楊雪 王輝

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重慶 400016）

早期宮頸癌患者保留生育功能治療的最新研究進(jìn)展

楊雪 王輝*

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 重慶 400016）

早期宮頸癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式為根治性子宮切除術(shù)，而對于處于生育年齡的年輕早期宮頸癌患者，如何保留生育功能是重要的臨床問題。有強(qiáng)烈生育要求的早期宮頸癌患者保留生育功能的手術(shù)方式包括宮頸錐切術(shù)、廣泛子宮頸切除術(shù)、新輔助化療以及近期報道的光動力學(xué)聯(lián)合宮頸錐切術(shù)。本文通過回顧最新文獻(xiàn)，對早期宮頸癌患者保留生育功能的治療方法、臨床適應(yīng)癥及預(yù)后進(jìn)行綜述。

早期宮頸癌 保留生育功能 預(yù)后

宮頸癌是女性中最常見的惡性腫瘤之一,位列全球女性常見癌癥第3位,隨著人們對宮頸癌認(rèn)識的提高及宮頸癌篩查的廣泛開展,宮頸癌患者發(fā)病年齡趨于年輕化,42%的患者發(fā)病年齡＜45歲,且大部分患者尚未生育［1］。近年來對如何保留年輕早期宮頸癌患者的生育功能,成為婦科腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本文通過回顧最新文獻(xiàn),對早期宮頸癌患者保留生育功能的治療方法、臨床適應(yīng)癥及預(yù)后進(jìn)行綜述。

1 早期宮頸癌患者保留生育功能治療的理論基礎(chǔ)

Gemer等［2］對530名IA2-IIA期宮頸癌患者進(jìn)行分析,11%的患者發(fā)生宮旁浸潤,而對于腫瘤直徑≤2 c m、無淋巴脈管間隙浸潤（LVSI）、盆腔淋巴結(jié)陰性的患者,無一例發(fā)生宮旁組織浸潤。低危型早期宮頸癌患者,發(fā)生宮旁組織浸潤的概率＜1%,因此,對這部分患者可選擇更為保守的治療方式。

2 早期宮頸癌患者保留生育功能的治療方式

2.1 宮頸錐切術(shù)

臨床上對于IA1期無LVSI的SCC患者,保留生育功能的推薦方式為宮頸錐切,對于IA1期伴有LVSI、IA2及IB1期的早期宮頸癌及宮頸腺癌的患者,行宮頸錐切治療是否安全仍有爭議。Spoozak等［3］對3987例IA期的宮頸癌患者進(jìn)行分析,無論是AC還是SCC,行宮頸錐切治療與行RH手術(shù)治療相比,其5年生存率無明顯差異。Mameo等［4］對36例IB1期宮頸癌患者行宮頸錐切+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù),術(shù)后平均隨訪66個月,僅1例復(fù)發(fā)。因此,錐切治療IA-IB1期宮頸癌是安全的,但術(shù)后患者的妊娠結(jié)局與錐切的形狀及宮頸管的剩余長度密切相關(guān),如果圓錐截面直徑和錐高分別小于18mm和15mm,那么錐切術(shù)后對患者妊娠無影響,如果圓錐截面直徑和錐高分別超過18mm和15mm,那么發(fā)生早產(chǎn)、胎膜早破率高達(dá)25%和15%［5］。

2.2 光動力學(xué)治療+宮頸錐切

光動力學(xué)治療是指以激光、光敏劑和氧的相互作用為基礎(chǔ)的一種新的治療疾病手段。光動力學(xué)治療（PDT）在宮頸癌上皮內(nèi)瘤變的治療中取得了很好的臨床療效,能保留宮頸正常組織結(jié)構(gòu),不影響宮頸的正常生殖功能,因此有學(xué)者提出是否可以將光動力學(xué)治療用于早期宮頸癌患者,以減少術(shù)后患者妊娠期早產(chǎn)及流產(chǎn)的發(fā)生。Choi等［6］首次報道了21例渴望保留生育功能的IA-IIA1期宮頸癌患者在行宮頸錐切術(shù)后進(jìn)行PDT治療,平均隨訪52.6個月,僅1例復(fù)發(fā)。但由于研究樣本量較少,PDT治療的安全性無法得到準(zhǔn)確的評估,但其為早期宮頸癌患者保留生育功能的治療開辟了新視角。

