毛開云 王恒哲 楊 露（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

?

抗骨質(zhì)疏松藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析

毛開云 王恒哲 楊 露
（中國科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

毛開云，碩士，館員。主要從事生物醫(yī)藥、生物農(nóng)業(yè)、生物制造、生物服務(wù)等生物產(chǎn)業(yè)各子領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)與技術(shù)情報研究。

E-mail:kymao@sibs.ac.cn

隨著我國人口老齡化的加劇，骨質(zhì)疏松的發(fā)病率逐年增加，髖部及椎體骨折的發(fā)病率呈現(xiàn)快速增長趨勢，給患者及社會帶來極大的痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。截至2015年12月5日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)至少已經(jīng)針對近175個靶標(biāo)的567種抗骨質(zhì)疏松治療用藥進(jìn)行研發(fā)，文章就其中抗骨質(zhì)疏松藥物的主要靶標(biāo)、開發(fā)企業(yè)及市場前景等進(jìn)行了分析。

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種以骨量低下，骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)發(fā)生損害，導(dǎo)致骨脆性增加，骨折危險性增大為特征的全身性骨病。隨著人口老齡化的加劇以及人們生活質(zhì)量的提高，骨質(zhì)疏松目前已經(jīng)成為常見的老年性疾病，在全世界的老年人中發(fā)病率已超過25%，尤以亞洲和拉丁美洲發(fā)病率最高。如今，中國已進(jìn)入骨質(zhì)疏松高發(fā)期，年輕患者也在逐年遞增，骨質(zhì)疏松患者日趨年輕化，骨質(zhì)疏松的研究吸引了醫(yī)藥界關(guān)注的目光。下面從技術(shù)手段、競爭態(tài)勢以及市場前景3個角度，對骨質(zhì)疏松治療用藥的發(fā)展現(xiàn)狀和趨勢進(jìn)行系統(tǒng)性的分析。

1 骨質(zhì)疏松治療用藥的主要靶標(biāo)

骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)制主要是成骨細(xì)胞（OB）和破骨細(xì)胞（OC）活性以及耦聯(lián)機(jī)制的破壞與失衡。這兩種細(xì)胞的分化異常在骨質(zhì)疏松的發(fā)病機(jī)理中扮演重要角色，患者成骨細(xì)胞分化減少而破骨細(xì)胞分化增加，促進(jìn)兩群細(xì)胞平衡是研究藥物 的主要方法。迄今為止，全球已對至少175個靶標(biāo)進(jìn)行了抗骨質(zhì)疏松藥物的開發(fā)（表1和表2僅列出部分研究較多的靶標(biāo)）。目前治療骨質(zhì)疏松的藥物主要有：①抑制骨吸收的藥物，包括雌激素、降鈣素、雙膦酸鹽等；②增加骨形成的藥物，包括甲狀旁腺激素、氟化物、硼劑。其他輔助藥物包括鈣劑、活性維生素D等。鈣是骨組織礦化的主要元素，充足的鈣是防治骨質(zhì)疏松的關(guān)鍵。

飲食中，長期的鈣攝入不足會導(dǎo)致骨量減少，然而過多地攝入鈣，會影響磷的吸收，也會導(dǎo)致成骨不良，因此營養(yǎng)治療是治療骨質(zhì)疏松癥的基礎(chǔ)，也是重要的手段。維生素D在鈣磷的吸收中有決定性的作用，其能夠增強鈣質(zhì)在腸道中的吸收，促進(jìn)骨的正常形成和鈣化。老年女性的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松主要是因為卵巢功能減退，雌激素的釋放減少，抑制骨吸收的能力減弱，因此雌激素受體也是常見的抗骨質(zhì)疏松藥物的靶標(biāo)，臨床上可以適當(dāng)補充外源性雌激素來治療骨質(zhì)疏松。應(yīng)用于臨床最常見的抗骨質(zhì)疏松藥物主要是骨吸收抑制劑，通過減少破骨細(xì)胞的數(shù)量或降低破骨細(xì)胞的活性，減慢骨吸收的進(jìn)程，從而減少骨的繼續(xù)丟失，產(chǎn)生抗骨質(zhì)疏松的作用。促骨生成劑則通過增加成骨細(xì)胞的數(shù)量及活性，促進(jìn)骨質(zhì)形成，從而增加骨量或骨的強度，從而產(chǎn)生抗骨質(zhì)疏松的作用（表1）。

表1　部分抗骨質(zhì)疏松小分子藥物的靶標(biāo)

