莊莉 鐘海鋼 屠振華 王卓軼 章茫里 張珉 鄭樹森

·論著·

肝癌肝移植術(shù)后索拉非尼治療腫瘤復(fù)發(fā)與胰腺萎縮的關(guān)系

莊莉 鐘海鋼 屠振華 王卓軼 章茫里 張珉 鄭樹森

目的 探索肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的患者，長期服用索拉非尼與胰腺體積動(dòng)態(tài)變化及相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系。方法 回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院因肝癌行肝移植，且術(shù)后發(fā)生肝細(xì)胞肝癌(HCC)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，并于2013年1月至12月期間開始服用索拉非尼治療并存活2年以上患者的臨床和影像資料。觀察索拉非尼不良反應(yīng)的發(fā)生情況，索拉非尼治療前、后均行腹部增強(qiáng)CT，并對(duì)胰腺進(jìn)行半自動(dòng)逐層冠狀位和矢狀位的三維重建。服藥前后胰腺體積中位數(shù)的比較及發(fā)生和未發(fā)生手足皮膚反應(yīng)(HFSR)的患者胰腺萎縮程度的比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。結(jié)果 研究共納入9例肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)接受索拉非尼治療的患者，男性7例，女性2例；開始服用索拉非尼的中位年齡為44歲(35～65歲)。截至2016年3月，中位隨訪時(shí)間35.8個(gè)月(26.5～52.8個(gè)月)，患者移植肝功能穩(wěn)定，隨訪過程中未發(fā)生排斥反應(yīng)，均帶瘤生存，按世界衛(wèi)生組織實(shí)體腫瘤改良療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估為疾病穩(wěn)定。9例患者服藥前、后接受了共計(jì)32次胰腺體積CT檢查，均出現(xiàn)了胰腺體積減少，首次發(fā)現(xiàn)胰腺萎縮的中位時(shí)間為服藥后3個(gè)月(2～36個(gè)月)?；颊叻幥昂头幒笞詈笠淮蜟T檢查胰腺體積中位數(shù)分別為70.4 mL 和59.2 mL，減少了16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.55，P<0.05)。3例發(fā)生HFSR的患者和6例未發(fā)生HFSR的患者最后一次CT檢查胰腺萎縮程度分別為24%和11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.81，P<0.05)，結(jié)論 肝癌肝移植術(shù)后接受索拉非尼治療腫瘤復(fù)發(fā)的患者可出現(xiàn)胰腺萎縮，胰腺萎縮與索拉非尼的服藥時(shí)間有一定關(guān)系，服藥早期(服藥后3個(gè)月內(nèi))即可出現(xiàn)體積減少，這種體積變化可長期存在且多數(shù)不可逆。

肝移植； 肝細(xì)胞肝癌； 索拉非尼； 胰腺萎縮

近年來，肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)生率仍在逐年升高，目前已經(jīng)成為世界上第7位高發(fā)腫瘤，我國形勢尤為嚴(yán)峻，約有55%的新發(fā)肝癌和45%的HCC相關(guān)死亡發(fā)生在中國[1]。肝移植已經(jīng)成為治療HCC的重要手段，但HCC的生物學(xué)特性以及移植術(shù)后應(yīng)用免疫抑制劑所導(dǎo)致的HCC高復(fù)發(fā)率，是影響受者生存的重要因素[2]。

對(duì)于肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)的HCC，外科手術(shù)切除病灶以及經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)等綜合治療手段能夠在一定程度上改善患者預(yù)后[2-4]。系統(tǒng)的全身治療同樣引起研究者的重視，2個(gè)多中心大型隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于非肝移植的HCC患者，多激酶抑制劑索拉非尼是唯一已被證明能使患者獲益的靶向藥物[5-6]。近年來也有一些研究發(fā)現(xiàn)，索拉非尼有助于改善肝癌肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)患者的預(yù)后，甚至該類患者對(duì)索拉非尼具有更好的耐受性[7-10]。

