中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì) 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)

·標(biāo)準(zhǔn)與指南·

中國器官移植術(shù)后結(jié)核病臨床診療指南(2016版)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì) 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)

結(jié)核病是實(shí)體器官移植(solid organ transplantation，SOT)術(shù)后一種較為少見但后果嚴(yán)重的感染性疾病，SOT受者結(jié)核病患病率明顯高于正常人群。由于免疫抑制劑的長期使用，抗結(jié)核藥物肝腎毒性及其與免疫抑制劑相互的代謝干擾，使得SOT受者臨床抗結(jié)核治療復(fù)雜性明顯增加，致死率明顯高于非移植結(jié)核病患者。隨著器官移植受者以及結(jié)核病患病人數(shù)的增加，需要建立規(guī)范的診療程序和治療指導(dǎo)原則，以便合理制定化學(xué)治療和免疫抑制方案，提高SOT術(shù)后結(jié)核病的診療水平，利于受者和移植器官的長期存活。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)和中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)組織器官移植專家和結(jié)核病專家，共同制定《中國器官移植術(shù)后結(jié)核病臨床診療指南(2016版)》(以下簡稱“指南”)。本指南按照“推薦分級(jí)的評估、制定與評價(jià)(GRADE)”系統(tǒng)[1]對證據(jù)質(zhì)量等級(jí)和推薦強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí)。

1 流行病學(xué)特點(diǎn)

免疫抑制劑的長期使用，使SOT受者結(jié)核病患病率高于正常人群20～74倍[2-3]，且病死率高達(dá)31%[4-6]。移植術(shù)后結(jié)核病發(fā)病具有一定地域性，高發(fā)地區(qū)移植受者結(jié)核發(fā)病率為15.2%，而非高發(fā)地區(qū)僅為0.5%～6.4%[2, 6]。SOT術(shù)后結(jié)核病發(fā)病率與移植器官種類密切相關(guān)，肺移植后結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是其他器官移植的5.6倍[7]，腎移植后結(jié)核病發(fā)病率為0.56%～2.61%[8]，肝移植為0.47%～2.30%[9]。此外，SOT術(shù)后發(fā)生結(jié)核病的高危因素包括：使用淋巴細(xì)胞清除抗體、強(qiáng)化的免疫抑制治療、慢性腎功能不全、貧血、糖尿病、丙型肝炎、慢性肝病、高齡受者等[10-13]。約2/3結(jié)核病發(fā)生在移植后1年內(nèi)，中位時(shí)間為6～11個(gè)月[2, 10, 14]。既往結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(tuberculin skin tests，TST)陽性或影像資料明確有陳舊性肺結(jié)核表現(xiàn)的患者移植后結(jié)核病發(fā)生時(shí)間較早。SOT術(shù)后結(jié)核病患者中，繼發(fā)性肺結(jié)核占51%，肺外結(jié)核占16%，血行播散型肺結(jié)核占33%[2, 11]。移植后結(jié)核病致死率達(dá)19%～40%，是普通結(jié)核病患者總體致死率的10倍。而且，由于抗結(jié)核藥物和免疫抑制劑復(fù)雜的藥物相互作用，使移植物丟失率高達(dá)33.3%[2, 11, 15-16]。

2 結(jié)核病的診斷

SOT術(shù)后結(jié)核病的臨床診斷依賴于臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢測。但由于免疫抑制劑的使用，結(jié)核分枝桿菌相關(guān)的細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)減弱，甚至缺如，從而導(dǎo)致臨床癥狀不典型和實(shí)驗(yàn)室檢查敏感性降低。臨床典型癥狀為發(fā)熱、盜汗和體力下降，對于未明確病原體的發(fā)熱，要高度懷疑結(jié)核病的可能。SOT術(shù)后結(jié)核病的臨床表現(xiàn)中，發(fā)熱較為常見，但并不具有特異性。SOT受者中，64%局灶性結(jié)核病患者以發(fā)熱為首發(fā)表現(xiàn)，91%播散型結(jié)核病患者具有發(fā)熱癥狀[2, 11]。發(fā)生播散型結(jié)核病的SOT受者多見于供者來源的感染，且伴有典型的臨床癥狀[17]。

