盛芳玲，金　燦（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，杭州　杭州　310014）

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6,19-環(huán)氧甾類(lèi)化合物合成研究進(jìn)展

盛芳玲，金燦*
（浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，杭州杭州310014）

摘要：6,19-環(huán)氧甾體化合物主要用來(lái)制備孕甾類(lèi)化合物和19-去甲基類(lèi)固醇化合物,其主要通過(guò)6β-羥基甾體在光照并有氧化劑參與下形成烷氧自由基中間體來(lái)合成的。綜述了甾體6,19位氧橋的幾種代表性的合成方法,并對(duì)合成方法進(jìn)行了分析總結(jié)。

關(guān)鍵詞：6,19-環(huán)氧甾體化合物；6β-羥基甾體；光照環(huán)合反應(yīng)

0　前言

甾體化學(xué)是天然產(chǎn)物有機(jī)化學(xué)的獨(dú)特分支，甾體化合物與許多生命過(guò)程密切相關(guān)并在其中起著重要作用。6，19氧橋結(jié)構(gòu)是甾體化學(xué)的很重要合成中間體。例如，抗早孕藥[1]米非司酮的合成中間體（Figure 1 1），具有細(xì)胞毒性能抗腫瘤[10]的19-羥基甾醇的合成中間體（Figure 1 2）。而今，甾體分子內(nèi)19位未活化角甲基與烷氧基自由基的反應(yīng)已經(jīng)成為最重要的研究課題之一。

Figure 1

1　合成路線

目前，烷氧基自由基主要是通過(guò)醇羥基在氧化劑作用下經(jīng)脫氫反應(yīng)產(chǎn)生，氧化劑一般選用HgO、Pb（OAc）4、Ag鹽重金屬試劑、PhI（OAc）2、Ph2Se（OAc）2。下面介紹一些6，19氧橋結(jié)構(gòu)的合成方法。

1.1HgO/I2體系

1995年，Veleiro等[2]以3為原料，氧化汞為氧化劑，碘為引發(fā)劑，無(wú)水CCl4為溶劑，300 W鎢燈光照，室溫環(huán)合得環(huán)氧產(chǎn)物4（Scheme 1）。1996年，Doctorovich等[3]報(bào)道了以5為原料，在HgO/I2體系下，經(jīng)300 W鎢燈光照處理可得到6，19-氧橋甾體6（Scheme 2）。1988年，Burton等人[4]使用HgO/I2體系研究5位取代基對(duì)環(huán)合產(chǎn)物氧醚的影響，發(fā)現(xiàn)5α，6β-二羥基-4-烯-3-酮結(jié)構(gòu)并不能得到環(huán)合產(chǎn)物。由于該體系使用了重金屬HgO，且限制了其在產(chǎn)業(yè)化中的應(yīng)用，因此已基本不再使用該方法。

Scheme 1

Scheme 2

1.2 Ag鹽/Br2體系

1964年，Sneen等[5]報(bào)道了原料7在環(huán)己烷溶劑中，避光條件下，加入AgO/Br2試劑攪拌得到6，19-環(huán)氧甾體產(chǎn)物8，產(chǎn)率為55%（Scheme 3）。1971年，Roscher等[6]人以紅外燈作為唯一光源，戊烷為反應(yīng)溶劑，AgCO3/Br2試劑或CH3COOAg/ Br2試劑作用下得到90%的6，19-環(huán)氧甾體化合物和少量氧化成酮的副產(chǎn)物。并指出這個(gè)反應(yīng)是一個(gè)競(jìng)爭(zhēng)性的光化學(xué)反應(yīng)，銀試劑跟溴素產(chǎn)生的次溴酸鹽能阻斷光化學(xué)反應(yīng)。由于溴素是一種有毒試劑，銀鹽價(jià)格昂貴，現(xiàn)很少有人對(duì)它做進(jìn)一步研究。

Scheme 3

1.3Pb（OAc）4/I2體系

四醋酸鉛作為一種氧化劑，被廣泛用于6，19-環(huán)氧甾體化合物的合成。早在1960年，Bowers等人報(bào)道了在甾體上環(huán)合得到6，19-環(huán)氧孕甾的方法。1993年，Kovganko等人[7]用原料9，在Pb（OAc）4/I2體系下，環(huán)合得目標(biāo)產(chǎn)物10 （Scheme 4），1995年，Kurosawa等[8]人對(duì)6β-羥基-甾體上17位側(cè)鏈進(jìn)行了修飾，以同樣的方法進(jìn)行光照處理也可得到6，19-氧橋-甾體化合物，產(chǎn)率為84%。