目前，索拉非尼的使用仍因其不良反應(yīng)以及缺乏確切的長期療效而受限，最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉和手足皮膚反應(yīng)(hand-foot skin reaction, HFSR)，經(jīng)常導(dǎo)致患者減量或停藥。然而有研究表明，HCC患者中早期皮膚毒性[11]或腹瀉[12-13]的發(fā)生可能提示較好的藥物療效及預(yù)后。2013年，有學(xué)者報(bào)道了HCC患者長期接受索拉非尼治療后出現(xiàn)的新的不良反應(yīng)——胰腺萎縮，2例患者分別在接受索拉非尼治療7個(gè)月和37個(gè)月后被發(fā)現(xiàn)胰腺體積減少20%和35%[14]。本研究回顧性分析浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)服用索拉非尼治療的患者資料，研究胰腺體積動(dòng)態(tài)變化情況及其與索拉非尼相關(guān)不良反應(yīng)的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析在本院因肝癌行肝移植且術(shù)后發(fā)生HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，于2013年1月至12月期間開始服用索拉非尼治療并存活2年以上患者的臨床和影像資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：肝移植前受者符合肝癌肝移植“杭州標(biāo)準(zhǔn)”；年齡大于18歲；代償期肝硬化(Child-Pugh分級(jí)A～B級(jí))；美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)活動(dòng)狀態(tài)評(píng)分0～2級(jí)；有服藥前、后(至少2次)腹部CT檢查影像資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往存在胰腺病變；既往有胰腺手術(shù)史。肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的診斷依據(jù)美國肝病研究學(xué)會(huì)的推薦標(biāo)準(zhǔn)[15]。本研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并取得所有患者的書面知情同意。

1.2 免疫抑制方案和抗病毒方案

肝移植圍手術(shù)期免疫抑制方案為他克莫司+嗎替麥考酚酯+巴利昔單抗+糖皮質(zhì)激素(術(shù)中1 000 mg)。供、受者ABO血型不合則加用利妥昔單抗(375 mg/m2)和免疫球蛋白。術(shù)后2個(gè)月時(shí)若受者粒細(xì)胞水平正常且無高脂血癥和蛋白尿，則將他克莫司轉(zhuǎn)換為雷帕霉素；若出現(xiàn)粒細(xì)胞減少(<1.3×109/L)或嚴(yán)重腹瀉，則停用嗎替麥考酚酯。乙肝復(fù)發(fā)的抗病毒治療方案為拉米夫定聯(lián)合低劑量乙肝免疫球蛋白。

1.3 抗腫瘤綜合治療方案

肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)患者若存在手術(shù)指征則行手術(shù)治療；無手術(shù)指征則接受積極的介入治療，如TACE、射頻消融(radio frequency ablation，RFA)以及全身靜脈化療。腫瘤治療療效評(píng)估依據(jù)世界衛(wèi)生組織實(shí)體腫瘤改良療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors，mRECIST)分為完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定和疾病進(jìn)展[16]。

1.4 索拉非尼治療方案

索拉非尼起始劑量為400 mg/次，2次/d；肝功能異?；颊邉t為200 mg/次，2次/d，耐受良好則2～4周增加至400 mg/次，2次/d。依據(jù)美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute, Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE)4.0版[17]判斷不良反應(yīng)的發(fā)生和分級(jí)?；颊叱霈F(xiàn)中度(2級(jí))不良反應(yīng)時(shí)將索拉非尼減量，不良反應(yīng)緩解后恢復(fù)原劑量；出現(xiàn)重度(3級(jí))不良反應(yīng)時(shí)，中斷治療直至不良反應(yīng)緩解為1級(jí)或完全緩解，之后持續(xù)減量治療。輕、中度腹瀉給予蒙脫石散或鹽酸洛哌丁胺膠囊治療，重度腹瀉(>12次/d或有脫水表現(xiàn))則暫時(shí)停藥。所有患者使用尿素軟膏預(yù)防皮膚毒性，重度HFSR患者則按燒傷?？铺幚韀12]。我們根據(jù)服藥后8周內(nèi)是否發(fā)生HFSR定義“早發(fā)”和“遲發(fā)”?；颊叱霈F(xiàn)皮疹則予撲爾敏等抗組胺藥。

