王靜怡　王志武　劉素麗　金芳　宋月霞　胡建

063000　河北省唐山市人民醫(yī)院

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·論著·

瓜蔞延胡湯對(duì)穩(wěn)定型心絞痛患者炎性因子的影響

王靜怡王志武劉素麗金芳宋月霞胡建

063000河北省唐山市人民醫(yī)院

【摘要】目的觀察瓜蔞延胡湯對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及對(duì)血漿炎性因子的影響。方法穩(wěn)定型心絞痛患者138例隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組69例，對(duì)照組失訪3例，共66例納入，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服瓜蔞延胡湯4～6周，治療中及治療后評(píng)價(jià)臨床療效，并于治療前后檢測(cè)血漿中腫瘤壞死-α(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。結(jié)果治療組治療心絞痛總有效率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，2組治療后血漿TNF-α、IL-1、hs-CRP均降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論瓜蔞延胡湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療治療穩(wěn)定型心絞痛療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，其可能為通過(guò)降低機(jī)體炎性因子水平而發(fā)揮治療作用。

【關(guān)鍵詞】中醫(yī)療法；穩(wěn)定型心絞痛；炎性因子

冠心病與慢性炎癥的密切關(guān)系已被多項(xiàng)研究證實(shí)，從其最初階段到發(fā)展最后斑塊破裂，一些炎性因子及炎性細(xì)胞密切參與其中[1]。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞炎性因子在慢性穩(wěn)定型心絞痛(SAP)患者血漿中多呈高水平，并且SAP患者高血漿炎性因子水平為其進(jìn)一步發(fā)展為急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)因子[2]。中醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病早有認(rèn)識(shí)，在中醫(yī)學(xué)中，冠心病屬于“胸痹”、“心痛”、“厥心痛”、“真心痛”、“心絡(luò)痛”范疇，其發(fā)病多因痰濁、瘀血等邪氣留于胸中郁阻脈絡(luò)而致，可治以祛痰化瘀、行氣導(dǎo)滯之法[3,4]。在前期研究中，發(fā)現(xiàn)瓜蔞延胡湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可降低SAP患者血漿高敏C反應(yīng)蛋白水平并改善患者臨床癥狀，提示瓜蔞延胡湯可能通過(guò)改善機(jī)體炎癥狀態(tài)在心絞痛治療中發(fā)揮作用[5]。本研究擬進(jìn)一步通過(guò)前瞻性臨床試驗(yàn)觀察瓜蔞延胡湯對(duì)于SAP的治療作用，并檢測(cè)SAP患者多種血漿炎性因子治療中的變化情況，以初步驗(yàn)證瓜蔞延胡湯通過(guò)改善機(jī)體炎癥狀態(tài)治療SAP的作用機(jī)制的假說(shuō)。

1資料與方法

1.1一般資料2014年1月至2015年6月，共138例SAP患者納入本研究，入組患者均符合入組標(biāo)準(zhǔn)，納入患者按照隨機(jī)數(shù)字法分為治療組和對(duì)照組，每組69例，至2015年12月1日隨訪5～23個(gè)月，中位值13個(gè)月，對(duì)照組失訪3例，已剔除。對(duì)照組中，男41例，女25例，平均年齡(64±12)歲；體重指數(shù)(26±8)kg/m2；吸煙42例，糖尿病11例，高血壓60例，高脂血癥39例；病變支數(shù)為單支病變28例，多支病變38例，其中21例狹窄程度超過(guò)75%。治療組中，男44例，女25例；平均年齡(65±12)歲；體重指數(shù)(26±7)kg/m2；吸煙39例，糖尿病11例，高血壓62例，高脂血癥40例；病變支數(shù)為單支病變31例，多支病變38例，其中23例狹窄程度超過(guò)75%。2組一般資料有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：SAP標(biāo)準(zhǔn)參考ACC/AHA冠心病分型[6]：心絞痛呈勞力性發(fā)作性質(zhì)，于1～3個(gè)月無(wú)改變，包括發(fā)作頻率、誘發(fā)因素、疼痛性質(zhì)及部位、疼痛的緩解方式及時(shí)限均相同，所有患者均需要經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)至少有一支主要血管狹窄≥50%。所有患者均接受了必要的冠心病相關(guān)基礎(chǔ)藥物治療，包括阿司匹林、β受體阻滯劑和(或)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、硝酸酯類藥物等，同時(shí)合并糖尿病、高血壓、高脂血癥的患者均予以相應(yīng)的藥物治療。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡>80歲、Ⅱ級(jí)以上心功能不全、急性冠脈綜合征、腫瘤、嚴(yán)重感染、內(nèi)分泌疾病、嚴(yán)重肝腎疾病及近期手術(shù)、傳染病、外傷史、7 d內(nèi)接受抗凝及溶栓治療史，女性病例需排除服用避孕藥及激素替代治療者。

