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髓源抑制性細(xì)胞的研究進(jìn)展

朱曉青，蘇龍，高素君*

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院 腫瘤中心，吉林 長春130021)

免疫抑制是腫瘤患者治療療效差、預(yù)后不理想的重要原因之一。腫瘤免疫抑制不僅與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，而且與腫瘤免疫治療療效不佳及治療后復(fù)發(fā)密切相關(guān)。因而改善或逆轉(zhuǎn)免疫抑制對成功治療腫瘤具有十分重要的意義。多種免疫細(xì)胞成分，如髓源抑制性細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSCs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage,TAM)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)、腫瘤相關(guān)樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞、2型NKT細(xì)胞等均參與腫瘤免疫抑制[1]。越來越多的證據(jù)提示MDSCs可能是腫瘤免疫抑制形成的基礎(chǔ)：首先，雖然腫瘤患者體內(nèi)可檢測到一種或幾種上述免疫抑制細(xì)胞，但多數(shù)患者體內(nèi)可檢測到MDSCs[1]；其次，MDSCs不僅可抑制固有免疫應(yīng)答，而且可抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答；此外，MDSCs可誘導(dǎo)具有免疫抑制功能細(xì)胞(TAM與Tregs)的擴(kuò)增[2]。

1髓源抑制性細(xì)胞(MDSCs)

MDSCs是一群髓系來源的處于不同發(fā)育分化階段且具有較強(qiáng)異質(zhì)性的細(xì)胞。在腫瘤、感染及慢性炎癥等疾病情況下，MDSCs大量擴(kuò)增并聚集至病灶局部，發(fā)揮免疫抑制功能，負(fù)向調(diào)控免疫應(yīng)答[3,4]。MDSCs來源于骨髓造血祖細(xì)胞與未成熟髓細(xì)胞(immature myeloid cell,IMC)。在生理情況下，IMC可分化成為巨噬細(xì)胞、粒細(xì)胞和樹突細(xì)胞。但在腫瘤生長及進(jìn)展過程中，腫瘤細(xì)胞分泌的生長因子與趨化因子，如G-CSF、GM-CSF、VEGF等，可促進(jìn)IMC擴(kuò)增，阻斷其分化，并進(jìn)一步募集至外周血、淋巴結(jié)、脾臟及腫瘤局部等部位，形成MDSCs[3,5]。

荷瘤小鼠體內(nèi)的MDSCs定義為共同表達(dá)髓系分化抗原Gr1與CD11b(即Gr1+CD11b+細(xì)胞)。正常小鼠體內(nèi)Gr1+CD11b+細(xì)胞數(shù)量很少，只占脾細(xì)胞總數(shù)的1%-5%，但在荷瘤小鼠脾臟內(nèi)Gr1+CD11b+細(xì)胞數(shù)可高達(dá)80%左右[5]。根據(jù)Ly-6G與Ly-6C表達(dá)水平的差異，可將小鼠MDSCs分為兩個亞群：粒細(xì)胞樣MDSCs與單核細(xì)胞樣MDSCs。粒細(xì)胞樣MDSCs表型為CD11b+Ly-6G+Ly-6Clow，單核細(xì)胞樣MDSCs表型為CD11b+Ly-6GlowLy-6Chi[3,6]。約70%-80%的MDSCs為粒細(xì)胞樣MDSCs，20%~30%為單核細(xì)胞樣MDSCs，前者比后者具有更強(qiáng)的免疫抑制效應(yīng)。腫瘤患者體內(nèi)同樣存在MDSCs。目前已有報道多種病理類型的腫瘤患者體內(nèi)可檢測到MDSCs，如腎癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、前列腺癌等，人類不同病理類型腫瘤可能誘導(dǎo)表型不同的MD-

SCs[7-9]。人類MDSCs通常被定義為CD11b+CD33+Lin-HLA-DR-，近期也有研究探索CD66b、CD62L及S100A9等作為人類MDSCs的分子標(biāo)志[3]。

2MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制機(jī)制

MDSCs可通過多種途徑抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)：MDSCs不僅可抑制天然及獲得性免疫應(yīng)答，而且可誘導(dǎo)具有免疫抑制功能細(xì)胞的擴(kuò)增。