在臨床診斷中病原學(xué)檢測是最為直接的證據(jù)，但仍推薦采用細(xì)胞免疫學(xué)檢測對SOT供、受者進(jìn)行結(jié)核病篩查。需注意，由于免疫抑制劑的應(yīng)用，細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)的降低、甚至缺失，可使實(shí)驗(yàn)室檢測敏感性明顯降低，導(dǎo)致結(jié)核病診斷延遲。TST可衡量結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)，但對接種過卡介苗的患者特異性較差；γ干擾素釋放試驗(yàn)(interferon gamma release assay，IGRA)是基于血標(biāo)本的體外試驗(yàn)，其原理是快速誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生針對抗原的IFN-γ，對于發(fā)現(xiàn)潛在結(jié)核病的特異性優(yōu)于結(jié)核菌素純蛋白衍生物試驗(yàn)[18]。TST和IGRA聯(lián)合檢測陽性率高，行IGRA和TST篩查后，患者進(jìn)展為SOT術(shù)后結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)仍需要更多的縱向研究來評價(jià)。

推薦意見：

1. 痰液、支氣管沖洗液或支氣管肺泡灌洗液、經(jīng)支氣管肺活檢、尿液、肺結(jié)核和肺外結(jié)核病變處組織活檢標(biāo)本等抗酸桿菌檢測是診斷實(shí)體器官移植(SOT)術(shù)后結(jié)核病較為直接的證據(jù)，標(biāo)本應(yīng)送抗酸桿菌涂片、培養(yǎng)以及組織病理檢測，但陽性率和培養(yǎng)分離率相對較低，且受標(biāo)本質(zhì)量的影響(2-C)。

2. 結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)(TST)和γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)聯(lián)合檢測陽性率高，診斷價(jià)值大(1-B)。

3. TST檢測可以應(yīng)用于移植前后各個(gè)階段，48～72 h硬結(jié)直徑>5 mm考慮陽性結(jié)果。(1-C)。

影像學(xué)檢查具有重要的參考和補(bǔ)充價(jià)值。肺結(jié)核X線常見表現(xiàn)：多發(fā)生在肺上葉尖后段、肺下葉背段；呈多形性表現(xiàn)(即同時(shí)呈現(xiàn)滲出、增殖、纖維和干酪性病變)；易合并空洞；可伴有胸腔積液、胸膜增厚與粘連；病灶吸收慢。CT掃描具有重要的補(bǔ)充性診斷價(jià)值：發(fā)現(xiàn)胸內(nèi)隱匿部位病變包括氣管、支氣管內(nèi)病變；早期發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)粟粒陰影；診斷有困難的腫塊、空洞、孤立結(jié)節(jié)和浸潤陰影的鑒別；了解肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大情況，鑒別縱隔淋巴結(jié)結(jié)核和腫瘤；少量胸腔積液、包裹性積液、葉間積液和其他胸膜病變的檢出；囊性與實(shí)體腫塊的鑒別。

推薦意見：

4. 影像學(xué)檢查是SOT術(shù)后結(jié)核病的重要診斷手段，特別是肺結(jié)核的診斷(1-C)。

5. 與非移植結(jié)核病患者相比，肺外結(jié)核較多見。各器官結(jié)核表現(xiàn)不同，特色鮮明，需針對具體臨床病例進(jìn)行分析(2-C)。

3 結(jié)核病的預(yù)防和治療

理論上移植相關(guān)結(jié)核病有4種來源[2,11]：(1)結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection, LTBI)受者；(2)供者有結(jié)核??；(3)移植后結(jié)核分枝桿菌的初次暴露；(4)急需移植的受者具有活動(dòng)性結(jié)核病。對LTBI供、受者的及時(shí)發(fā)現(xiàn)、治療以及預(yù)防移植后結(jié)核暴露的意識(shí)，是預(yù)防SOT術(shù)后結(jié)核病和降低發(fā)病率、病死率的重要措施。

