李 葳，鄧雅麗，卓 琳，詹思延

(北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191)

從1990年起，心血管疾病持續(xù)成為我國居民的首位死亡原因?！吨袊用駹I養(yǎng)與慢性病狀況報告(2015)》指出，2012年我國居民慢性病死亡率為533/10萬，占總死亡人數(shù)的86.6%，其中心腦血管病、癌癥和慢性呼吸系統(tǒng)疾病為主要死因，占總死亡人數(shù)的79.4%[1]。到目前為止，世界上多家研究機構(gòu)發(fā)現(xiàn)在心血管疾病的一級預(yù)防中服用阿司匹林(aspirin)作用顯著，各國指南推薦的抗栓藥物僅有阿司匹林。阿司匹林主要是通過抑制前列腺素生成發(fā)揮其抑制血小板活性和聚集的作用。進一步研究表明[2]，低劑量的阿司匹林(≥30 mg)通過不可逆地乙?；“瀛h(huán)氧化酶，抑制血栓素A2的形成，從而抑制血小板聚集，且并不影響重要的內(nèi)皮細胞功能。但是，長期服用阿司匹林的一個主要弊端就是任何劑量下都會使胃腸道出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險增加，達到一定劑量甚至還會引起其他副作用，如高血壓、胃腸道或腎臟毒性，所以在心血管疾病一級預(yù)防中，如何更好地使用阿司匹林，是一個亟待解決的問題。本文根據(jù)納入排除標準嚴格篩選出10項研究，使用系統(tǒng)綜述和meta分析評價阿司匹林在心血管疾病一級預(yù)防中的效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2014年12月，利用阿司匹林、一級預(yù)防、心血管等檢索詞，檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)期刊引文數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫等多個數(shù)據(jù)庫。文獻納入標準：(1)研究對象≥18歲，未患心血管疾病(確定未患或無相應(yīng)臨床癥狀者)；(2)干預(yù)措施為使用含有阿司匹林的用藥方案用于心血管疾病的一級預(yù)防，如聯(lián)合用藥(與其他抗血小板藥物或安慰劑聯(lián)合使用)需有阿司匹林使用的詳細信息；(3)研究事件為與安慰劑、其他抗血小板藥物或其他治療措施相比，使用阿司匹林用于心腦血管疾病一級預(yù)防時的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(發(fā)生率)；(4)語種限定為中英文，文獻狀態(tài)為已發(fā)表或待發(fā)表；(5)研究類型為隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；(6)基線數(shù)據(jù)完整，有觀察人數(shù)、病例來源、隨訪時間等指標。排除標準：(1)研究對象未使用阿司匹林或為非一級預(yù)防用藥；(2)重復(fù)收錄；(3)綜述或?qū)＜以u論、編輯意見、新藥說明或新聞報道、征文啟事、會議通知等宣傳類文體；(4)其他藥物或管理模式以及阿司匹林藥理學(xué)方面文獻，而非阿司匹林引起的不良反應(yīng)的文獻；(5)關(guān)于阿司匹林的動物實驗、體外細胞試驗等基礎(chǔ)研究。

1.2 方法

對納入的文獻進行方法學(xué)評價，并提取基本信息、方法學(xué)特征、干預(yù)措施和結(jié)局指標等信息。隨機對照臨床試驗的質(zhì)量評價采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1評價標準，對隨機分配方法、隱蔽分組、盲法、不完整資料、選擇性報告偏倚和其他來源偏倚等方面內(nèi)容進行評價。終點事件為主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括全因死亡事件、心肌梗死以及腦卒中。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

我們應(yīng)用的效應(yīng)量為相對危險度(relative risk，RR)以及95%CI。I2用來評價納入文獻的異質(zhì)性，當I2>50%，異質(zhì)性顯著，應(yīng)用隨機效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并；當I2≤50%，異質(zhì)性不顯著，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。發(fā)表偏倚應(yīng)用漏斗圖以及Egger’s weighted regression來評價。應(yīng)用敏感性分析來觀察探討每篇主要心血管事件文章對于總體效應(yīng)量的影響。數(shù)據(jù)分析和圖表制作使用Stata11.0等軟件完成。P值取雙側(cè)，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的一般特征

共納入文獻10篇[3-12]，在這10項試驗中，3項[7-9]只包括男性，1項[10]只包括女性。2項[4,8]試驗使用腸溶阿司匹林。隨訪4.4～10.1年，所有試驗完成率>95%(表1)。

