李明曲楠楠董春柳

（1.哈藥集團生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025；2.華南農業(yè)大學獸醫(yī)學院 廣東廣州 510642）

TOC分析方法在制藥設備清潔驗證中的應用舉例

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（1.哈藥集團生物工程有限公司 黑龍江哈爾濱 150025；2.華南農業(yè)大學獸醫(yī)學院 廣東廣州 510642）

清潔驗證在制藥企業(yè)驗證及確認中占有重要地位，對注射用奧美拉唑鈉生產用主要設備按既定清潔程序進行清潔，并用TOC分析儀檢測清潔驗證的樣品，數(shù)據(jù)呈現(xiàn)出較好的重現(xiàn)性，均低于設立的允許殘留限值，證明該方法適用于制藥設備的清潔驗證，TOC分析方法能夠檢測全部有機物污染程度，為清潔驗證提供了保障。

TOC 清潔驗證GMP 奧美拉唑

1993年，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA的《檢測指南》對清潔驗證就做出了相關規(guī)定；1999年，歐盟化學工業(yè)委員會（CEFIC）的原料藥委員會（APIC）頒布了原料藥工廠清潔驗證指南。2011年3月1日，新版GMP正式實施，在誠實守信的基礎上，新版GMP再一次為制藥行業(yè)制定了大量新的標準。第一百四十三條新增了清潔驗證規(guī)定：“清潔方法應該經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素［1］?！毙掳鍳MP對清潔驗證的闡述，說明我國藥品監(jiān)督管理部門對清潔的過程和結果的重視。

近幾年來，SFDA在GMP常規(guī)檢查及飛行檢查中均以GMP為依據(jù)，對藥品生產設備的清潔驗證進行了重點檢。參考以往我們經常使用的淋洗水法和棉簽擦拭法，我們展開了本次驗證，對于驗證樣品，我們采取TOC分析方法進行檢測。

1 儀器與試劑

Sievers900實驗室型TOC分析儀（GE公司）

注射用水（哈藥集團生物工程有限公司）

奧美拉唑標準品（中國食品藥品檢定研究院，100257-201305，100mg，94.8%）

2 實驗內容

2.1 TOC測定奧美拉唑標準曲線

用奧美拉唑標準品配成0.948、0.474、0.237、0.1185、0. 05925mg·L-1的標準溶液（配制標準溶液使用空白試劑水），用TOC分析儀檢測各標準溶液得到測定值0.5435、0.2785、0.1372、0.0621、0.0333，建立TOC測定值與奧美拉唑含量之間的線性關系y=1. 7308+0.0023（R2=0.9996）。

由此可以看出TOC的測定結果與注射用奧美拉唑鈉標準溶液的濃度存在良好的線性關系。

2.2 清潔驗證中注射用奧美拉唑鈉允許殘留限值計算

美國FDA于1993年發(fā)布的《清潔驗證檢查指南》［2］并沒有對殘留限值作出明確的規(guī)定，僅提出10×10-6生物活性水平（如普通治療劑量的千分之一）或者感官水平作為參考標準。我國FDA在2011年出版的《藥品GMP指南》中也參考美國及歐盟標準提出了兩個標準，10ppm與最低日治療劑量的千分之一［3］。本次驗證選擇10ppm計算產品殘留限度。

2.2.1 淋洗水法殘留限值計算

對配劑罐、管路淋洗水使用量為200L，則前一產品允許殘留量（mg）=10mg·kg-1×下一批最小批量（40kg）/淋洗水量（200L）=2. 0mg·L-1。

2.2.2 棉簽擦拭發(fā)殘留限值計算

對不銹鋼盤采用棉簽擦拭法進行清潔驗證，注射用奧美拉唑鈉允許殘留量（mg）=10mg·kg-1×下一批最小批量（40kg）×擦拭面積（0.0025m2）/料液接觸面積（28.16m2）/浸泡液體積（0.01L）=3. 55mg·L-1。

2.3 連續(xù)進行三批清潔驗證結果

第一批生產生產結束后按照既定清潔程序對生產設備進行清潔，清潔后進行取樣檢測，配劑罐、管路淋洗液T O C測定值為0. 5454，扣除背景注射用水TOC：0.0238ppm后，按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.9051mg·L-1，清潔驗證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測定值為0.3 1 0 7 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0238ppm后，按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.4989mg·L-1。

第二批生產生產結束后按照既定清潔程序對生產設備進行清潔，清潔后進行取樣檢測，配劑罐、管路淋洗液T O C測定值為0. 5869，扣除背景注射用水TOC：0.0213ppm后，按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.9812mg·L-1，清潔驗證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測定值為0.2 8 8 9 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0213ppm后，按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.4655mg·L-1。

第三批生產生產結束后按照既定清潔程序對生產設備進行清潔，清潔后進行取樣檢測，配劑罐、管路淋洗液T O C測定值為0. 5390，扣除背景注射用水TOC：0.0202ppm后，按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.9002mg·L-1，清潔驗證合格；不銹鋼盤盤角擦拭取樣T O C測定值為0.3 0 3 3 p p m，扣除背景注射用水T O C：0. 0202ppm后，按線性公式計算對應奧美拉唑含量為0.4923mg·L-1。

3 結論

清潔驗證中各待檢樣品中奧美拉唑含量均分別低于相應取樣方法的允許殘留限度，表明按既定清潔程序對設備進行清潔能夠符合G M P要求。

4 討論

自1993年起，業(yè)內一直在使用HPLC，ELISA等專屬性較強的方法來檢測殘留物，2005年，F(xiàn)DA提出制藥行業(yè)TOC方法檢測清潔后的殘留物是可行的，自此，很多公司發(fā)現(xiàn)了TOC分析廣泛高靈敏度成本低的優(yōu)越性。

目前，TOC分析方法尚未被廣泛使用，其應用范圍也僅僅局限于清潔驗證。隨著法規(guī)條例的不斷補充，TOC分析方法的重要性也會逐漸像其它方法和技術一樣。正因為如此，為使TOC分析方法在制藥行業(yè)發(fā)揮最大的作用，仍需我們制藥人進一步探索、研究。

［1］.中華人民共和國衛(wèi)生部《藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）》（第一百四十三條），P26。

［2］.美國食品藥品監(jiān)督管理局《清潔驗證檢查指南》，1993。

［3］.國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品認證管理中心《藥品GMP指南口服固體制劑》，2011，181。

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