王 萍，蘇增鋒，張 穎

(合肥市第一人民集團(tuán)醫(yī)院濱湖醫(yī)院干部病房，合肥 230000)

隨著人口老齡化，心力衰竭成為全球主要的醫(yī)療負(fù)擔(dān)之一。最新的大型流行病學(xué)研究顯示，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者可達(dá)到心力衰竭人群的50%[1],其總體死亡率可能高達(dá)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者的死亡率[2]。N端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-Pro BNP)是用于定量診斷心力衰竭的生物學(xué)標(biāo)志物，能高度準(zhǔn)確識(shí)別心力衰竭患者；而胱抑素C(cystatin C, Cys C)是反映腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)的敏感指標(biāo)，近年來研究顯示其對心力衰竭患者不良心血管事件具有更好的預(yù)測價(jià)值[3]。本研究旨在對比分析老年HFpEF、HFrEF患者的臨床特點(diǎn)、相關(guān)生物學(xué)標(biāo)志物的表達(dá)及臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2015年1月至2016年6月在合肥市第一人民集團(tuán)醫(yī)院濱湖醫(yī)院干部病房及心血管內(nèi)科住院≥60歲老年心力衰竭患者75例，其中男39例，女36例，年齡61～96(79.31±7.93)歲。病例均符合2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology, ESC)心力衰竭的診治標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除3個(gè)月內(nèi)有急性心肌梗死、先天性心臟病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、嚴(yán)重瓣膜性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變、縮窄性心包炎、嚴(yán)重心律失常、慢性阻塞性肺病、排除存在明顯的肝腎原發(fā)性疾病、嚴(yán)重貧血或惡性腫瘤等患者。根據(jù)2016年ESC心力衰竭診治指南明確的HFpEF和HFrEF診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，75例心力衰竭患者中HFpEF組55例，HFrEF組20例；按照紐約心臟聯(lián)合會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級評價(jià)心功能水平，Ⅱ級23例，Ⅲ級28例，Ⅳ級24例。同時(shí)選擇年齡≥60歲、既往無心血管疾病史的老年患者50例作為對照組。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

研究對象入院后在空腹靜息狀態(tài)下采血，離心分離血漿和血清，血漿NT-Pro BNP采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，藥盒為羅氏NT-Pro BNP免疫測定試劑盒；用顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法測定血清Cys C濃度。其他生化指標(biāo)由我院生化室化驗(yàn)。研究對象由專業(yè)超聲科醫(yī)師在HP Sonos5500型超聲多普勒診斷儀上進(jìn)行檢查，探頭頻率為3.5～5 MHz。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 組間基線資料及生物學(xué)標(biāo)志物的比較

HFpEF組與HFrEF組、對照組在性別、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、甘油三酯(triglycerides, TG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)的比較中，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HFpEF組年齡明顯大于HFrEF組和對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而兩組心力衰竭患者的肌酐、尿素氮、尿酸水平均高于對照組，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中HFpEF組尿酸水平低于HFrEF組患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。HFpEF組NYHA分級Ⅱ級患者多于HFrEF組，Ⅳ級患者少于HFrEF組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組心力衰竭患者在NYHA分級Ⅲ級中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05；表1)。HFpEF與HFrEF組、對照組間NT-pro BNP、Cys C濃度差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表2)。

2.2 HFpEF與HFrEF組Cys C、NT-pro BNP與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

HFpEF組血清Cys C與NT-pro BNP、肌酐、尿素氮、尿酸水平呈正相關(guān)(P<0.01)；而與LVEF不具有相關(guān)性(P>0.05)。進(jìn)一步采用偏相關(guān)分析，校正年齡、肌酐、尿素氮、尿酸對血清Cys C水平的影響，HFpEF組血清Cys C與NT-pro BNP依然相關(guān)(r=0.460，P=0.001)。HFrEF組血清Cys C與NT-pro BNP、肌酐水平呈正相關(guān)(P<0.05)；與LVEF不具有相關(guān)性(P>0.05；表3)。HFpEF和HFrEF組NT-pro BNP水平均與LVEF呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.277、-0.512，P值分別為0.041、0.021)。

