黃一新，張 政，金錫樟，李甲勇，袁偉杰

（上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院：1腎內科，2檢驗科，上海 200080）

老年人慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）引起的嚴重水腫在臨床上很常見，不僅影響患者的日常生活，還可引發(fā)腎功能衰竭、心力衰竭，甚至危及生命。腎病水腫引起的胃腸道黏膜水腫會干擾藥物的吸收，影響CKD的進一步治療。傳統(tǒng)治療方式為袢利尿劑或噻嗪類利尿劑與保鉀利尿劑（如螺內酯、氨苯蝶啶）聯合應用，但由于保鉀利尿劑排鈉作用有限，利尿效果往往不佳[1]。文獻報道袢利尿劑與噻嗪類利尿劑聯合應用（腎單位不同部位連續(xù)阻斷），療效明顯提高[2,3]。對于頑固性水腫患者，噻嗪類利尿劑聯合袢利尿劑可促進尿鈉排泄。本研究即針對利尿劑聯合應用治療老年人CKD伴嚴重水腫及其臨床效果進行深入研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2012年5月至2014年4月在上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院腎內科隨訪且資料完整的CKD伴嚴重水腫患者118例，其中男79例，女39例，年齡（65.8±5.3）歲。病種包括糖尿病腎病37例，膜性腎病18例，微小病變性腎病5例，IgA腎病20例，局灶節(jié)段硬化性腎小球腎炎9例和其他腎病29例。根據是否聯合應用噻嗪類利尿劑分為治療組（63例）和對照組（55例)，利尿治療1周后觀察并比較兩組治療效果。

納入標準：＞60歲伴有嚴重水腫的各期CKD患者。排除標準：血肌酐（serum creatinine，SCr）＞260μmol/L或CKD 4～5期；血K＜3.5mmol/L或＞5.5mmol/L，血Na＜130mmol/L；收縮壓＜120mmHg或舒張壓＜65mmHg；并發(fā)嚴重心腦血管事件。所有患者治療前均已知情并同意。

1.2 方法

1.2.1 用藥情況 治療組口服呋塞米20mg、3次/d，氫氯噻嗪25mg、2次/d，氯化鉀緩釋片0.5g、3次/d；對照組口服呋塞米20mg、3次/d，螺內酯20mg、2次/d。兩組患者住院期間同時口服保腎康（阿魏酸哌嗪，piperazine ferulate）200mg、3次/d，潘生?。p嘧達莫，dipyridamole）25mg、3次/d。隨訪期間告知患者控制鹽和液體攝入量，繼續(xù)服用降壓藥和他汀類藥物，用法與用量不變。兩組患者入選前均未應用利尿劑和糖皮質激素治療。

1.2.2 觀察和評價指標 觀察指標包括一般資料和血、尿和生化指標和醛固酮、血細胞比容（hematocrit，Hct）和腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）。水腫根據部位分為：輕度，指水腫在踝關節(jié)以下；中度，指水腫在膝關節(jié)以下；重度，指水腫在膝關節(jié)以上。Hct在紅細胞生成或破壞穩(wěn)定的情況下評估血漿容量改變[4]。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 一般資料比較

治療前兩組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05；表1）。

2.2 兩組患者臨床指標隨訪前后變化情況

治療后，兩組患者體質量、24h尿量、血Na和BNP比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；其余指標治療后比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

兩組治療后體質量、收縮壓、血Na較治療前下降，24h尿量和血白蛋白均較治療前升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；治療組舒張壓、血紅蛋白、Hct、醛固酮和BNP治療前后自身比較，差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05；表2）；其余指標治療前后自身比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組患者治療后水腫程度比較

治療組治療后患者水腫程度較對照組明顯減輕（P＝0.000），重度水腫患者水腫均消失，詳見表3。

3 討 論

腎病綜合征水腫的機制比較復雜，由過去的“充盈不足”學說變成了現在的“充盈過度”學說。后者指腎病綜合征患者的血容量過多，存在與低白蛋白血癥、腎素?血管緊張素?醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）無關的腎原發(fā)性鈉潴留[5]。腎病綜合征時，腎小球濾過屏障損壞，允許蛋白水解酶或其前體通過，后者能活化皮質集合管的上皮鈉通道，從而引起鈉潴留和水腫[6]。有研究報道，217名腎病患者中33%血容量下降[7]，且在臨床上經擴容處理并不一定引起利鈉效應，表明腎病患者存在利鈉障礙，遠端腎小管鈉重吸收增加和腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）降低致水鈉潴留[8]。

根據以往的研究，Hct的減少量能反映血漿容量擴張的情況[9]。在紅細胞生成或破壞穩(wěn)定的情況下，Hct可作為評估血漿容量改變的生物學標記[4]，血容量擴張的定義是Hct絕對下降≥0.5%。嚴重水腫定義為水腫患者體質量增加＞5%，出現外周凹陷性水腫說明體內液體積聚約5L（體質量增加5kg）[10,11]。本組患者嚴重水腫占88.1%，治療組治療后Hb和Hct較治療前均增加，說明治療前患者的血容量是增加的。

表1 兩組治療前一般資料比較Table 1 Comparison of clinical data between two groups before treatment

表2 兩組相關臨床指標隨訪前后變化情況Table 2 Changes in general characteristics and laboratory indices of the subjects before and after treatment (±s )

表2 兩組相關臨床指標隨訪前后變化情況Table 2 Changes in general characteristics and laboratory indices of the subjects before and after treatment (±s )

F/H:furosemide/hydrochlorothiazide;F/S:furosemide/spironolactone;SBP:systolic blood pressure;DBP:diastolic blood pressure;24h UV:24h urine volume;Alb:plasma albumin;Hb:hemoglobin;Hct:hematocrit;Na:natrium;Ald:aldosterone;BNP:brain natriuretic peptide

