汪東昱， 賈寶森，畢文志*

(解放軍總醫(yī)院：1骨科，2麻醉手術中心，北京 100853)

軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)是一類起源于胚胎中胚層間葉組織的腫瘤，它包括未分化肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤等，據歐洲學者統(tǒng)計，其發(fā)病率為3.1～4.1/10萬，其中有16%發(fā)生轉移，老年患者中這一比例可能更高[1]。目前針對軟組織肉瘤的治療方法主要為化療、放療及根治性手術，一線治療的藥物為MAID方案，即美司鈉(mesna)、多柔比星(doxorubicin)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)及達卡巴嗪(dacarbazine)4藥行新輔助或輔助聯(lián)合化療，文獻報道療效良好，5年生存率可達70%～80%[2-4]。經過我們長期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，若想獲得良好的治療效果，化療藥物的計量必須與實體腫瘤的體積大小成正比，但在老年患者中，除外較低的體表面積，還可能存在有糖尿病、高血壓等合并癥，再加之腫瘤本身生長對患者產生的消耗，使得化療藥物計量制定成為難點。因此，有效防治化療本身所帶來的骨髓抑制，讓患者在安全的狀態(tài)下盡可能地接受足夠的化療計量，是確?；熜Ч年P鍵。

骨髓抑制作為化療藥物的主要副作用，主要表現(xiàn)為外周血紅細胞、白細胞及血小板的下降，嚴重者可繼發(fā)膿毒血癥、大出血等危急情況。目前臨床上對于化療后白細胞下降，通常采用重組人粒細胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony-stimulating factor, rhG-CSF)進行治療[5,6]。rhG-CSF通過調節(jié)骨髓中粒系造血功能，選擇性地作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，并可增加粒系終末分化細胞的功能。自20世紀90年代在中國上市以來，在近20年的應用過程中，療效得到了肯定[7-9]。但因其價格較高，且由于注射疼痛引起患者不適，對老年患者的影響尤為突出。如何在保證患者安全的情況下優(yōu)化用藥次數(shù)及劑量就成為我們此次研究的重點。本研究分析了近年來解放軍總醫(yī)院骨科行MAID化療方案的軟組織肉瘤老年患者的兩種治療骨髓抑制的方案，并對兩種方案的效果進行了深入探討，結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇我科2010年1月至2014年1月經由病理科確診的原發(fā)性軟組織肉瘤老年患者82例(年齡>60周歲)，全部患者均在化療前外周靜脈血常規(guī)正常并在2個月內未行放化療。男性38例，女性44例，年齡60～85歲，身高154～178 cm，體質量40～72 kg，體表面積1.43～1.95 m2, Enneking分期為ⅡA～ⅡB期。其中惡性纖維組織細胞瘤22例，滑膜肉瘤17例，脂肪肉瘤18例，纖維肉瘤16例，橫紋肌肉瘤9例。具體入組條件：預計生存期>3個月；卡氏行為狀態(tài)(Karnofsky Performance Status, KPS)評分>70分；年齡>60周歲；經我院病理確診；ⅡA～ⅡB期的原發(fā)性軟組織肉瘤；首次進行化療；化療前未行放療且化療中不同步放療；化療前未有發(fā)熱等全身炎癥表現(xiàn)且外周靜脈血常規(guī)正常；高血壓及糖尿病等基礎疾病控制良好；所有患者均簽署化療知情同意書及臨床試驗知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 化療方案及治療骨髓抑制藥物 所有患者均采用MAID方案進行化療即4種藥物聯(lián)合治療，化療用藥時間共5 d。rhG-CSF注射液(立生素，北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司)。

1.2.2 骨髓抑制診斷標準 根據WHO骨髓抑制分級, 0級：白細胞≥4.0×109/L，Ⅰ級：白細胞(3.0～3.9)×109/L，Ⅱ級：白細胞(2.0～2.9)×109/L，Ⅲ級：白細胞(1.0～1.9)×109/L，Ⅳ級：白細胞(0～1.0)×109/L。

1.2.3 分組及治療骨髓抑制方法 將符合入組標準的全部82例患者隨機分為A和B兩組，兩組患者全部采用相同的化療方案進行化療，化療劑量根據患者體表面積制定。A組患者在全部化療給藥結束后24 h內應用rhG-CSF注射液2.5 μg/kg，1次/d，連續(xù)應用14 d至白細胞≥4.0×109/L停藥。B組患者于全部化療給藥結束后監(jiān)測血常規(guī)，當達到Ⅱ級骨髓抑制時應用rhG-CSF注射液5 μg/kg，1次/d，連續(xù)應用7 d或白細胞≥4.0×109/L停藥。兩組患者化療期間輔助用藥全部相同。