Scheme 4

2000年，Hnilickova和Kohout[9]研究了21-羥基-6β，19-環(huán)氧-4-烯-3，20-二酮的合成路線，其中最關(guān)鍵步驟是原料11在Pb（OAc）4/I2體系環(huán)合得6，19-環(huán)氧甾體化合物12的反應(yīng)。文章指出，若不加碘，無(wú)環(huán)氧橋產(chǎn)物生成，若將碘分批加入到反應(yīng)液中產(chǎn)率可達(dá)57%（scheme 5）。

Scheme 5

2004年，陸偉剛等[10]合成抗腫瘤19-羥基甾醇的路線中，以13為原料，四醋酸鉛作氧化劑，碘存在下光照得目標(biāo)中間體環(huán)氧溴醚14，產(chǎn)率65%（Scheme 6）。

Scheme 6

2005年，Zampella等[11]人研究以15為原料，苯作溶劑，在四醋酸鉛和碘的條件下反應(yīng)得到產(chǎn)率為80%的環(huán)氧產(chǎn)物16，反應(yīng)的后處理用碘化鉀水溶液淬滅，后乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，濃縮，柱色譜分離（Scheme 7）。該反應(yīng)的缺點(diǎn)是用到有毒溶劑苯，需要過(guò)柱純化，且四醋酸鉛和碘的用量要求比較多。

Scheme 7

2007年，Bjelakovic等[12]用CH2Cl2為溶劑，首先加入四醋酸鉛、碘，回流20 min生成次碘酸鹽，然后加入用CH2Cl2溶解的溴醇17，進(jìn)行回流光照反應(yīng)生成18。該反應(yīng)產(chǎn)率低，只有45% （Scheme 8）。

Scheme 8

2010年，Lenga等[13]對(duì)具有抗惡性膠質(zhì)瘤化合物25（R）-螺甾烷-3β，5α，6β，19-四醇的合成路線進(jìn)行了研究，其中6，19環(huán)氧化合物20是重要中間體。用無(wú)水環(huán)已烷-苯（3：1）做溶劑，加入四醋酸鉛、碘、碳酸鈣、原料19，用250 W鎢燈光照反應(yīng)6 h，經(jīng)柱層析得6，19-環(huán)氧甾體化合物20，產(chǎn)率為70%（Scheme 9）。

Scheme 9

2012年，Acebedo[14]在合成油菜酯豆甾醇的路線中，以5-Br，6β-OH甾醇21為原料在光照條件下，經(jīng)醋酸鉛氧化環(huán)合得6，19-環(huán)氧甾體化合物22，產(chǎn)率為79%（Scheme 10）。

Scheme 10

四醋酸鉛作為光照環(huán)合試劑的機(jī)理：6β-羥基甾體化合物與四醋酸鉛、碘在光照條件反應(yīng)，B環(huán)上的6β-OH首先生成三四醋酸鉛鹽，然后進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橥檠踝杂苫?。由?β烷氧游離基與19 CH3處在1，3-雙a鍵，空間距離較近，容易通過(guò)分子內(nèi)的自由基取代反應(yīng)閉環(huán)生成6β，19-環(huán)氧甾體化合物（Figure 2）。

Figure 2

1.4鹵代物/自由基引發(fā)劑/I2體系

2012年，王友富等人[15]以23為原料，選用鹵代物NBS或NCS，選用二溴海因，BPO或偶氮二異丁腈作為自由基引發(fā)劑，選用石油醚、二氯甲烷、三氯甲烷等溶劑，用鎢燈光照，可以得6，19-環(huán)氧產(chǎn)物24（Scheme12）。2013年，楊帆[16]等人在合成6β，19-環(huán)氧-雄甾-3，17二酮路線中，25作原料，苯為溶劑，加入NCS，BPO，I2回流反應(yīng)得到環(huán)氧物26（Scheme13）。該方法未使用重金屬等毒性較大的試劑，且成本低，具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

