惠 琦李校堃王曉杰（1 溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，溫州 325035；2 浙江省生物制藥工程重點實驗室，溫州 325035；3 浙江格魯斯特生物科技有限公司，溫州 325035）

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成纖維細(xì)胞生長因子的生理病理作用及應(yīng)用進展

惠 琦1,2,3李校堃1,2王曉杰1,2,3
（1 溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，溫州 325035；2 浙江省生物制藥工程重點實驗室，溫州 325035；3 浙江格魯斯特生物科技有限公司，溫州 325035）

李校堃，教授，研究員，博士生導(dǎo)師，長期從事FGF家族蛋白教學(xué)和科研，入選國家教學(xué)名師和長江學(xué)者特聘教授，其帶領(lǐng)的科研團隊入選“教育部創(chuàng)新團隊”。李校堃教授對FGF和FGF受體進行了多層次、多方面的基礎(chǔ)研究，闡明了FGF在結(jié)構(gòu)功能、創(chuàng)傷修復(fù)和代謝調(diào)控等方面的分子機制和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，在《Cell Metab》、《PNAS》、《Circulation》等雜志發(fā)表SCI論文200余篇，部分重要成果被《Nature》等國際知名雜志專文評述。

E-mail:Proflxk@163.com;xiaokunli@163.net

成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）以旁分泌或內(nèi)分泌的方式參與多種生理活動的調(diào)節(jié)，維護成體組織的正常結(jié)構(gòu)、功能并參與代謝調(diào)控。FGFs通過結(jié)合配體硫酸乙酰肝素或klotho使成纖維細(xì)胞生長因子受體二聚化而發(fā)揮生物學(xué)作用。過去的十年中，F(xiàn)GFs結(jié)構(gòu)和分子機制的研究成果改變了人們對FGF信號在人類健康和疾病發(fā)生、發(fā)展中的認(rèn)識，為以FGF及其受體為靶點的藥物開發(fā)帶來新的突破。文章綜述了FGF的生理、病理作用及最新應(yīng)用研究進展。

成纖維細(xì)胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）家族是一組多功能的信號分子，所涉及的生理作用與它們的名字所暗示的有很大不同，其多樣的生物學(xué)作用包括組織重塑、神經(jīng)系統(tǒng)控制、血管生成和代謝調(diào)控等。 FGF信號參與人類疾病的發(fā)生和發(fā)展過程已有大量文獻報道。FGF配體發(fā)生插入或者缺失性突變都會導(dǎo)致一些病理狀態(tài)的產(chǎn)生。如FGF3功能缺失導(dǎo)致耳聾；FGF10基因缺失出現(xiàn)拉德綜合征（lacrimoauriculo-dentodigital syndrome，LADD syndrome）；FGF23基因突變導(dǎo)致 常染色體顯性遺傳性低血磷性佝僂?。╝utosomal dominant hypophosphatemic rickets，ADHR）；FGF受體基因異常擴增或者功能缺失與某些癌癥的發(fā)生直接相關(guān)①～⑤。外源性FGF、FGF抗體或者小分子抑制劑已經(jīng)可以用于某些疾病的治療。如美國Amgen公司開發(fā)的基因重組FGF7（商品名Palifermin），已經(jīng)用于化療導(dǎo)致黏膜炎的治療⑥⑦；基因重組FGF2已經(jīng)先后在中國和日本上市，用于燒傷、慢性潰瘍的治療⑧～⑩；FGF1又稱酸性成纖維細(xì)胞生長因子（acid fibroblast growth factor，aFGF），2005年在中國獲得批準(zhǔn)，用于糖尿病潰瘍和燒傷的治療?。FGF在腎病、葡萄糖代謝平衡、磷酸鹽代謝平衡、組織修復(fù)、血管形成、干細(xì)胞組織工程材料方面都有廣泛的應(yīng)用前景。FGF與其受體相互作用分子機制的研究推動了新的治療方法的出現(xiàn)。