與小分子藥物相比，目前用于骨質(zhì)疏松治療的生物技術(shù)藥物開發(fā)的靶標(biāo)相對較少，表2所列舉的是其中研究相對較多的靶標(biāo)及其對應(yīng)藥物的最高研發(fā)階段。目前，促骨生成劑、骨吸收抑制劑、鈣調(diào)節(jié)劑等仍是抗骨質(zhì)疏松生物技術(shù)藥物開發(fā)的重點。值得一提的是，近年來在骨質(zhì)疏松藥物開發(fā)中Wnt信號通路在調(diào)控成骨細(xì)胞分化和骨量調(diào)節(jié)中的作用逐漸被認(rèn)識。Wnt蛋白與fzl受體、低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5（LRP-5）結(jié)合后，在一些輔助因子的協(xié)同作用下，抑制糖原蛋白酶激酶3（GSK3）活性，從而穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)β-連環(huán)蛋白（β-catenin）水平，共同轉(zhuǎn)錄Wnt信號，活化成骨細(xì)胞的分化基因。β-連環(huán)蛋白的積聚亦可促進(jìn)轉(zhuǎn)錄而增加成骨細(xì)胞數(shù)量和活性，促使骨形成。

表1　部分抗骨質(zhì)疏松小分子藥物的靶標(biāo)?。ɡm(xù)表）

表2　部分抗骨質(zhì)疏松生物技術(shù)藥物的靶標(biāo)

2 骨質(zhì)疏松治療用藥的開發(fā)企業(yè)

截至2015年12月5日，全球共有62個骨質(zhì)疏松治療用藥物在多個國家和地區(qū)上市。從已上市藥物的技術(shù)類型來看，大多數(shù)藥物屬于小分子藥物，生物技術(shù)藥物則相對較為罕見。表3列出了部分已上市的骨質(zhì)疏松治療用藥物，從開發(fā)企業(yè)來看，上市藥物多由歐美及日本等藥企開發(fā)，涉及較多的靶標(biāo)，包括雌激素受體、甲狀旁腺激素受體、維生素D等。目前，不少原研企業(yè)的很多產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給其他企業(yè)進(jìn)行開發(fā)，且有不少企業(yè)針對某一藥物正同時進(jìn)行開發(fā)。

在國內(nèi)，骨質(zhì)疏松治療藥物開發(fā)方面仍處于起步階段，截至目前，僅有南京恒生制藥有限公司開發(fā)的伊班膦酸鈉（sodium ibandronate）上市，其他企業(yè)及高校研發(fā)的抗骨質(zhì)疏松藥物多處于藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床研究階段（表4）。

表2　部分抗骨質(zhì)疏松生物技術(shù)藥物的靶標(biāo)　（續(xù)表）

表3　全球部分已上市的骨質(zhì)疏松治療用藥及其對應(yīng)企業(yè)

3 骨質(zhì)疏松治療用藥的市場前景

全世界約有1/3的女性和1/5的男性患有骨質(zhì)疏松性骨折，平均每3秒就會發(fā)生一次骨質(zhì)疏松性骨折。骨質(zhì)疏松通常被稱為“沉默的殺手”。我國已經(jīng)成為全球骨質(zhì)疏松癥患者最多的國家，其嚴(yán)重性僅次于心血管疾病。全國性大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查也顯示，國內(nèi)骨質(zhì)疏松癥總患病率為12.4%，老年人患病比例超過50%，其中骨折發(fā)生率接近33%。有專家預(yù)計，到2020年，我國骨質(zhì)疏松和低骨量患者人數(shù)將增加至2.8億。未來抗骨質(zhì)疏松藥物發(fā)展前景看好。

從已上市的骨質(zhì)疏松治療用藥物的市場前景來看，狄迪諾塞麥（denosumab）、特立帕肽（teriparatide）、利塞膦酸鈉（risedronate sodium）、

雌二醇+乙酸炔諾酮（estradiol + norethisterone acetate）等屬于骨質(zhì)疏松治療中銷售額較為可觀的幾類藥物。特別是安進(jìn)公司的抗骨質(zhì)疏松藥物狄迪諾塞麥，用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，在歐盟還被批準(zhǔn)用于雄激素去勢治療的前列腺癌患者骨質(zhì)疏松。該藥物自2010年上市以來，銷售額逐年增長，預(yù)計到2021年該藥物的全球銷售額將突破47億美元（圖1）。

表3　全球部分已上市的骨質(zhì)疏松治療用藥及其對應(yīng)企業(yè)?。ɡm(xù)表）

表4　中國企業(yè)骨質(zhì)疏松治療用藥的開發(fā)態(tài)勢

表4　中國企業(yè)骨質(zhì)疏松治療用藥的開發(fā)態(tài)勢?。ɡm(xù)表）

圖1　部分骨質(zhì)疏松治療用藥的全球銷售額及市場預(yù)測

作者簡介

doi:10.3969/j.issn.1674-0319.2016.01.008