1.2.4 觀測指標 從化療結束后第1天起隔天監(jiān)測患者血常規(guī)，持續(xù)14 d，當患者發(fā)生Ⅳ級骨髓抑制時每日監(jiān)測血常規(guī)。記錄患者白細胞最低值和之后所恢復到的最高值，及它們兩者的間隔時間(即恢復時間)，以及從用藥開始至停藥的用藥天數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者一般情況分析

兩組患者在年齡、身高、體質量、體表面積等一般信息方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05；表1)。其中A組病例存在惡性纖維組織細胞瘤10例，滑膜肉瘤8例，脂肪肉瘤9例，纖維肉瘤10例，橫紋肌肉瘤4例。B組相應為12例、9例、9例、6例和5例。

表1 兩組患者一般情況分析

2.2 兩組患者通過不同方案治療白細胞下降的結果

兩組相比在白細胞最低值方面差異無統(tǒng)計學意義[A組：(1.32±0.37)×109/L；B組：(1.35±0.35)×109/L；P>0.05]。A組白細胞最大值較B組略有增加，差異具有統(tǒng)計學意義[(4.95±0.76)×109/Lvs(4.40±0.59)×109/L,P<0.05]。B組白細胞恢復時間略短于A組，差異具有統(tǒng)計學意義[(6.00±0.92)vs(6.41±1.14)d，P<0.05]。

2.3 兩組患者用藥時間及用藥次數(shù)比較

B組較A組在用藥時間[(6.00±0.92)vs(12.66±0.69)d]、用藥次數(shù)方面[(6.05±0.80)vs(13.26±0.59)]下降明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 兩組患者不良反應出現(xiàn)情況

全部82例患者應用rhG-CSF注射液后總共出現(xiàn)15例不良反應(18.3%)，A組7例，B組8例，其中骨骼-肌肉疼痛8例，1例皮疹，4例乏力，2例發(fā)熱，停藥或對癥處理后緩解。

源于安托瓦納·貝爾曼的啟示——翻譯過程中文本變形的系統(tǒng)解析 ………………… 梅陽春 王 宏（5.68）

3 討 論

軟組織肉瘤患者化療的主要風險之一是骨髓抑制，重者可繼發(fā)膿毒血癥、大出血等，存在死亡風險。由于化療效果與劑量成正比，更大的化療劑量則可能帶來嚴重的骨髓抑制，老年患者尤為突出，因為老年患者本身骨髓功能較弱，部分患者無法按既定劑量用藥而影響療效。rhG-CSF可通過選擇性作用于粒系造血祖細胞，促進其增殖、分化，并可加強粒系終末分化細胞的功能，從而加快化療后白細胞的恢復速度[10,11]。但由于其價格因素及皮下注射時疼痛，患者經常產生抵觸情緒，故在不影響效果的同時優(yōu)化其用藥時間及次數(shù)對減輕患者痛苦及經濟花費，提高患者治療體驗有著重要意義。

本研究通過兩種不同用藥方法對82例老年軟組織肉瘤患者首次化療中發(fā)生的白細胞下降進行治療，發(fā)現(xiàn)兩法在白細胞最低值方面差異無統(tǒng)計學意義，A組較B組的最高值及恢復時間略有增加，提示長期應用(A組)及短期應用(B組)rhG-CSF都可提供效果確切的提升白細胞功效，且作用時間與提升效果相近，與近年國內外文獻報道一致[12-14]。說明在患者耐受的情況下，高劑量短時間療法與低劑量長時間療法可相互替代，但兩法在用藥時間及用藥次數(shù)方面差異較大，B組在用藥時間及用藥次數(shù)較A組明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示B組方法對患者造成的痛苦更輕，更適合老年化療患者。

在研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)患者白細胞下降大多出現(xiàn)在化療結束后3～4 d，A組在化療結束后24 h內應用rhG-CSF，仍無法有效防止白細胞下降，其下降程度與不用rhG-CSF相比差異無統(tǒng)計學意義。提示rhG-CSF作為預防性使用效果不盡理想，需針對患者具體白細胞下降情況決定用藥時間。而在不良反應發(fā)生率方面，與文獻報道相近，停藥或對癥治療后全部緩解[15]。

綜上所述，本研究通過兩種不同用藥方法，應用rhG-CSF治療老年軟組織肉瘤化療引起的白細胞下降，效果良好，不良反應少。其中高劑量短時間應用rhG-CSF能減輕患者的痛苦及經濟負擔，并保證患者骨髓抑制得到確實恢復，是一種良好的方法，值得臨床應用。

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