1 FGF家族成員分類

根據(jù)序列同源性和發(fā)育特點，18個哺乳動物來源的成纖維細(xì)胞生長因子（FGF1～FGF10、FGF16～FGF23）被分成6個亞家族：FGF1和FGF2亞家族；FGF3、FGF7、FGF10、FGF22亞家族；FGF4、FGF5、FGF6亞家族；FGF8、FGF17、FGF18亞家族；FGF9、FGF16、FGF20亞家族；FGF19、FGF21、FGF23亞家族?。沒有編入亞家族的其他成員，如FGF11～FGF14，與FGF家族成員具有高度的序列同源性，但是不能激活FGF受體；FGF15是人源FGF19的鼠源基因?。經(jīng)典的FGF家族成員被認(rèn)為是旁分泌因子，具有調(diào)控胚胎發(fā)育過程中組織及器官形成的作用，前5個FGF亞家族屬于旁分泌FGF亞家族。與之相對的FGF19、FGF21、FGF23亞家族成員通過依賴靶組織的klotho蛋白，調(diào)節(jié)膽汁酸、膽固醇、葡萄糖、維生素D和磷酸鹽的平衡，是內(nèi)分泌亞家族?。

2 FGF家族成員及其受體結(jié)構(gòu)特點

2.1 FGF 家族成員結(jié)構(gòu)特點與其功能關(guān)系

FGF家族成員間約有25%～50%的序列同源性，含有120～130個氨基酸組成的核心軸區(qū)，軸區(qū)折疊成12條逆向平行的β鏈后，又進一步形成圓柱狀的結(jié)構(gòu)。FGF家族成員，除了亞家族中的FGF1、FGF2、FGF9、FGF16、FGF20外都具有信號肽，使得它們可通過經(jīng)典的 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基復(fù)合體途徑（即自分泌和旁分泌）分泌到細(xì)胞外，F(xiàn)GF9、FGF16、FGF20以非內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基復(fù)合體途徑分泌到細(xì)胞外。通常情況下，F(xiàn)GFs的N末端和C末端尾序列發(fā)生變化會引起FGF配基功能的改變。FGF是一類依賴硫酸乙酰肝素的蛋白分子，與硫酸乙酰肝素結(jié)合的位點處于FGF核心軸區(qū)域中β1-β2環(huán)與β10-β12部分。對于旁分泌FGF，硫酸乙酰肝素使FGF配體形成一個連續(xù)的帶正電荷表面。相比之下，F(xiàn)GF19、FGF21和FGF23亞家族成員與硫酸乙酰肝素結(jié)合區(qū)的β1-β2環(huán)和β10-β12區(qū)域形成一個架橋，減少了FGF與硫酸乙酰肝素的結(jié)合而使這一亞家族具有內(nèi)分泌的特性?。

2.2 FGF受體結(jié)構(gòu)特點

成纖維細(xì)胞生長因子受體（fi broblast growth factor recepetors，F(xiàn)GFRs）是一類穿膜的酪氨酸激酶受體，通過硫酸乙酰肝素或 klotho依賴的方式介導(dǎo)FGFs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程?。目前已經(jīng)確定了由4種獨立基因編碼的FGFRs，即FGFR1、FGFR2、FGFR3 和FGFR4。它們均為單鏈的糖蛋白分子，由細(xì)胞外區(qū)、跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)區(qū)組成。細(xì)胞外區(qū)為3個免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域（D1～D3），在D1與D2之間有一個富含絲氨酸的酸盒；跨膜區(qū)是一個穿膜螺旋；細(xì)胞內(nèi)區(qū)是酪氨酸激酶區(qū)。FGFRs有3個特性?：①重疊識別和多特異性，即一種受體能以相似的親和性與幾種FGF結(jié)合，同樣，一種FGF也能以相類似形式與幾種FGFR結(jié)合；②FGF與其受體結(jié)合依賴于細(xì)胞表面的硫酸乙酰肝素或klotho；③同一基因可產(chǎn)生多種細(xì)胞結(jié)合性和分泌性受體。它們可能通過與表面受體競爭配體來調(diào)節(jié)FGFs與FGFRs的親和性。FGFs的生物活性是通過與FGFRs結(jié)合來啟動細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，受體的活化導(dǎo)致受體酪氨酸自磷酸化作用的產(chǎn)生。