Scheme 12

Scheme 13

1.5PhI（OAc）2/I2體系

PhI（OAc）2是新穎的烷氧基試劑，其作用與四醋酸鉛類(lèi)似，在環(huán)氧化反應(yīng)中作為氧化劑。1984年，Concepcion等人報(bào)道了一種以PhI（OAc）2/I2為體系合成環(huán)氧化合物的方法[17]。1989年，Concepcion等[18]人對(duì)PhI（OAc）2/I2體系光照環(huán)合反應(yīng)進(jìn)一步研究，以27為原料能夠合成產(chǎn)率為90%環(huán)氧產(chǎn)物28（Scheme 14）和少量副產(chǎn)物29。該反應(yīng)在一個(gè)當(dāng)量的PhI（OAc）2和I2、溫和的條件下，就能得到很好的產(chǎn)率。并指出碘是這個(gè)反應(yīng)必不可少的，只需要0.3個(gè)當(dāng)量碘，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，可以得產(chǎn)率為85%的目標(biāo)產(chǎn)物。1999年，Costa等[19]人用PhI（OAc）2/I2體系合成6，19-環(huán)氧甾體化合物，也發(fā)現(xiàn)甾體上6β-OH氧化成羰基的雜質(zhì)。

Scheme 14

2006年，顏光美[20]發(fā)表了以PhI（OAc）2為氧化劑，6-羥基甾體化合物光照環(huán)合成的反應(yīng)專(zhuān)利。PhI（OAc）2是一種很好的環(huán)合氧化劑，產(chǎn)率高，無(wú)重金屬污染，但二醋酸苯使用量大，成本較高。2010年，Edelsztein[21]等人研究5α，6β-鄰二羥基甾體化合物環(huán)合反應(yīng)，以PhI（OAc）2/I2體系，光照也能得到6，19-環(huán)氧甾體產(chǎn)物31，產(chǎn)率為63% （Scheme 15）。

Scheme 15

以PhI（OAc）2為環(huán)合氧化劑，反應(yīng)機(jī)理：二醋酸碘苯與碘反應(yīng)生成次碘酸鹽，甾體上6β-OH在次碘酸鹽的作用下脫氫生成烷氧自由基，與19位甲基光照環(huán)合形成6，19-環(huán)氧甾體化合物。

1.6Ph2Se（OAc）2/I2體系

Ph2Se（OAc）2是一種很溫和的氧化劑。1988年，Dorta等人[22]研究用Ph2Se（OAc）2/I2體系研究甾體上19位甲基分別與甾體上2位、4位、6位、13位的羥基脫氫形成20位環(huán)氧產(chǎn)物反應(yīng)。而19位甲基與6β羥基環(huán)合反應(yīng)形成34，獲得了較高的收率（96%）（Scheme 17）。反應(yīng)通過(guò)光照得到烷氧基自由基，后環(huán)合得目標(biāo)產(chǎn)物。以Ph2Se（OAc）2為氧化劑的環(huán)合反應(yīng)，收率高，副反應(yīng)少。

Scheme 17

2　小結(jié)

綜上所述，6，19-環(huán)氧甾體類(lèi)化合物作為中間體在甾體類(lèi)藥物合成領(lǐng)域得到了廣泛的研究，顯示出很高的應(yīng)用價(jià)值。6，19-環(huán)氧甾體類(lèi)化合物的合成關(guān)鍵在于選擇合適的氧化劑、合適的光照條件與溶劑，來(lái)提高反應(yīng)產(chǎn)率?，F(xiàn)有的氧化劑還存在著選擇性差、副產(chǎn)物多、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)。因此，開(kāi)發(fā)出更加高效、溫和、環(huán)境友好的新合成方法具有重要的意義。

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The Synthesis Development of 6,19-Oxido-bridged Steroids

SHENG Fang-ling , JIN Can*
（College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou, Zhejiang 310014, China）

Abstract:6,19-oxido-bridged steroids are the key intermediates for the preparation of 19-functionalized and 19-nor steroids compounds. 6,19-oxido-bridged steroids are prepared by the formation of alkoxyl radicals which are generated through irradiation of 6β-hydroxy steroids accompanying with oxidants. This article summarized some representative synthetic methods of the 6,19-oxido-bridged steroids and reviewed the advantages and disadvantages of these methods.

Keywords:6,19-oxido-bridged steroids; 6β-hydroxy steroids; light cyclization

*通訊作者：金燦，副教授，碩導(dǎo)。研究方向：新藥開(kāi)發(fā)、藥物合成工藝、綠色化學(xué)技術(shù)開(kāi)發(fā)。E-mail：jincan@zjut.edu.cn。

作者簡(jiǎn)介：盛芳玲（1990-），女，研究生在讀，主要從事藥物中間體合成。

收稿日期：2015-07-20

文章編號(hào)：1006-4184（2016）3-0004-05