1.3治療方法對(duì)照組：給予西醫(yī)常規(guī)擴(kuò)張血管、調(diào)脂、抑制血小板聚集等治療。治療組：在上述治療的基礎(chǔ)上加服瓜蔞延胡湯，1劑/d，水煎共取汁300 ml，分早、晚2次服。用藥療程：15 d為1個(gè)療程，持續(xù)4～6個(gè)療程，療程間可間隔1～2周。瓜蔞延胡湯基本方：瓜蔞皮15 g、薤白15 g、延胡索15 g、三七15 g。

1.4觀察項(xiàng)目采用收集病歷資料及電話等方式對(duì)所有入組人員進(jìn)行隨訪，每2周檢測(cè)導(dǎo)聯(lián)心電圖，記錄每日心絞痛發(fā)作次數(shù)。治療開始及療程結(jié)束時(shí)檢測(cè)血漿中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，白介素-1β(IL-1β)，超敏C-反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。所有患者于基礎(chǔ)狀態(tài)下清晨空腹抽靜脈血5 ml，置于EDTA抗凝管中，于室溫下經(jīng)3 000 r/min離心分離血漿，于-80℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血漿中TNF-α，IL-1β水平，采用免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP水平。試劑均由上海中喬新舟生物科技有限公司提供，由美國(guó)Sciencell公司生產(chǎn)，聚體操作步驟嚴(yán)格按照說(shuō)明書要求進(jìn)行。

1.5療效標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1心絞痛療效標(biāo)準(zhǔn):顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)減少80%及以上；有效：心絞痛次數(shù)減少50%～80%；無(wú)效：達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)。

1.5.2心電圖療效標(biāo)準(zhǔn):顯效：ST段較治療前回升到正?；虼笾抡?；有效：ST段較前回升0.5 mV，但未達(dá)到正常水平；無(wú)效：達(dá)不到上述水平。

2結(jié)果

2.12組療效評(píng)價(jià)治療組治療心絞痛有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)分意義(P<0.01)。見表1。

表1　2組療效比較

注：與對(duì)照組比較,*P<0.01

2.2細(xì)胞因子水平情況比較治療組與對(duì)照組治療后TNF-α、IL-1β及hs-CRP水平均降低(P<0.05)，且治療組治療后低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2　治療前后炎性因子比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.053討論

心絞痛對(duì)應(yīng)中醫(yī)學(xué)中所述的胸痹、真心痛等疾病，在漢代張仲景的《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治篇》中詳細(xì)闡述了胸痹的證治要點(diǎn)，該篇認(rèn)為胸痹的病機(jī)為“陽(yáng)微陰弦”，并進(jìn)一步闡明了其主癥以及方藥，如“胸背痛，短氣，寸口脈沉而遲，關(guān)上小緊數(shù)，瓜蔞薤白白酒湯主之”及“胸痹不得臥，心痛徹背者，栝蔞薤白半夏湯主之”，由此可見瓜蔞和薤白是治療胸痹心痛病證的主要藥物。瓜蔞性寒味甘而化痰利氣，薤白性溫味辛而通氣導(dǎo)滯，開胸散結(jié)，二者合用可以起到辛溫通陽(yáng)、宣暢胸膈的作用，為瓜蔞延胡湯中的君藥。因瓜蔞薤白藥對(duì)主要作用于氣分，因此對(duì)痰阻氣滯的慢性心肌缺血療效較好，而對(duì)血瘀沒有直接的作用，因此用瓜蔞薤白藥對(duì)來(lái)治療血瘀型的胸痹的療效欠佳，以后歷代醫(yī)家往往在瓜蔞薤白的基礎(chǔ)上加入一些活血化瘀的藥物。同樣出于此種考慮，我們?cè)诒痉街屑尤肓搜雍骱腿?，其中延胡索辛溫，歸心、肝、脾經(jīng)，活血，行氣，止痛；三七甘溫，活血化瘀止痛，二者合用可起到行氣，活血，止痛的功效，用以輔佐君藥瓜蔞薤白，四藥共同起到祛痰化瘀、行氣導(dǎo)滯止痛之作用，該方的效果在研究中也得到了驗(yàn)證。