3 FGF的生物學(xué)特性及其在疾病治療中的應(yīng)用

3.1 FGF1 亞家族

FGF1亞家族由FGF1和FGF2組成，F(xiàn)GF1和FGF2是最先被發(fā)現(xiàn)的FGF家族成員，因其各自的等電點分別為酸性和堿性而被稱為酸性成纖維細(xì)胞生長因子（aFGF）和堿性成纖維細(xì)胞生長因子（bFGF）。兩者氨基酸同源性達55%，具有促進組織器官的形態(tài)發(fā)生、損傷修復(fù)、血管生成和神經(jīng)細(xì)胞再生等作用?。

FGF1最早被嘗試用于血管生成藥物的開發(fā)。美國CVBT（Cardio Vascular Bio Therapeutics，Inc.）公司正在進行一項應(yīng)用FGF1緩釋凝膠局部注射改善心肌缺血的臨床試驗?；加蟹€(wěn)定型心絞痛的冠心病患者通過導(dǎo)管分別一次性給予2μg/kg、20μg/kg和40μg/kg的FGF1緩釋凝膠，觀察FGF1對心肌局部缺血的改善作用，該實驗?zāi)壳疤幱冖蚱谂R床階段?。CVBT另有一項應(yīng)用FGF1促進修復(fù)和改善創(chuàng)面局部血供的外用凝膠制劑，用于糖尿病足部潰瘍治療，正在進行Ⅰ期臨床試驗?。中國研究人員開發(fā)的酸性成纖維細(xì)胞生長因子外用凍干粉劑于2005年獲得中國食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，并成為世界上第一個上市的FGF1產(chǎn)品，批準(zhǔn)的適應(yīng)證為燒傷及慢性潰瘍創(chuàng)面的治療?。臺灣臺北榮民總醫(yī)院應(yīng)用上市的FGF1開展了對神經(jīng)修復(fù)功能的初步Ⅰ期臨床研究。該研究涉及9例5個月以上頸脊髓損傷患者?。林全英?觀察了120例皮膚潰瘍患者應(yīng)用重組人酸性成纖維細(xì)胞生長因子（rhaFGF）持續(xù)沖洗聯(lián)合負(fù)壓引流的治療效果，實驗結(jié)果表明效果顯著，可加速潰瘍愈合，提高創(chuàng)面愈合率。柴家科等?觀察了rhaFGF治療深Ⅱ度燒傷的臨床療效與安全性，實驗結(jié)果表明rhaFGF完全愈合時間、溶痂時間、12d完全愈合率、15d完全愈合率等指標(biāo)均明顯優(yōu)于對照組（P ＜0.05）。治療7d后，觀察組白細(xì)胞水平、滲出評分均明顯低于對照組（P＜0.01）。劉風(fēng)華等?報道了應(yīng)用rhaFGF治療糖尿病足部潰瘍的23個臨床病例，研究結(jié)果表明rhaFGF在愈合時間與愈合效果上與生理鹽水對照組均有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01）。最近研究發(fā)現(xiàn)FGF1除旁分泌作用外，竟然具有調(diào)控血糖代謝的內(nèi)分泌作用，顛覆了以往人們對FGF1的理解和認(rèn)識。2012年，Evans和他的同事們發(fā)現(xiàn)，缺乏生長因子FGF1的小鼠，當(dāng)給予高脂肪飲食后，會迅速發(fā)展患上糖尿病。這一發(fā)現(xiàn)表明FGF1在調(diào)控血糖水平中發(fā)揮關(guān)鍵作用。Evans團隊?wèi)?yīng)用單劑量FGF1腹腔注射ob/ob小鼠，所有糖尿病小鼠的血糖水平迅速下降至正常水平。而且與 吡格列酮（Actos）相比，F(xiàn)GF1的治療不會導(dǎo)致體重增加，也沒有引發(fā)心臟和肝臟問題。而且，即使高劑量FGF1也沒有觸發(fā)吡格列酮的副作用或?qū)е碌脱恰Ｔ撗芯堪l(fā)表在2014年《Nature》雜志上?，其不僅為糖尿病治療藥物開發(fā)提供了新的線索，也為FGF家族因子結(jié)構(gòu)與作用機制研究提出新的課題。