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

隨機對照臨床試驗和開放試驗的方法學(xué)質(zhì)量評價，采用Cochrane工作手冊提供的評價方法，從隨機化、分組隱匿、盲法的使用、缺失的處理、是否有選擇性報告和其他偏倚等方面進行評價。本次系統(tǒng)評價所納入的10篇文獻在缺失數(shù)據(jù)處理、選擇性報告偏倚和其他偏倚上風(fēng)險較低，但在分組隱藏和盲法的使用上風(fēng)險較高，主要原因在于沒有明確說明分組隱藏和盲法的使用方法，導(dǎo)致無法判斷其風(fēng)險。對于隨機方法的使用，若文獻只表明使用隨機方法但未說明是何種方法或如何使用，仍判定為未知風(fēng)險，導(dǎo)致納入文獻隨機化的風(fēng)險也偏高(表2)。

2.3 MACE及其他事件的發(fā)生情況

阿司匹林組 59 365人中發(fā)生MACE 2222件(3.74%)，安慰劑或?qū)φ战M57 720人中發(fā)生MACE 2306件(4.00%)。使用固定效應(yīng)模型的匯總結(jié)果顯示出MACE風(fēng)險有10%的顯著減少(RR=0.90，95%CI：0.85～0.96，P<0.000)。兩組發(fā)生心肌梗死、缺血性腦卒中、出血性腦卒中以及大出血的結(jié)局事件間存在統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05；表3)。

表1 納入文獻的基本特征

BDT: British Doctor’s Trial; PHS: Physicians Health Study; TPT: Thrombosis Prevention Trial; HOT: Hypertension Optimal Treatment trial; PPP: Primary Prevention Project; WHS: Women’s Health Study; POPADAD: Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes trial; JPAD: Japanese primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes trial; AAA: Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial; JPPP: Japanese Primary Prevention Project; CVD: cerebrovascular disease; HT: hypertension; DM: diabetes mellitus; ABI: ankle brachial index; SBP: systolic blood pressure; TC: total cholesterol; BMI: body mass index; Qod: quaque omni die/every other day; Qd: once a day; CV: cardiovascular; MI: myocardial infarction; TIA: transient ischemic attack; CLI: critical limb ischemia; IHD: ischemic heart disease; PAD: peripheral vascular disease

表2 RCT研究方法學(xué)質(zhì)量評價表

BDT: British Doctor’s Trial; PHS: Physicians Health Study; TPT: Thrombosis Prevention Trial; HOT: Hypertension Optimal Treatment trial; PPP: Primary Prevention Project; WHS: Women’s Health Study; POPADAD: Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes trial; JPAD: Japanese primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes trial; AAA: Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial; JPPP: Japanese Primary Prevention Project

2.4 異質(zhì)性分析

使用meta回歸分析方法探索可能導(dǎo)致異質(zhì)性的變量，關(guān)注的變量包括文章發(fā)表的年份、受試者平均年齡、女性比例、事件發(fā)病率和阿司匹林的劑量，meta分析結(jié)果顯示，以上5個均不是導(dǎo)致異質(zhì)性的來源。

2.5 敏感性分析

如果結(jié)果的I2>50%時，使用隨機效應(yīng)模型，當I2≤50%且P>0.05時，使用固定效應(yīng)模型。為了驗證試驗結(jié)果的穩(wěn)定性，我們對之前使用固定效應(yīng)模型的結(jié)果再次使用隨機效應(yīng)模型，反之亦是如此，結(jié)果之間無顯著差異。為了評價每項研究數(shù)據(jù)對綜合效應(yīng)的穩(wěn)定性的影響，依次把每項研究從meta分析中移除，重復(fù)10次meta分析，所得到的RR值在 0.891～0.893之間變化。POPADAD[3]和JPAD[5]試驗專門納入糖尿病患者，所以阿司匹林可能對糖尿病患者[12]無益，在排除這2項試驗后的meta分析顯示RR= 0.90，95%CI：0.84～0.96，與整體結(jié)果相同。AAA[4]和POPADAD[3]試驗只納入了無臨床癥狀的下肢動脈粥樣硬化患者[13]，排除這2項試驗后重復(fù)試驗，阿司匹林效果與總體結(jié)果相似(RR=0.89，95%CI：0.83～0.95)。

2.6 發(fā)表偏倚分析

發(fā)表偏倚是meta分析中涉及的一個重要問題，它表示陽性結(jié)果以及相關(guān)的研究是否更容易得到發(fā)表，而陰性結(jié)果則較少發(fā)表。本研究結(jié)果顯示心肌梗死、卒中、全因死亡、心血管死亡等均沒有證據(jù)支持發(fā)表偏倚存在(P>0.05；圖1)。

3 討 論

本薈萃分析包括10項預(yù)防缺血性心血管疾病的試驗，納入研究的觀察對象>100 000人，均無心血管疾病臨床證據(jù)，隨機納入阿司匹林組和安慰劑或?qū)φ战M。結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林組在心血管事件的主要終點相對降低10%，有統(tǒng)計學(xué)意義，但大出血事件相對增加77%，有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義。