1.5 CT掃描和影像處理

索拉非尼治療前、后均行腹部增強(qiáng)CT，從肝臟膈頂處向下掃描至髂骨嵴，通過自動(dòng)化雙腔電動(dòng)注射器靜脈注射碘對(duì)比劑，注射劑量為80～100 mL，注射速度為3～4 mL/s。使用造影劑團(tuán)注技術(shù)進(jìn)行動(dòng)脈期掃描定時(shí)，即動(dòng)脈期掃描在腹主動(dòng)脈衰減系數(shù)達(dá)到120 Hounsfield單位7 s后自動(dòng)啟動(dòng)，靜脈期掃描在動(dòng)脈期掃描后30 s獲得。

采用Hexa 3D軟件對(duì)胰腺進(jìn)行半自動(dòng)逐層冠狀位和矢狀位的三維重建，軟件技術(shù)人員僅對(duì)CT圖像負(fù)責(zé)，不參與后續(xù)體積分析。使用動(dòng)脈期影像有助于區(qū)分器官邊界，利用相同組織局部CT密度相同的原理，逐層標(biāo)注胰腺組織的邊界(見圖1)。為了減少測量誤差，重復(fù)測量3次后取平均值用于后續(xù)體積分析。

注： 綠線為胰腺邊界，紅線為動(dòng)脈邊界，逐層標(biāo)記

1.6 觀察指標(biāo)

服藥前最后一次CT檢查的胰腺體積定義為基線(100%)，胰腺體積減小>10%定義為胰腺萎縮。對(duì)患者進(jìn)行總體療效評(píng)估，觀察索拉非尼治療不良反應(yīng)的發(fā)生情況及胰腺體積變化。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示。服藥前后胰腺體積中位數(shù)的比較及發(fā)生和未發(fā)生HFSR的患者胰腺萎縮程度的比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

本研究共納入9例肝癌肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)接受索拉非尼治療的患者。男性7例，女性2例；開始服用索拉非尼的中位年齡為44歲(35～65歲)。由于目前晚期HCC患者推薦綜合治療，因此部分患者在服用索拉非尼的同時(shí)接受全身靜脈化療、RFA或TACE，治療前停用索拉非尼1 d，治療后根據(jù)患者身體恢復(fù)情況(平均5 d)繼續(xù)服用索拉非尼。4例患者為單個(gè)腫瘤復(fù)發(fā)，2例位于肝內(nèi)，2例位于肝外(肺部)，均手術(shù)切除；其余5例患者因多個(gè)復(fù)發(fā)病灶或無法手術(shù)切除，接受TACE、RFA及全身靜脈化療等治療。截至2016年3月，中位隨訪時(shí)間35.8個(gè)月(26.5～52.8個(gè)月)，日均索拉非尼劑量中位數(shù)為696 mg(607～772 mg)，累積索拉非尼劑量中位數(shù)為720 g(552～1 224 g)。9例患者移植肝功能穩(wěn)定，隨訪過程中未發(fā)生排斥反應(yīng)，目前均帶瘤生存，mRECIST評(píng)估均為疾病穩(wěn)定。患者年齡、HCC復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移、治療方案及療效評(píng)估情況見表1。

表1 9例肝癌肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)患者診療情況

注：HCC. 肝細(xì)胞肝癌； mRECIST. 實(shí)體腫瘤改良療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)； TACE. 經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞；RFA. 射頻消融

2.2 索拉非尼不良反應(yīng)的發(fā)生情況

腹瀉和HFSR是索拉非尼治療過程中常見的不良反應(yīng)。1例患者未發(fā)生腹瀉，發(fā)生腹瀉且NCI CTCAE 4.0分級(jí)為1、2、3級(jí)的患者例數(shù)分別為4、3、1例，發(fā)生腹瀉的中位時(shí)間為服藥后2周(5～30 d)。6例患者未發(fā)生HFSR，3例發(fā)生HFSR的患者NCI CTCAE 4.0分級(jí)分別為1、2、3級(jí)，發(fā)生HFSR的中位時(shí)間為服藥后3周(10～40 d)。另有患者出現(xiàn)高血壓、脫發(fā)等，予調(diào)整藥物劑量和對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。9例患者中1例在服用索拉非尼前已診斷為糖尿病，口服降糖藥物治療。所有患者服藥后每個(gè)月監(jiān)測空腹血糖水平，2例出現(xiàn)新發(fā)的糖耐量異常，未出現(xiàn)新發(fā)糖尿病患者。