FGF2由美國的科學(xué)院院士Denis在1974年發(fā)現(xiàn)，因其可以促進成纖維細(xì)胞的生長而得名?。經(jīng)過近40年的研究，人們發(fā)現(xiàn)稱之為“多能細(xì)胞因子”更適合。最早上市的FGF2是中國研究人員于1998年開發(fā)的基因重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子外用凍干粉，用于燒傷創(chuàng)面（包括淺Ⅱ度、深Ⅱ度、肉芽創(chuàng)面）、慢性創(chuàng)面（包括體表慢性潰瘍等）和新鮮創(chuàng)面（包括外傷、供皮區(qū)創(chuàng)面、手術(shù)傷等）的治療?。而后進一步開發(fā)了滴眼液、凝膠劑和溶液劑等劑型?。隨后，日本科研制藥從美國購買bFGF的專利技術(shù)，2002年“Trafermin（bFGF）”在日本獲得批準(zhǔn)?。FGF2不僅展示了功能強大的促進組織修復(fù)、血管形成和細(xì)胞生長的作用，也因其對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)控作用而受到越來越多的關(guān)注。在發(fā)育過程中，從神經(jīng)胚形成開始，就可以檢測到高表達的FGF2。此外，F(xiàn)GF2及其受體的表達同特定的大腦區(qū)域包括海馬和黑質(zhì)致密部的發(fā)育在時間和空間上高度一致。在成年神經(jīng)形成過程中，F(xiàn)GF2參與調(diào)控位于腦室下區(qū)（SVZ）和 海馬齒狀回顆粒下區(qū)神經(jīng)壁龕中的神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞發(fā)育。由于FGF2在成年神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)炎性調(diào)控中的重要性，F(xiàn)GF2/FGFR1信號被應(yīng)用于神經(jīng)退行性疾病的治療，如阿爾茨海默癥、多發(fā)性硬化癥、帕金森癥和創(chuàng)傷性腦損傷等。多種經(jīng)鼻給藥制劑已經(jīng)在動物模型上展現(xiàn)值得期待的效果?。

3.2 FGF4亞家族

FGF4參與心臟瓣膜形成及肢體發(fā)育過程。目前一項利用缺陷型腺病毒載體導(dǎo)入的FGF4基因，正在作為一個潛在的基因療法用于缺血性冠心病的治療。該基因療法在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，患者顯示具有良好的耐受性及運動能力的顯著改善。然而，接下來的Ⅱb / Ⅲ期臨床試驗卻因高安慰劑反應(yīng)而被迫中止。一個事后進行的分析顯示，F(xiàn)GF4基因治療對女性患者有很大的益處。目前，一項Ⅲ期臨床試驗，正在評估FGF4基因?qū)ε曰颊咄ㄟ^血運重建進行心肌缺血的治療。該實驗如果成功將使FGF4基因療法用于特定性別的缺血性冠心病的治療?。FGF5在多種哺乳動物中影響毛發(fā)長度，F(xiàn)GF5基因突變改變小鼠、狗和貓隱性的長發(fā)表型，其也參與了家兔絨毛長度的變異?～?。FGF6通過FGFR4參與肌肉再生的過程?，另外，F(xiàn)GF6在成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞中的活性，顯示其參與了骨代謝的過程?。