2.3 ROC曲線分析Cys C與NT-pro BNP的診斷價(jià)值

對HFpEF和HFrEF兩組患者Cys C與NT-pro BNP水平通過ROC曲線分析，計(jì)算Youden指數(shù)，判斷兩者在老年心力衰竭患者中的診斷價(jià)值。HFpEF組Cys C與NT-pro BNP診斷心力衰竭的ROC曲線下面積分別為0.598(95%CI 0.503～0.693,P=0.050)、0.688(95%CI 0.598～0.778,P<0.001；圖1A)。當(dāng)NT-pro BNP的診斷界值為355 ng/L時(shí)，Youden指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為98.2%和60.0%。而HFrEF組患者Cys C與NT-pro BNP的ROC曲線下面積分別為0.811(95%CI 0.728～0.895,P<0.001)和0.932(95%CI 0.885～0.978,P<0.001；圖1B)。當(dāng)血清Cys C的診斷界值為1.765 mg/L時(shí)，ROC曲線下面積達(dá)到最大，敏感度和特異度分別為85.0%和75.2%；NT-pro BNP的診斷界值為1835 ng/L時(shí)，Youden指數(shù)最大，敏感度和特異度分別為95.0%和78.1%。

表1 基線資料比較

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; FPG:fasting plasma glucose; TG: triglyce-rides; TC: total cholesterol; LDL-C: low density lipoprotein cholesterol; HDL-C: high density lipoprotein cholesterol; LVEF: left ventricular ejection fraction; NYHA: New York Heart Association. Compared with control group,*P<0.05; compared with HFrEF group,#P<0.05

表2 兩種類型心力衰竭患者生物標(biāo)志物的表達(dá)

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction; Cys C: cystatin C; NT-Pro BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide. Compared with control group,*P<0.05; compared with HFpEF group,#P<0.05

表3 兩種類型心力衰竭組Cys C與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

HFpEF: heart failure with preserved ejection fraction; HFrEF: heart failure with reduced ejection fraction. NT-pro BNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide; LVEF:left ventricular ejection fraction

圖1 Cys C和NT-Pro BNP診斷HFpEF和HFrEF患者的ROC曲線

3 討 論

心力衰竭是心臟疾病的嚴(yán)重或終末階段，發(fā)病率高，是老年人住院及死亡的重要原因之一。近年來流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，HFpEF發(fā)病率日益上升(>50%)，在急性左心衰和肺水腫患者中有25%的患者LVEF正常[5,6]。有文獻(xiàn)報(bào)道高齡、高Cys C及心房纖顫史等是HFpEF 危險(xiǎn)因素[7]。本研究也發(fā)現(xiàn)，HFpEF組年齡明顯大于HFrEF和對照組，且HFpEF組血清Cys C濃度明顯高于對照組。

Cys C由有核細(xì)胞以恒定速率產(chǎn)生，不受腎內(nèi)、腎外因素影響，并由腎小球自由濾過，在近曲小管重吸收并降解，腎臟是清除循環(huán)中Cys C的唯一器官，所以Cys C是評價(jià)GFR的理想指標(biāo)[8]。心力衰竭患者由于血流動(dòng)力學(xué)紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮起著主要作用，引起腎臟血管收縮、腎臟血流低灌注，GFR下降，導(dǎo)致腎臟的繼發(fā)性損傷[9]。早期或輕度心力衰竭時(shí)，GFR下降不明顯，腎小管分泌肌酐的量會(huì)因個(gè)體差異和藥物治療的影響過高地評估腎功能；嚴(yán)重的心力衰竭患者，GFR急劇變化，此時(shí)血清肌酐不能精確地反映腎功能的變化[10]。Horio等[11]的研究證實(shí)了Cys C對GFR早期輕微改變更加準(zhǔn)確和敏感。本研究發(fā)現(xiàn)無論HFpEF還是HFrEF組，Cys C濃度都明顯高于對照組，且與NT-Pro BNP濃度呈正相關(guān)；HFpEF與HFrEF組患者Cys C診斷心力衰竭的ROC曲線下面積分別為0.598和0.811，HFrEF組當(dāng)血清Cys C的診斷界值為1.765 mg/L，敏感度和特異度分別為85.0%和75.2%。Moran等[12]在研究中指出，Cys C的水平與HFpEF的發(fā)生率基本呈線性關(guān)系，只有高濃度的Cys C水平才可以預(yù)測HFpEF的發(fā)生，但在四分位區(qū)間中的前3個(gè)區(qū)間內(nèi)，即Cys C≤12.2 mg/L時(shí)發(fā)生HFpEF和HFrEF的危險(xiǎn)性類似。因此，通過檢測Cys C可以發(fā)現(xiàn)患者早期腎功能的變化，有利于協(xié)助預(yù)測心力衰竭的發(fā)生。