現(xiàn)代藥理研究表明，瓜蔞不但具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量和降低膽固醇等作用，另外還具有抗炎作用，有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用瓜蔞片后動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型血管病變明顯減輕，斑塊面積減少，病變中脂質(zhì)沉積減少，炎性細(xì)胞因子含量減少，并證實(shí)丹蔞片通過(guò)調(diào)脂、抗炎與消退AS易損斑塊發(fā)揮穩(wěn)定的作用[7]。這與本研究中發(fā)現(xiàn)中西醫(yī)結(jié)合治療可以取得更佳療效，及瓜蔞延胡湯可降低機(jī)體炎癥狀態(tài)的情況相一致。對(duì)于薤白的現(xiàn)代研究表明，薤白化學(xué)成分多樣，具有保護(hù)心肌、降脂、抗血小板聚集、擴(kuò)張血管、抑制凝血和抗血栓等多種作用，特別已證實(shí)其在心血管疾病中的作用尤為突出[8]。瓜蔞-薤白作為經(jīng)典藥對(duì)，已有多項(xiàng)研究對(duì)該藥對(duì)組合的作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，如嚴(yán)標(biāo)文等[9]應(yīng)用異丙腎上腺素構(gòu)建了慢性心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ?，分別觀察了單用瓜蔞組、單用薤白組以及瓜蔞薤白組對(duì)該模型的藥理作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白煎液可以改善心肌缺血所造成的心肌纖維紊亂、細(xì)胞空泡等病理現(xiàn)象，而且瓜蔞薤白組的效果明顯較單用組為好。而在兩個(gè)單藥組，瓜蔞組和薤白組的作用也有明顯差異，薤白組能顯著提高超氧化物歧化酶水平，對(duì)心肌細(xì)胞的梗死有明顯的保護(hù)作用，其作用較瓜蔞組好。同樣從現(xiàn)代藥理學(xué)的角度來(lái)分析，瓜蔞具有擴(kuò)冠，增加心肌血流量，提高心肌細(xì)胞耐缺氧能力，而薤白具有抗氧化，抗動(dòng)脈粥樣硬化，抑制血小板凝集的作用[10]。二者均有保護(hù)心肌細(xì)胞的作用而機(jī)制不同，二者合用則可起到協(xié)同增效的作用。此外，在張承志等[11]研究中，也觀察到了類似的結(jié)果，即瓜蔞薤白配伍后較單藥作用增強(qiáng)，能顯著改善心電圖ST段的抬高的表現(xiàn)，減少心肌梗死面積，同時(shí)可降低血清中超氧化物歧化酶、乳酸脫氧酶、肌酸激酶同工酶等生化指標(biāo)。這些研究說(shuō)明瓜蔞-薤白藥對(duì)在本方中的重要作用。

延胡索為罌粟科多年生草本植物延胡索的塊莖，含有30多種生物堿，還有多糖、延胡索酸等成分。研究發(fā)現(xiàn)，延胡索全堿能顯著降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的動(dòng)脈血壓，減慢心率，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈血流量[12]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)其有一定抗炎作用，進(jìn)一步深入研究發(fā)現(xiàn)延胡索乙素可通過(guò)阻斷蛋白激酶磷酸化從而抑制炎性介質(zhì)分泌[13]。這與本研究中發(fā)現(xiàn)中藥湯劑可以進(jìn)一步降低炎性因子水平的結(jié)論是一致的。三七為五加科多年生草本植物三七的根，其主要活性成分為皂苷，目前已獲取70多種皂苷成分[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷具有降低血漿ET-1含量降低血小板表面活性、抑制血小板聚集和黏附及抗血栓形成的作用[15]。張翼冠等[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)三七總皂苷對(duì)炎癥免疫誘發(fā)的動(dòng)脈粥樣硬化有顯著防治作用，其作用機(jī)制與促進(jìn)IxBa的表達(dá)從而抑制相關(guān)炎性因子的生成有關(guān)。延胡索和三七相配伍，共同起到擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板聚集，降低炎性因子的作用。

綜合以上中藥有效成分藥理機(jī)制研究，該組方藥物不但有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠脈流量、降低血脂、保護(hù)血管內(nèi)皮、抑制血小板聚集、減慢心率及降低心肌耗氧量等作用，同時(shí)抗炎作用亦很明確。SAP主要病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈粥樣硬化是即一種特殊的炎性反應(yīng)[17]。因此，抗炎在一定程度上可能起到延緩疾病進(jìn)展，改善臨床癥狀的作用，目前已有多篇中醫(yī)藥方劑通過(guò)抗炎作用改善冠心病療效的研究，毛拉提·努爾沙德克等[18]發(fā)現(xiàn)越鞠丸對(duì)老年不穩(wěn)定型心絞痛患者炎性反應(yīng)及炎性因子有明顯的抑制作用。劉惠霞等[19]觀察到血府逐瘀湯對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛患者有降低炎性因子hs-CRP的作用，這些研究與本研究結(jié)果類似，均提示中藥復(fù)方對(duì)于冠心病患者炎癥狀態(tài)的改善作用。

需要指出的是，組方的臨床功效并非完全是單一藥物的藥理作用的簡(jiǎn)單相加，其各種有效組分常常相互協(xié)調(diào)，促進(jìn)，綜合發(fā)揮療效，詳細(xì)闡明其作用機(jī)制有利于藥物的規(guī)范化使用及推廣，本研究?jī)H僅是對(duì)于瓜蔞延胡湯的療效及可能的作用機(jī)制做了粗淺的探討，未來(lái)尚需進(jìn)一步深入研究以明確該方藥中有效組分，并詳細(xì)闡明其作用通路。此外本研究為單中心的臨床研究，研究結(jié)果尚需進(jìn)一步在多中心的研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)瓜蔞延胡湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療治療SAP療效優(yōu)于單純西醫(yī)治療，其作用機(jī)制之一可能為通過(guò)降低機(jī)體炎性因子水平而發(fā)揮治療作用，為SAP治療提供了新的有效治療方案，值得臨床推廣和深入研究。

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(收稿日期：2015-09-20)

【中圖分類號(hào)】R 972.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)06-0873-03

通訊作者:王志武，063000河北省唐山市人民醫(yī)院；

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.06.023

E-mail:tcm2000@163.com