3.3 FGF7亞家族

FGF7亞家族由FGF3、FGF7、FGF10、FGF22組成。已知FGF7和FGF10在角質(zhì)細(xì)胞生長、分化中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，又分別被稱作角質(zhì)細(xì)胞生長因子1（KGF1）和角質(zhì)細(xì)胞生長因子2（KGF2）。2004年，美國FDA批準(zhǔn)Amgen開發(fā)的palifermin（商品名為Kepivance）靜脈注射劑，用于骨髓移植患者放化療引起的口腔黏膜炎的治療或縮短該疾病的發(fā)病時間??。palifermin是角質(zhì)化細(xì)胞生長因子（KGF）的基因重組產(chǎn)品，切除了天然FGF7N末端23個氨基酸。KGF可刺激皮膚、口腔表面層、胃以及直腸等處的細(xì)胞的生長。Amgen公司開展了一項納入212例接受高劑量放化療的白血病或淋巴瘤患者的臨床研究。在化療開始前3天和結(jié)束后3天靜脈輸注palifermin。臨床研究結(jié)果顯示，安慰劑組有98%的患者并發(fā)嚴(yán)重黏膜炎，而 palifermin組只有63%；安慰劑組嚴(yán)重黏膜炎的持續(xù)時間平均為9天，而palifermin組并發(fā)嚴(yán)重黏膜炎患者病情持續(xù)時間平均只有3天。palifermin常見的不良反應(yīng)為皮疹、口腔異常感（如麻刺感）以及血中蛋白水平升高，此外無嚴(yán)重的不良反應(yīng)報道。FGF7亞家族另一成員FGF10，即角質(zhì)細(xì)胞生長因子2的藥物開發(fā)與FGF7相比要坎坷許多。美國人類基因公司開展了幾項有關(guān)FGF10的臨床試驗，包括靜脈潰瘍、小腸潰瘍等，最終因為在Ⅱ期臨床試驗中與安慰劑組比較沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異而宣告失敗??。中國研究人員根據(jù)FGF10對上皮細(xì)胞的特異作用以及優(yōu)異的促進愈合且無疤痕的特點，開發(fā)了FGF10外用凍干粉用于淺Ⅱ度燒傷的治療，目前正在進行Ⅲ期臨床研究?。另外一項FGF10滴眼制劑用于翼狀胬肉手術(shù)后修復(fù)產(chǎn)品也在研究中??。FGF3是與耳發(fā)育相關(guān)的生長因子，F(xiàn)GF3基因突變會導(dǎo)致耳聾。應(yīng)用FGF3和FGF10共培養(yǎng)的人類胚胎干細(xì)胞植入聽力缺失的沙鼠后，可以使其聽力恢復(fù)46%??。FGF22在脊髓損傷后突觸重建中發(fā)揮重要作用?。

3.4 FGF8亞家族

FGF18是1998年被發(fā)現(xiàn)的一種與軟骨和成骨的骨骼生長、發(fā)育有關(guān)的生長因子。Merck公司正在進行一項FGF18治療骨關(guān)節(jié)炎的 Ⅱ期臨床試驗。該臨床試驗將考察關(guān)節(jié)腔注射FGF18后，關(guān)節(jié)軟骨治療的有效性和安全性。試驗中受試患者將每周進行一次100μg FGF18的關(guān)節(jié)腔注射，連續(xù)注射3周為一個循環(huán)，試驗將進行4個循環(huán)（0月、6月、12月和18月），試驗周期為2年?。FGF8是一種參與大腦、四肢、耳和眼發(fā)育的生長因子，其同F(xiàn)GF17在前腦形成中起重要作用。FGF8功能缺失可引起以嗅覺喪失及性腺發(fā)育不良為特點的Kallman綜合征?。FGF8的單克隆抗體發(fā)現(xiàn)對小鼠乳腺癌和前列腺癌有抑制作用??。