2.3 索拉非尼治療后胰腺體積變化

9例患者服藥前、后接受了共計(jì)32次胰腺體積CT檢查。截至2016年1月，最后一次CT檢查為服藥后8.5～36.0個(gè)月。患者服藥前和服藥后最后一次CT檢查的胰腺體積中位數(shù)分別為70.4 mL和59.2 mL，減少了16%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.55，P<0.05)。9例患者均出現(xiàn)了胰腺體積減少，首次發(fā)現(xiàn)胰腺萎縮的中位時(shí)間為服藥后3個(gè)月(2～36個(gè)月)。患者胰腺體積減少程度與服用索拉非尼時(shí)間有一定關(guān)系，服藥早期(服藥后3個(gè)月內(nèi))即可出現(xiàn)胰腺體積減少，最嚴(yán)重的1例患者在索拉非尼治療3個(gè)月時(shí)胰腺體積減少了29%，這種體積的變化可長期存在且多數(shù)不可逆?；颊叻幥啊⒑笠认偃S重建示例見圖2，可見胰腺頭部體積顯著減少。9例患者服藥前、后胰腺體積變化趨勢見圖3。

注： a. 治療前；b. 治療后；可見胰腺體積明顯減少

圖3 9例肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)患者索拉非尼治療前、后胰腺體積變化

胰腺萎縮與腹瀉的發(fā)生或NCI CTCAE4.0分級(jí)無關(guān)，但是胰腺體積減少與遲發(fā)HFSR有關(guān)。3例發(fā)生HFSR的患者和6例未發(fā)生HFSR的患者最后一次CT檢查胰腺萎縮程度分別為24%和11%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.81，P<0.05)。此外，出現(xiàn)糖耐量異常的2例患者胰腺體積均減少20%以上。

3 討 論

中國有大量因HCC等待肝移植的患者，對(duì)符合肝癌肝移植“杭州標(biāo)準(zhǔn)”的患者，肝移植已經(jīng)成為有效的治療方案，術(shù)后5年生存率可達(dá)65%；但對(duì)于那些超出杭州標(biāo)準(zhǔn)的患者，5年生存率甚至低于35%，HCC復(fù)發(fā)是影響患者生存的重要因素[18]。

索拉非尼是至今唯一被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)適用于HCC患者的全身靶向藥物[5-6]。一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體和血小板衍生生長因子受體從而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長[19]。目前研究認(rèn)為，肝癌肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)的患者接受索拉非尼治療同樣可以生存獲益[20]。

最近已有3篇文獻(xiàn)報(bào)道稱胰腺萎縮是索拉非尼長期治療的不良反應(yīng)[14, 21-22]。最早的相關(guān)研究發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志，2例HCC患者在接受索拉非尼治療7個(gè)月和37個(gè)月后，胰腺體積分別減少了20%和35%，這2例患者服用索拉非尼累積劑量超過1 000 g，且治療時(shí)間大于24個(gè)月[14]。德國學(xué)者對(duì)19例HCC患者的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)，18例患者在索拉非尼治療后出現(xiàn)漸進(jìn)性胰腺萎縮，大部分在服藥3～4個(gè)月后即發(fā)現(xiàn)胰腺體積減??；盡管服藥前患者胰腺體積差異較大，但索拉非尼引起的整個(gè)樣本的胰腺體積減少仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且累積索拉非尼劑量小于100 g即可觀察到胰腺相當(dāng)程度的萎縮[21]。此外，該研究中胰腺體積與累積藥物劑量、服藥時(shí)間的相關(guān)系數(shù)分別為0.36和0.35，相關(guān)性較差，且半數(shù)患者在1年內(nèi)死亡，胰腺體積長期的動(dòng)態(tài)變化仍未明確。國內(nèi)研究納入31例 HCC患者，接受索拉非尼治療時(shí)間超過2年，發(fā)現(xiàn)胰腺萎縮的患者腫瘤應(yīng)答和總體生存率高于未發(fā)生胰腺萎縮的患者；但研究中CT檢查時(shí)間點(diǎn)僅為服藥后1年和2年，對(duì)于胰腺體積的動(dòng)態(tài)變化研究則需要更多次數(shù)的CT檢查[22]。