NT-pro BNP是BNP激素原分裂后無活性的N-末端片段，比BNP半衰期更長、更穩(wěn)定，更能反映心功能受損情況，在心力衰竭的診斷中具有臨床意義[13]。Palazzuoli等[14]研究發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者血漿NT-pro BNP濃度明顯升高，且與心功能分級和疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，HFrEF組與HFpEF組患者NT-Pro BNP濃度均與LVEF呈負(fù)相關(guān)；HFrEF組NT-Pro BNP濃度明顯高于HFpEF組患者，這與國內(nèi)外的多項(xiàng)研究結(jié)果一致[15,16]。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)HFpEF組與HFrEF組曲線下面積分別為0.688和0.932，通過計(jì)算Youden指數(shù)發(fā)現(xiàn)，兩組患者NT-pro BNP水平對于心力衰竭的診斷都具有高敏感度和較好的特異度。因此，NT-pro BNP可被認(rèn)為是心力衰竭檢測的一項(xiàng)敏感指標(biāo)。

綜上所述，兩種類型心力衰竭患者Cys C與NT-pro BNP表達(dá)水平不同，NT-pro BNP是心力衰竭診斷的敏感指標(biāo)，而Cys C對HFrEF患者診斷的參考意義比HFpEF患者大。本研究為短期的單中心研究，樣本量小，更多的基礎(chǔ)和臨床研究有待進(jìn)一步開展。

【參考文獻(xiàn)】

[1] McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD,etal. ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur Heart J, 2012, 33(14): 1787-1847.

[2] Meta-analysis Global Group in Chronic Heart Failure (MAGGIC). The survival of patients with heart failure with preserved or reduced left ventricular ejection fraction: an individual patient data meta analysis[J]. Eur Heart J, 2012, 33(14): 1750-1757.

[3] Ferraro S, Marano G, Biganzoli EM,etal. Prognostic value of cystatin C in acute coronary syndromes: enhancer of atherosclerosis and promising therapeutic target[J]. Clin Chem Lab Med, 2011, 49(9): 1397-1404.

[4] Ponikowski P, Voors AA, Anker SD,etal. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology (ESC). Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC[J]. Eur J Heart Fail, 2016, 18(8): 891-975.

[5] van Veldhuisen DJ,Linssen GC, Jaarsma T,etal. B-type natriuretic peptide and prognosis in heart failure patients with preserved and reduced ejection fraction[J]. J Am Coll Cardiol, 2013, 61(14): 1498-1506.

[6] Gurwitz JH, Magid DJ, Smith DH,etal. Contemporary prevalence and correlates of incident heart failure with preserved ejection fraction[J].Am J Med, 2013, 126(5): 393-400.

[7] Brouwers FP, de Boer RA,van der Harst P,etal. Incidence and epidemiology of new onset heart failure with preservedvsreduced ejection fraction in a community-based cohort: 11-year follow-up of PREVEND[J]. Eur Heart J, 2013, 34(19): 1424-1431.

[8] Royakkers AA, Korevaar JC, Van Suijlen JD,etal. Serum and urine cystatin C and renal replacement therapy[J].Intensive Care Med, 2011, 37(3): 493-501.

[9] McMurray JJ. Systolic heart failure[J]. N Engl J Med, 2010, 362(3): 228-238.

[10] Nguyen MT, Devarajan P. Biomarkers for the early detection of acute kidney injury[J]. Pediatr Nephrol, 2008, 23(12): 2151-2157.

[11] Horio M,Imai E,Yasuda Y,etal. GFR estimation using standardized serum cystatin C in Japan[J]. Am J Kidney Dis, 2013, 61(2): 197-203.

[12] Moran A, Katz R, Smith NL,etal. Cystatin C concentration as a predictor of systolic and diastolic heart failure[J]. J Card Fail, 2008, 14(1): 19-26.

[13] Fabbian F, De Giorgi A, Portaluppi F,etal. Relationship between N-terminal pro-B-type natriureic peptide plasma levels and renal function evaluated with different formulate in older adult subjects admitted because of dyspnea[J].Gerontology, 2012, 58(1): 50-55.

[14] Palazzuoli A, Gallotta M, Quatrini I,etal. Natriuretic peptides (BNP and NT-pro BNP)measurement and relevance in heart failure[J]. Vasc Health Risk Manag, 2010, 6(3): 411-418.

[15] Zhang YM, Yang HQ, Yao YL. Comparison of different bio-markers in heart failure with reduced and preserved ejection fraction[J]. Chin J Mult Organ Dis Elderly, 2014, 13(7): 540-545.[張益銘, 楊宏強(qiáng), 姚亞麗. 不同生物標(biāo)志物在射血分?jǐn)?shù)降低與射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中的對比研究[J]. 中華老年多器官疾病雜志, 2014, 13(7): 540-545.]

[16] Barasch E, Gottdiener JS, Aurigemma G,etal. Association between elevated fibrosis markers and heart failure in the elderly: the Cardiovascular Health Study[J]. Circ Heart Fail, 2009, 2(4): 303-310.