3.5 FGF9亞家族

FGF20是大鼠中腦多巴胺能神經(jīng)元的神經(jīng)營養(yǎng)因子。最近研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF20的多態(tài)現(xiàn)象與帕金森病有關(guān)，目前已將FGF20用于帕金森病的治療?。美國CuraGen Corporation開展了FGF20（velafermin）用于放化療導(dǎo)致口腔黏膜炎的Ⅱ期臨床??。FGF9主要負(fù)責(zé)將信號從上皮傳達至間充質(zhì)，從而刺激間充質(zhì)增殖并產(chǎn)生FGF3、FGF7、FGF10和FGF22（51）

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3.6 內(nèi)分泌型FGF

內(nèi)分泌FGF亞家族由FGF19、FGF21和FGF23組成。與另外5個旁分泌亞家族不同的是FGF19亞家族成員因為與硫酸乙酰肝素的結(jié)合力減弱，使它們可以從富含肝素的細(xì)胞外基質(zhì)擴散至血液。與FGF旁分泌家族成員進一步的對比分析中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF19亞家族成員與它們同源受體之間親和性弱，使它們不能以肝素依賴的方式激活其受體。FGF19亞家族需要結(jié)合α/βklotho蛋白才能結(jié)合、二聚化并激活其同源受體。這種klotho依賴的方式也決定內(nèi)分泌亞家族蛋白的組織特異性（52）。最近，F(xiàn)GF19亞家族蛋白結(jié)構(gòu)和生化方面的研究結(jié)果揭示了這種klotho蛋白依賴的內(nèi)分泌家族成員的分子機制。FGF19和FGF23結(jié)晶結(jié)構(gòu)顯示，F(xiàn)GF19亞家族成員與肝素結(jié)合位點的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)與旁分泌家族拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)完全不同。這種不同的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)阻止了FGF19和FGF23與肝素配基間氫鍵的形成，從而減少了肝素與FGF19亞家族的結(jié)合（52）。FGF19亞家族與配基的結(jié)合特點不僅激發(fā)科學(xué)家對其生物學(xué)特性進行深入研究和探索，更重要的是這個家族成員有可能在多種人類疾病的治療中發(fā)揮重要的作用。FGF21激動劑正在進行2型糖尿病的Ⅲ期臨床研究，而且其在肥胖治療中也有不錯的應(yīng)用前景（53）。FGF19抗體有望用于高膽固醇血癥、膽結(jié)石、肝癌和結(jié)腸癌的治療?。FGF23被證實與許多先天性疾病有關(guān)，包括常染色體顯性遺傳低血磷性佝僂病、腫瘤相關(guān)低磷骨軟化癥；FGF23功能異常導(dǎo)致X連鎖家族性低磷血癥、家族性腫瘤樣鈣沉著癥等?。FGF23拮抗劑可用于減輕遺傳性和腫瘤誘導(dǎo)的低磷血癥以及器官移植和靜脈鐵治療導(dǎo)致的低磷血癥等③。

4 臨床應(yīng)用的前景展望

從獲得第一個FGF的cDNA序列至今，已經(jīng)過去了30年，大量科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF及其受體信號幾乎涉及發(fā)育、生理、病理的各個過程，從胚胎發(fā)育的早期階段到器官發(fā)生、組織成熟、組織穩(wěn)態(tài)、損傷修復(fù)及癌癥發(fā)生過程中都有參與。內(nèi)分泌FGFs的發(fā)現(xiàn)揭示了FGF及其受體調(diào)節(jié)糖脂代謝和礦物質(zhì)平衡的新機制，為2型糖尿病、慢性腎臟疾病和肥胖提供了新的治療靶點。了解FGFs 和FGFR基因擴增、突變及融合的致病機制促進了軟骨、顱縫早閉和各種癌癥的治療。各種FGF高選擇性激動劑和拮抗劑藥理、毒理作用的研究為組織修復(fù)、各種代謝疾病及癌癥等治療提供了新的途徑和方法。FGF已經(jīng)在創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域有了很好的應(yīng)用，更加深入地研究FGF結(jié)構(gòu)及其在成體組織中的信號調(diào)控機制將會使FGF具有更好的應(yīng)用前景。

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作者簡介

doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2016.01.002