表3 其他事件的發(fā)生情況

MI: myocardial infarction

圖1 阿司匹林對于MACE的發(fā)表偏倚分析

目前研究的目標是進行一個全面的薈萃分析，包括對沒有確診或缺乏心血管疾病癥狀的患者使用阿司匹林進行預(yù)防的隨機對照研究。以前的薈萃分析限于以低風(fēng)險人群為研究對象的較舊試驗，沒有包括當代的隨機試驗[14-16]。20年前，有BDT[8]和PHS[9]評價了阿司匹林在一級預(yù)防的效果，均證明阿司匹林在減少主要終點事件方面有益，正是因為PHS證明了阿司匹林在致命和非致命性心肌梗死二級預(yù)防中使終點事件發(fā)生減少44%，導(dǎo)致阿司匹林被廣泛推薦和使用于一級預(yù)防。此后才出現(xiàn)關(guān)于阿司匹林用于無臨床癥狀動脈粥樣硬化患者[由減少的踝肱指數(shù)(ankle brachial index，ABI)定義]的一級預(yù)防4項研究[6,7,10,11]及3項合并糖尿病患者的研究[3-5]。這7項試驗沒有證明阿司匹林對其預(yù)先設(shè)定的主要終點[17,18]具有有益影響。因此，我們的薈萃分析中只有在匯總了所有的數(shù)據(jù)后，才能觀察到阿司匹林的益處。在試驗中服用阿司匹林將會使出血風(fēng)險持續(xù)增加，盡管試驗中對于大出血的定義不同，但是都強烈地顯示出增加了出血風(fēng)險。在這10項試驗中，有5項大出血顯著增加并有統(tǒng)計學(xué)意義，據(jù)匯總分析，風(fēng)險增加了77%。出血性卒中在研究中不太常見，但由于其顯著的發(fā)病率是重要的臨床終點。薈萃分析顯示出血性卒中的發(fā)病大約增加0.1%(1/1000)，阿司匹林導(dǎo)致出血性卒中風(fēng)險增加43%。

每1000例服用阿司匹林>5年的患者中有3例預(yù)防了主要心血管事件，但有>3例大出血事件發(fā)生，即阿司匹林組顱內(nèi)出血顯著增高。說明阿司匹林盡管降低心血管事件，但同時顯著增加出血風(fēng)險，也說明了阿司匹林在一級預(yù)防中的絕對獲益與風(fēng)險。

此項試驗中觀察到的使用阿司匹林收益低于預(yù)期的可能原因如下。(1)此分析中所含試驗跨越了幾十年，在此期間，開始長期使用他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，導(dǎo)致MACE發(fā)生率明顯下降[19-23]。雖然沒有觀察到顯著異質(zhì)性，且MACE成比例減少和研究出版時間之間不存在顯著的異質(zhì)性，發(fā)表于2002年之前的5項試驗中，有4項是成比例減少>10%，而只有發(fā)表于2003年以后的 5項試驗中有1項試驗有這樣的收益。發(fā)表于2006年的CHARISMA 試驗結(jié)果與此假設(shè)一致，此試驗比較了氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林與單獨使用阿司匹林在有、無臨床心血管疾病的患者中的獲益。在心血管疾病一級預(yù)防的亞組分析中聯(lián)合用藥沒有使MACE風(fēng)險顯著增加[24]。(2)阿司匹林聯(lián)合他汀類藥物[25]、魚油[26]、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑[27]、貝特類藥物[28]、磷酸二酯酶抑制劑[29]進行同步治療時，因上述藥物均能減少血小板的活性，所以有可能降低阿司匹林的潛在獲益[30]。雖然有些人認為阿司匹林在某些高危人群中的作用減弱，例如糖尿病患者[13]和外周動脈疾病[14]，然而試驗結(jié)果表明專門納入這些被排除人群后，試驗結(jié)果與原結(jié)果無顯著性差異。(3)試驗中阿司匹林的劑量和劑型不同，可能導(dǎo)致低比例利益。然而，調(diào)整阿司匹林劑量或在排除使用長效或包衣制劑后，阿司匹林使用效果沒什么區(qū)別。

此項分析入組的隨機受試者>100 000，較之安慰劑或?qū)φ战M，對于沒有臨床癥狀的受試者使用阿司匹林后，MACE發(fā)生率降低近10%，然而使用阿司匹林后，大出血狀況發(fā)生率顯著提高。對于是否使用阿司匹林作為預(yù)防第一次心肌梗死或卒中，同樣難以決定。權(quán)衡整體收益和風(fēng)險，還需要醫(yī)師和沒有心血管臨床癥狀的人群提前做好充分思考。

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