索拉非尼最常見的不良反應(yīng)包括腹瀉和HFSR。已有報(bào)道稱胰腺外分泌功能不全可導(dǎo)致索拉非尼相關(guān)腹瀉[23]。Hescot等[14]發(fā)現(xiàn)2例服用索拉非尼治療HCC的患者出現(xiàn)脂肪瀉，其中1例給予胰酶替代治療成功。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)肝癌肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)服用索拉菲尼治療的患者發(fā)生腹瀉的時(shí)間(中位時(shí)間為2周)早于胰腺體積減少，因此推測胰腺萎縮導(dǎo)致的外分泌功能不全與腹瀉無關(guān)，但這可能是預(yù)防性使用鹽酸洛哌丁胺引起的。此外，本研究結(jié)果還顯示胰腺體積減少程度與遲發(fā)性HFSR有關(guān)，其可能的原因是遲發(fā)性HFSR患者不需要索拉非尼早期減量，故導(dǎo)致藥物累積劑量更高而引起胰腺體積減少程度更嚴(yán)重。

本研究中2例出現(xiàn)糖耐量異常的患者胰腺體積均減少20%以上，提示胰腺內(nèi)分泌功能可能受到影響；但是由于移植術(shù)后影響血糖水平的因素較多，故該結(jié)果還需要其他研究進(jìn)一步明確。綜合國內(nèi)外研究，肝移植術(shù)后糖尿病發(fā)病率為10%～64%，術(shù)前基礎(chǔ)疾病、肥胖、高齡和供者基因多態(tài)性等均是肝移植術(shù)后發(fā)生糖尿病的危險(xiǎn)因素；術(shù)后長期接受免疫抑制治療，糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等藥物均可在不同程度上導(dǎo)致肝移植術(shù)后糖尿病的發(fā)生，或加重術(shù)前已存在的糖尿病[24-25]。

索拉非尼抗血管生成特性可使腫瘤組織和正常組織的微血管系統(tǒng)減少，導(dǎo)致胰腺[14, 21-22]、肌肉[26]和甲狀腺[27]萎縮，也是常見不良反應(yīng)(如腹瀉和HFSR)發(fā)生的原因。因此，更多、更嚴(yán)重的抗血管生成不良反應(yīng)可能意味著索拉非尼治療中更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)和更佳的生存獲益。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在服用索拉非尼治療的HCC和腎細(xì)胞癌患者中，腹瀉和/或早期HFSR[11, 28-30]的發(fā)生以及其他不良反應(yīng)[31]的出現(xiàn)提示預(yù)后更佳。然而，德國學(xué)者研究中胰腺體積減少的程度與預(yù)后并無相關(guān)性[21]。結(jié)論不一致的原因可能是雙方納入患者的肝功能分級(jí)、病理分化和血管侵犯程度各有不同，這些因素均可影響患者預(yù)后[19]；例如前者研究中患者均為巴塞羅那臨床肝癌分期C期，而后者研究中有三分之一的患者為B期。

本研究并未探究患者生存時(shí)間和生存率，一方面是因?yàn)楸狙芯康哪康闹饕怯^察胰腺體積動(dòng)態(tài)變化，故納入的是長期存活(>2年)的肝癌肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)患者，另一方面是因?yàn)榇祟惢颊叱私邮芩骼悄嶂委熞酝猓糠只颊咄瑫r(shí)接受TACE、RFA等綜合治療方案，對(duì)生存時(shí)間的影響因素較多，難以控制。但從另一個(gè)角度來說，這9例患者的診療經(jīng)過從側(cè)面證明，對(duì)于肝癌肝移植術(shù)后HCC復(fù)發(fā)，采取手術(shù)、TACE、RFA、索拉非尼等綜合治療方案仍有長期帶瘤生存的希望。