MDSCs抑制T細(xì)胞增殖及功能：MDSCs可通過精氨酸酶1(arginase 1,ARG1)及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)途徑抑制T細(xì)胞。L-精氨酸是T細(xì)胞增殖及活化必需的氨基酸。MDSCs表達(dá)高水平的 ARG1，后者導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中L-精氨酸大量消耗，L-精氨酸缺乏使CD3ζ鏈合成受阻，導(dǎo)致T細(xì)胞停滯于G0-G1期[1]。MDSCs表達(dá)iNOS水平明顯增加，導(dǎo)致大量NO生成。NO不僅具有明顯的促T細(xì)胞凋亡效應(yīng)，而且可通過阻斷轉(zhuǎn)錄因子JAK3、STAT5的磷酸化及活化、抑制MHC II類基因表達(dá)等一系列機(jī)制抑制T細(xì)胞[1]。此外，MDSCs還可通過產(chǎn)生過量活性氧簇與過氧亞硝酸鹽[2,10]、下調(diào)L-選擇素表達(dá)[11]及影響半胱氨酸代謝[1]等途徑抑制T細(xì)胞的增殖及功能。

MDSCs抑制NK細(xì)胞活性及功能：MDSCs可通過膜結(jié)合TGF-β1抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性、NKG2D表達(dá)及IFN-γ產(chǎn)生[12]；MDSCs亦可通過天然細(xì)胞毒受體NKp30抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒活性及其分泌細(xì)胞因子[13]。

MDSCs抑制DC成熟：MDSCs可通過抑制DC攝取抗原、阻止DC遷移等途徑抑制DC成熟[14]。此外，MDSCs分泌的IL-10可抑制DC產(chǎn)生IL-12。

MDSCs誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)擴(kuò)增：有研究表明MDSCs可誘導(dǎo)Tregs擴(kuò)增。進(jìn)一步研究證實MDSCs誘導(dǎo)Tregs擴(kuò)增與IFN-γ、IL-10及TGF-β有關(guān)[15]。

MDSCs促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)的形成及活化：MDSCs分泌高水平的IL-10可誘導(dǎo)TAM(M2型巨噬細(xì)胞)活化，活化的TAM可促進(jìn)Th 2細(xì)胞分化。Th 2細(xì)胞不僅可破壞細(xì)胞毒性T細(xì)胞活性，而且其分泌的IL-4可促進(jìn)TAM形成及Tregs擴(kuò)增[15,16]。腫瘤MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制見圖1。

此外，已有多項臨床研究表明：在胃癌、骨髓瘤、肺癌、前列腺癌及黑色素瘤等多種惡性腫瘤患者中，MDSCs是患者預(yù)后不良的獨立危險因素之一[17-20]。因此，抑制或逆轉(zhuǎn)MDSCs及其介導(dǎo)的免疫抑制對成功治療惡性腫瘤具有十分重要的意義。

圖1　MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng)

3小結(jié)與展望

MDSCs在腫瘤免疫抑制中占據(jù)極為重要的角色，因而如何抑制或逆轉(zhuǎn)MDSCs及其功能對改善或逆轉(zhuǎn)腫瘤免疫抑制具有十分重要的意義。目前已有研究嘗試以MDSCs為靶點的治療策略，如促進(jìn)MDSCs成熟分化(如維甲酸)、抑制MDSCs的擴(kuò)增(如STAT3抑制劑)及清除MDSCs(如5-氟尿嘧啶)。但考慮到以下因素：①M(fèi)DSCs由多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)產(chǎn)生；②MDSCs是一組異質(zhì)性的細(xì)胞群；③MDSCs介導(dǎo)的免疫抑制涉及多種效應(yīng)分子、信號通路及免疫細(xì)胞。因此，尋找新的方法以抑制或逆轉(zhuǎn)MDSCs及其介導(dǎo)的免疫抑制仍需進(jìn)一步研究探索。

參考文獻(xiàn)：

[1]Ostrand-Rosenberg S.Myeloid-derived suppressor cells:more mechanisms for inhibiting antitumor immunity[J].Cancer Immunol Immunother,2010,59(10):1593.

[2]Haile LA,Greten TF,Korangy F.Immune suppression:the hallmark of myeloid derived suppressor cells[J].Immunol Invest,2012,41(6-7):581.