推薦意見：

6. 活動(dòng)性結(jié)核是器官移植和捐獻(xiàn)的禁忌證(1-A)。

7. 受者有肺結(jié)核病史并接受過足量、正規(guī)治療，可以行器官移植(1-B)。足量正規(guī)治療指2HRZE/4HR的標(biāo)準(zhǔn)治療方案：即4聯(lián)強(qiáng)化用藥(異煙肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇)2個(gè)月，然后持續(xù)用藥(異煙肼和利福平)4個(gè)月。

8. 所有等待移植的受者均應(yīng)詳細(xì)詢問結(jié)核相關(guān)病史，包括TST或IGRA結(jié)果、疫區(qū)或家人結(jié)核病接觸史、卡介苗接種史(1-C)；在移植前對受者進(jìn)行常規(guī)TST或IGRA篩查(1-C)。

對于LTBI供、受者進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療，是防止其發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的有效措施。對等待移植者，LTBI預(yù)防治療前，應(yīng)詳細(xì)詢問病史、行體格檢查及輔助檢查排除急性結(jié)核分枝桿菌感染可能。預(yù)防性治療藥物不良反應(yīng)主要是肝功能損害，因此治療過程中應(yīng)做好監(jiān)測工作：(1)依據(jù)詳細(xì)體格檢查做出及時(shí)的評估(評估內(nèi)容包括AST、ALT及膽紅素)；(2)停藥指征：出現(xiàn)消化道癥狀且AST和ALT水平超過正常上限3次以上，或雖無臨床癥狀，但AST和ALT水平超過正常上限5次。

推薦意見：

9. 對結(jié)核分枝桿菌潛伏感染(LTBI)活體供、受者進(jìn)行預(yù)防性抗結(jié)核治療時(shí)，均應(yīng)仔細(xì)評估，以排除活動(dòng)性結(jié)核(未分級(jí))。

10. LTBI受者預(yù)防性治療方案建議與當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳合嗤?未分級(jí))。

11. 預(yù)防性抗結(jié)核治療不一定非要在移植前完成，因移植而中斷的治療應(yīng)在移植術(shù)后受者病情穩(wěn)定后盡快重啟；且中斷治療后，需對患者進(jìn)行重新評估，以判斷是否已轉(zhuǎn)變?yōu)榛顒?dòng)性結(jié)核及確定LTBI治療需要的延長時(shí)間(1-C)。

由于抗結(jié)核藥物與抗排斥反應(yīng)藥物間相互作用以及抗結(jié)核藥物自身的不良反應(yīng)都會(huì)增加SOT術(shù)后結(jié)核病治療的復(fù)雜性，臨床上需要全面、綜合的考慮，降低移植物丟失，避免移植受者死于結(jié)核病。由于移植后活動(dòng)性結(jié)核病的治療比較困難，應(yīng)盡可能在移植前診斷和治療活動(dòng)性結(jié)核病?？菇Y(jié)核藥物與免疫抑制劑間代謝干擾如表1所示。

推薦意見：

12. 建議對移植受者使用與當(dāng)?shù)仄胀ㄈ巳合嗤慕Y(jié)核病治療方案(2-D)；短程化療推薦2HRZE/4HR(1-A)。

表1 部分抗結(jié)核藥物對抗排斥反應(yīng)藥物的影響作用

13. 利福霉素類抗結(jié)核藥物與免疫抑制劑之間代謝干擾明顯增加抗結(jié)核治療的復(fù)雜性，且明顯增加了抗結(jié)核藥物自身不良反應(yīng)的發(fā)生頻率(1-C)。

14. 對于不嚴(yán)重的病例，可選用不聯(lián)合利福霉素類的抗結(jié)核方案，從而降低移植排斥反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(1-C)；可使用利福噴丁代替利福平，以減少利福平與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白抑制劑(mTORi)的相互作用(1-A)。