Item F/H group(n＝63) F/S group(n＝55)Before treatment After treatment P value Before treatment After treatment P value Body mass(kg) 067.19±10.06 *60.46±9.96* 0.000 69.40±9.68 64.62±9.39 0.000 SBP(mmHg) 143.06±19.03 136.70±20.70 0.000 137.29±20.87 132.33±22.19 0.002 DBP(mmHg) 090.24±10.88 086.92±15.50 0.019 086.80±11.55 086.16±12.20 0.46524h UV(ml) 1141.90±192.67 *3209.52±521.70* 0.000 1154.91±188.83 2143.64±347.35 0.000 Alb(g/L) 34.41±8.42 35.95±8.80 0.012 33.69±7.32 35.09±7.11 0.013 Hb(g/L) 120.49±16.79 125.48±18.28 0.000 122.12±17.02 123.20±16.24 0.166 Hct(%) 37.60±5.23 39.39±5.84 0.000 38.26±5.74 38.73±5.45 0.193 Na(mmol/L) 140.00±3.930 *137.60±4.75*0 0.000 141.00±3.970 139.98±4.280 0.002 Ald(pg/ml) 206.55±95.00 0237.13±102.79 0.000 204.58±80.33 212.11±85.56 0.157 BNP(pg/ml) 0322.29±101.30 *270.06±92.21* 0.000 326.44±91.42 0317.40±101.90 0.136

表3 兩組治療后水腫程度比較Table 3 Comparison of edema level between two groups after treatment [n(%)]

既往研究報道，水腫時血容量增高、醛固酮水平降低，水腫緩解后Ald升高[4,5]，腎病綜合征水腫期BNP顯著升高[13]。本研究中，治療組Ald治療后較治療前升高，腎病水腫期BNP升高，觀察組治療后較治療前降低，與文獻報道一致[12]。

聯合應用利尿劑治療腎病水腫是提高療效的措施之一，特別是袢利尿劑結合噻嗪類利尿劑最為常用且有效[1,2,10,14,15]。有研究報道，對于呋塞米治療心臟手術后出現水腫反應不佳的患者，加用噻嗪類利尿劑能有效緩解水腫[1]。老年腎衰患者用呋塞米和美托拉宗（metolazone）聯合治療[16]，外周水腫減輕，體質量下降2～5kg，沒有血壓波動和電解質紊亂。本研究結果與文獻一致，治療組治療后體質量下降程度、Na下降程度、每天尿量增加程度和BNP下降程度均高于對照組。在常規(guī)補鉀情況下，血鉀沒有明顯變化。另外強力利尿治療后血尿酸也沒有明顯變化；呋塞米利尿治療結合低鹽飲食亦可增加療效[17]。

有報道稱，2型糖尿病腎病CKD 4～5期患者長期應用袢利尿劑者伴有嚴重水腫，加用小劑量氫氯噻嗪劑治療12個月后，會出現血壓和蛋白尿明顯下降的腎保護作用；水腫改善、體質量減輕、白蛋白升高和Na下降，沒有發(fā)現特別副作用[3]。噻嗪類利尿劑在GFR低的情況下仍是有效的排鈉利尿劑[18,19]。本組腎功能損傷嚴重的患者治療后水腫減輕、體質量下降、血壓和Na下降、白蛋白升高，與文獻一致。

袢利尿劑和噻嗪類利尿劑聯合用藥明顯強化尿鈉的排泄[14]。兩者對腎單位不同部位進行連續(xù)阻斷，產生所謂的超加性尿鈉排泄效應。噻嗪類利尿劑具有雙重作用，噻嗪類藥物的結構包括苯噻嗪核和磺酰胺基團，后者使噻嗪類保留了碳酸酐酶抑制劑的特性，噻嗪類在腎臟遠曲小管阻斷Na/Cl轉運和不同程度在近曲小管抑制碳酸酐酶（carbonic anhydrase，CA），使流進亨利氏袢升支粗段（thick ascending limb of Henle’s loop，TALH）的Na增多，有利于袢利尿劑更好地發(fā)揮作用。袢利尿劑在TALH抑制Na/K/Cl轉運，使流入遠曲小管的Na增多，增強噻嗪類利尿劑的排鈉作用；還會增加Ca排泄并傳遞到遠曲小管，降低主細胞頂端Na的傳導率，進一步抑制尿鈉吸收（作用類似Na通道阻滯劑），從而能出現超加性尿鈉排泄。長期袢利尿劑治療，由于上皮細胞的肥大和增生以及Na/K-ATP酶的活化，會出現利尿劑耐受，給予噻嗪類可防止遠曲小管Na/K-ATP酶的活化，再次支持聯合用藥可以抵消利尿劑耐受的理論。

我們的治療方案簡單實用，且不會出現高鉀血癥，即使在嚴重腎功能不全的患者仍然有效。國內有用呋塞米或氫氯噻嗪與螺內酯或氨苯蝶啶合用治療老年人心源性水腫失敗的臨床分析[20]，從而反證袢利尿劑和噻嗪類利尿劑聯合比傳統(tǒng)治療方案有效。由于老年人的機體含水量減少，利尿治療時易出現脫水和電解質紊亂，該聯合用藥方案適合于嚴重水腫患者的短期治療，長期應用要慎重[21]，在治療過程中應加強血容量和電解質變化的監(jiān)測。

總之，大多數老年腎病伴嚴重水腫的患者能從袢利尿劑和噻嗪類利尿劑的簡單組合中獲益，且對腎功能不全的患者也安全有效，值得臨床推薦。

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