本研究存在一定的局限性。為了使胰腺體積測量結(jié)果有更好的可比性，MRI檢查數(shù)據(jù)未納入本研究中。2例患者服藥前CT檢查時(shí)間大于3個(gè)月，利用服藥前3個(gè)月內(nèi)的MRI檢查排除了服藥前胰腺體積的顯著變化。此外，本研究缺乏脂肪酶等胰腺外分泌功能和血清C肽等胰腺內(nèi)分泌功能的檢查數(shù)據(jù)，胰腺體積萎縮與其功能減退的關(guān)系仍未能明確，需要大型、前瞻性觀察試驗(yàn)來闡明。

4 結(jié) 論

肝癌肝移植術(shù)后接受索拉非尼治療腫瘤復(fù)發(fā)的患者可出現(xiàn)胰腺萎縮，胰腺萎縮與索拉非尼服藥時(shí)間有一定關(guān)系。服藥早期即可出現(xiàn)胰腺體積減少，最大可減少30%以上，這種體積變化可長期存在且多數(shù)不可逆。

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(本文編輯：鮑夏茜)

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The relationship between tumor recurrence treated with sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation and pancreatic atrophy

ZhuangLi,ZhongHaigang,TuZhenhua,WangZhuoyi,ZhangMangli,ZhangMin,ZhengShusen.

DepartmentofHepatobiliaryandPancreaticSurgery,FirstAffiliatedHospital,SchoolofMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310003,China

ZhengShusen,Email:shusenzheng@zju.edu.cn

Objective To investigate the changing pattern of pancreatic volume and other adverse effects among a cohort of liver transplantation (LT) recipients with hepatocellular carcinoma (HCC) recurrence who were treated with sorafenib. Methods We retrospectively analyzed the clinical and radiological data of HCC recurrent patients after LT in the First Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine from January 2013 to December 2013 began with treatment of sorafenib and survived for more than 2 years. Sorafenib side effects were collected at every month interval and abdominal enhanced CT scan were performed before and under sorafenib treatment at multiple time points. Pancreas volumes were calculated through semi-manually segmented section by section in both coronal and sagittal reconstruction. Results Nine cases (7 males and 2 females) met inclusion criteria were enrolled. The median age was 46 years old (35-65 years old) when beginning sorafenib treatment. Up to March 2016, the median follow-up time was 35.8 months (26.5-50.8 months). The graft function was stable in all cases and no early or late rejection occurred during follow-up. All cases were survival with tumor and in the stable disease by mRECIST. Nine patients received 32 CT scans before and after sorafenib treatment and all of them had a pancreatic volume loss. The median time to detect the volume loss was 3 months (2-36 months) and the volume reduction can reach 29%. The median pancreatic volume before the onset of sorafenib was 70.4 mL while 59.2 mL at the last CT scan under sorafenib, resulting a significant volume reduction by 16% (Z=-2.55,P<0.05). The volume loss at the last CT scan in HFSR cases (24%,n=3) was significantly higher than no-HFSR cases (11%,n=6) (Z=-1.81,P<0.05). Conclusion The results confirmed pancreatic atrophy after sorafenib therapy in part of HCC recurrence patients post LT, while the variation pattern of pancreatic volume could correlate with sorafenib exposure time. The volume loss was detectable as early as after 3-month of sorafenib treatment and with the irreversible pancreatic volume for long-term.

Liver transplantation; Hepatocellular carcinoma; Sorafenib; Prancreatic atrophy

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.02.003

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目一般項(xiàng)目(2016KYA073)

310003 杭州，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院肝膽胰外科

鄭樹森，Email：shusenzheng@zju.edu.cn

2016-03-20)