[3]Talmadge JE,Gabrilovich DI.History of myeloid-derived suppressor cells[J].Nat Rev Cancer,2013,13(10):739.

[4]萬琳,胡鑫,趙賢賢,等.髓樣抑制細(xì)胞免疫抑制機(jī)理的研究[J].中國免疫學(xué)雜志,2010，26(1):17.

[5]Gabrilovich DI,Nagaraj S.Myeloid-derived suppressor cells as regulators of the immune system[J].Nat Rev Immunol，2009，9(3):162.

[6]Youn JI,Nagaraj S,Collazo M,et al.Subsets of myeloid-derived

suppressor cells in tumor-bearing mice[J].J Immunol,2008,181(8):5791.

[7]Montero AJ,Diaz-Montero CM,Kyriakopoulos CE,et al.Myeloid-derived suppressor cells in cancer patients:a clinical perspective[J].J Immunother,2012,35(2):107.

[8]Filipazzi P,Huber V,Rivoltini L.Phenotype,function and clinical implications of myeloid-derived suppressor cells in cancer patients[J].Cancer Immunol Immunother,2012,61(2):255.

[9]Nagaraj S,Gabrilovich DI.Myeloid-derived suppressor cells in human cancer[J].Cancer J,2010,16(4):348.

[10]Lu T,Ramakrishnan R,Altiok S,et al.Tumor-infiltrating myeloid cells induce tumor cell resistance to cytotoxic T cells in mice[J].J Clin Invest,2011,121(10):4015.

[11]Hanson EM,Clements VK,Sinha P,et al.Myeloid-derived suppressor cells down-regulate L-selectin expression on CD4+ and CD8+ T cells[J].J Immunol,2009,183(2):937.

[12]Li H,Han Y,Guo Q,et al.Cancer-expanded myeloid-derived suppressor cells induce anergy of NK cells through membrane-bound TGF-beta 1[J].J Immunol,2009,182(1):240.

[13]Hoechst B,Voigtlaender T,Ormandy L,et al.Myeloid derived suppressor cells inhibit natural killer cells in patients with hepatocellular carcinoma via the NKp30 receptor[J].Hepatology,2009,50(3):799.

[14]Poschke I,Mao Y,Adamson L,et al.Myeloid-derived suppressor cells impair the quality of dendritic cell vaccines[J].Cancer Immunol Immunother,2012,61(6):827.

[15]Ostrand-Rosenberg S,Sinha P,Beury DW,et al.Cross-talk between myeloid-derived suppressor cells (MDSC),macrophages,and dendritic cells enhances tumor- induced immune suppression[J].Semin Cancer Biol,2012,22(4):275.

[16]Movahedi K,Laoui D,Gysemans C,et al.Different tumor microenvironments contain functionally distinct subsets of macrophages derived from Ly6C (high) monocytes[J].Cancer Res,2010,70(14):5728.

[17]Vetsika EK,Koinis F,Gioulbasani M,et al.A circulating subpopulation of monocytic myeloid-derived suppressor cells as an independent prognostic/predictive factor in untreated non-small lung cancer patients[J].J Immunol Res,2014,2014:659294.

[18]Chi N,Tan Z,Ma K,et al.Increased circulating myeloid-derived suppressor cells correlate with cancer stages,interleukin-8 and -6 in prostate cancer[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(10):3181.

[19]Wang Z,Zhang L,Wang H,et al.Tumor-induced CD14+HLA-DR -/low myeloid-derived suppressor cells correlate with tumor progression and outcome of therapy in multiple myeloma patients[J].Cancer Immunol Immunother,2014.[Epub ahead of print]

[20]Chevolet I,Speeckaert R,Schreuer M,et al.Clinical significance of plasmacytoid dendritic cells and myeloid-derived suppressor cells in melanoma[J].J Transl Med,2015,13(1):9.

(收稿日期：2015-09-17)

作者簡介：朱曉青(1988-)，女，在讀醫(yī)學(xué)碩士，主要研究領(lǐng)域腫瘤免疫學(xué)、惡性血液病;高素君(1963-)，女，醫(yī)學(xué)博士、教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師，主要研究領(lǐng)域腫瘤免疫學(xué)、惡性血液病。

文章編號：1007-4287(2016)03-0511-02

*通訊作者