭受自由基有害的影響[11]。但在其他抗氧化劑水平較低時(shí)，尿酸表現(xiàn)為前體氧化劑作用，誘導(dǎo)腦卒中患者血流再灌注，加重腦損傷。已有多項(xiàng)研究表明高尿酸血癥涉及一系列代謝異常，并與腦血管病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[12]。早期流行病學(xué)資料即發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者腦血管病的發(fā)病危險(xiǎn)度是普通人的近2倍，推測血清尿酸水平與腦血管病發(fā)生相關(guān)[13]。同時(shí)有學(xué)者通過測試神經(jīng)功能缺損恢復(fù)程度認(rèn)為：尿酸通過加重代謝紊亂參與了腦卒中病程發(fā)展，尿酸是急性腦卒中預(yù)后不良的預(yù)測因子[14]。其他研究經(jīng)Cox回歸模型校正多個(gè)危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)：高尿酸水平患者的急性腦卒中預(yù)后較差，且卒中復(fù)發(fā)率或其他心血管事件發(fā)生率均有升高[15]。但有多中心隊(duì)列橫斷面研究校正危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)：腦卒中患者的尿酸水平較對照組低，尿酸水平與腦卒中的預(yù)后并無關(guān)聯(lián)，甚至尿酸是腦卒中的保護(hù)因素[16]。鑒于此，尿酸與腦卒中的關(guān)系目前尚有爭議，有必要通過多項(xiàng)研究分析尿酸水平與腦卒中預(yù)后的相關(guān)性。

盡管多項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)尿酸水平升高是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13-15]。但又有研究發(fā)現(xiàn)尿酸并非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尿酸水平高低與腦卒中的預(yù)后無關(guān)[17]。本研究納入5項(xiàng)已完結(jié)研究，對血清尿酸水平是否為危險(xiǎn)因素，以及與腦卒中預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行了相關(guān)分析研究，結(jié)果顯示高尿酸水平患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)高于低尿酸水平患者，說明尿酸水平與腦卒中的不良預(yù)后密切相關(guān)。病理學(xué)研究也指出：尿酸溶解度較低，急速升高后會導(dǎo)致血管炎性反應(yīng)及血管內(nèi)膜損傷[18]。尿酸升高伴隨氧自由基的生成增加，誘發(fā)炎性反應(yīng)及動脈粥樣硬化，并進(jìn)行性加重，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管病不良預(yù)后的危險(xiǎn)。但也有研究指出：尿酸的抗氧化作用可維持血管內(nèi)皮一氧化氮合酶活性，保護(hù)內(nèi)皮功能，較同劑量的維生素C作用更有效[19]。所以血清尿酸水平在腦卒中不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)中應(yīng)予以關(guān)注。分組分析中有研究按男女分組，不同性別患者的結(jié)果有差異；腦卒中危險(xiǎn)因素包括高血脂、高血糖、高血壓、吸煙等[20]，男性人群與女性人群生活習(xí)慣、吸煙史差異較大，危險(xiǎn)因素所占比重較高，推測尿酸并非影響腦卒中預(yù)后的單一因素。研究人群中2個(gè)為華人，另外3個(gè)研究人群為非華人，亞洲人飲食以谷物類為主，西方人則以肉類為主，食物分解后導(dǎo)致兩類人群尿酸水平有差異，可能跟不同的人種和生活習(xí)慣有關(guān)。

綜上所述，盡管尿酸導(dǎo)致腦卒中的機(jī)制尚未完全明確，但二者密切相關(guān)，尿酸可能經(jīng)過發(fā)病機(jī)制中的多個(gè)環(huán)節(jié)促進(jìn)腦卒中易患因素的發(fā)生。尿酸對腦卒中的預(yù)后價(jià)值在本研究中得到證實(shí)，因此腦卒中治療中尿酸可作為一個(gè)藥物靶點(diǎn)，為臨床醫(yī)生提供參考信息，針對尿酸水平高的腦卒中患者，需密切關(guān)注，采取綜合治療策略以降低患者的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

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(收稿日期：2015-12-28)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.06.033

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1673-4130(2016)06-0794-04