15. 對于接受利福平治療的受者，推薦監(jiān)測CNI和mTORi血藥濃度(1-C)。

16. 骨、關(guān)節(jié)結(jié)核治療療程推薦6～9個(gè)月(1-A)；中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核治療療程推薦9～12個(gè)月(2-B)；嚴(yán)重播散的結(jié)核治療療程推薦6～9個(gè)月(1-B)；治療周期的長短取決于對抗結(jié)核治療的反應(yīng)性和繼續(xù)治療階段中的用藥方案(2-C)；繼續(xù)治療除標(biāo)準(zhǔn)方案外，多數(shù)推薦針對尚有免疫活性患者的個(gè)體化或經(jīng)驗(yàn)性用藥治療(未分級(jí))。

移植術(shù)后發(fā)生結(jié)核病提示患者免疫功能低下，在臨床觀察沒有排斥反應(yīng)和抗結(jié)核藥物自身不良反應(yīng)的前提下，抗結(jié)核藥物應(yīng)盡可能足量、足療程，保證抗結(jié)核治療的有效性；不要單純考慮抗結(jié)核藥物會(huì)導(dǎo)致CNI類藥物濃度下降這一現(xiàn)象，而將抗結(jié)核藥物減量；同時(shí)不需要刻意提高CNI類藥物濃度，只要規(guī)律監(jiān)測移植器官功能、T淋巴細(xì)胞亞群及尿常規(guī)等變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和調(diào)整即可。

關(guān)于兒童受者結(jié)核病的研究及樣本量都較少，但目前已有數(shù)據(jù)顯示其臨床特點(diǎn)與成人受者的一致性。在移植后免疫抑制狀態(tài)下，一些兒童結(jié)核病的特異性癥狀可能會(huì)進(jìn)一步放大。換言之，即增加了諸如播散型肺結(jié)核和一些肺外結(jié)核以及因結(jié)核病直接或間接死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

推薦意見：

17. 加強(qiáng)對兒童移植候選者及其親屬活動(dòng)性結(jié)核病的篩查，對LTBI兒童患者應(yīng)考慮使用異煙肼預(yù)防治療，以降低其移植后結(jié)核病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(1-C)。

4 總結(jié)與展望

SOT術(shù)后結(jié)核病的診斷和治療面臨許多挑戰(zhàn)，本指南的發(fā)布對提高SOT術(shù)后潛在性和活動(dòng)性結(jié)核病的診療水平有著重要意義。希望今后能開發(fā)不良反應(yīng)少且與免疫抑制劑無相互作用的抗結(jié)核藥物，縮短和簡化抗結(jié)核治療，簡化SOT術(shù)后結(jié)核病預(yù)防和治療的復(fù)雜性，利于提高SOT受者與移植物的長期存活。

5 利益聲明

本指南的發(fā)布不存在與任何公司、機(jī)構(gòu)或個(gè)人之間的利益沖突。

執(zhí)筆： 石炳毅(解放軍第三〇九醫(yī)院)；王強(qiáng)(解放軍第三〇九醫(yī)院)

審稿專家(按姓氏拼音排序)： 敖建華(解放軍總醫(yī)院)；蔡明(解放軍第三〇九醫(yī)院)；陳江華(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院)；陳正(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)；傅耀文(吉林大學(xué)第一醫(yī)院)；韓文科(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；黃赤兵(第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院)；林濤(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；彭龍開(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院)；石炳毅(解放軍第三〇九醫(yī)院)；孫煦勇(解放軍第三〇三醫(yī)院)；王長希(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；王仲元(解放軍第三〇九醫(yī)院)；薛武軍(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)；張偉杰(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；張小東(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院)；趙明(南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院)；周江橋(武漢大學(xué)人民醫(yī)院)；朱同玉(復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院)；朱有華(上海長征醫(yī)院)

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(本文編輯：楊揚(yáng) 鮑夏茜)

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì), 中國醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì). 中國器官移植術(shù)后結(jié)核病臨床診療指南(2016版)[J/CD]. 中華移植雜志: 電子版, 2016,10(2):49-52.

10.3877/cma.j.issn.1674-3903.2016.02.001

石炳毅，100091 北京，解放軍第三〇九醫(yī)院全軍器官移植研究所(Email：shibingyi@medmail.com.cn)；王仲元，100091 北京，解放軍第三〇九醫(yī)院全軍結(jié)核病研究所(Email：wzy2004177@sina.com)

2016-04-12)