2.3 根治性子宮頸切除術(shù)（RT）

自1980年Dargent等率先提出經(jīng)陰道根治性子宮頸切除術(shù)治療IA2-IB1期宮頸癌以來,RT手術(shù)適應(yīng)癥一直備受爭議,總結(jié)近期研究其手術(shù)適應(yīng)癥為：1）渴望保留生育功能；2）年齡小于40歲或45歲；3）患者不存在不孕因素；4）FIGO分期為IA1-IIA1期；5）腫瘤直徑≤2cm,間質(zhì)浸潤≤10mm；6）鱗癌、腺癌或腺鱗癌；7）宮頸內(nèi)口無腫瘤浸潤；8）無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。目前對早期宮頸癌患者行RT手術(shù)治療適應(yīng)癥的主要爭議有：

1）不孕患者：Plante等［7］對存在不孕病史的早期宮頸癌患者于RT術(shù)后行輔

助生殖技術(shù)治療,80%的不孕患者成功受孕。因此,只要患者不存在器質(zhì)性因素導(dǎo)致的不孕,均可行RT手術(shù)治療。

2）腺癌：腺癌病灶常為多發(fā)性,較易發(fā)生卵巢轉(zhuǎn)移,術(shù)后復(fù)發(fā)率較高。Mabuchi等［8］對520例早期宮頸腺癌與鱗癌患者行RH術(shù)后的對比分析中指出,對于高危組早期宮頸癌患者5年疾病特異性生存率（DSS）鱗癌（80.4%）顯著高于腺癌（49.5%）,低危組則差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此,中低危組早期宮頸腺癌患者并不是RT手術(shù)的禁忌,但高危組腺癌患者應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。

3）腫瘤直徑＞2cm：多項研究證明,對早期宮頸癌患者行RT手術(shù)治療時,腫瘤直徑＞2cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁組織浸潤、術(shù)后切緣陽性是RT術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素,而腫瘤病理類型、腫瘤病理分級與術(shù)后復(fù)發(fā)率并無顯著的統(tǒng)計學(xué)相關(guān)性［9］。但Lintner等［10］對31例直徑＞2cm的IB1及IB2期宮頸癌患者行RT治療,患者術(shù)后五年總體生存率、五年無病生存率與RH相比無統(tǒng)計學(xué)差異,因此對腫瘤直徑＞2cm的早期宮頸癌患者,在行RT手術(shù)治療時,應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的評估。

2.3.1 經(jīng)陰道宮頸根治性切除術(shù)（VRT）

1980年Dargent等首次提出了VRT手術(shù),該手術(shù)是早期宮頸癌患者臨床管理的一場改革。手術(shù)通過人體的正常生理通道（陰道）進(jìn)行手術(shù)操作,減少了手術(shù)對手術(shù)部位以外的組織及器官的損傷,但由于操作空間的有限及宮頸暴露困難,導(dǎo)致VRT術(shù)中切除的宮旁組織有限,增加了術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險。Xu等［11］對587例早期宮頸癌患者行VRT及RH手術(shù)治療的mate分析中顯示,RT術(shù)后患者的復(fù)發(fā)率、5年無癌生存率、術(shù)后死亡率與RH相比無明顯差異。自1994年第一篇關(guān)于VRT手術(shù)治療的報道以來,目前已有1000多例早期宮頸癌患者行VRT手術(shù)治療, 5年復(fù)發(fā)率為2%—5%,死亡率3%—8%［12］。因此, VRT是治療早期宮頸癌安全可行的手術(shù)方式。

2.3.2 經(jīng)腹根治性子宮頸切除術(shù)（ART）

ART手術(shù)于開腹情況下進(jìn)行,操作簡單,術(shù)中手術(shù)野暴露較好,宮旁組織切除范圍相對較廣,且對于陰道宮頸畸形、腫瘤直徑偏大、無性生活史的患者,ART較VRT更具優(yōu)勢。ART與VRT 相比術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯降低（0% vs 9.8%）,特別是在腫瘤直徑＞2cm組（0% vs 21.7%）,但ART術(shù)后妊娠率較VRT顯著下降（8.8% vs 39.5%）［13］,這與術(shù)中大量的宮旁組織的切除密切相關(guān),術(shù)中應(yīng)仔細(xì)評估切除范圍,避免過度的切除宮旁組織。

2.3.3 腹腔鏡下根治性子宮頸切除術(shù)（LRT）

與ART相比,LRT術(shù)中出血來及宮旁組織切除范圍明顯減少,解決了ART住院時間長、術(shù)后傷口并發(fā)癥多的缺點(diǎn),且術(shù)后病灶殘留風(fēng)險?。↙RT vs ART：9.1% vs 37.5%）［14］,但其所有操作均在腹腔鏡下進(jìn)行,手術(shù)難度較大,對手術(shù)者的臨床技能及經(jīng)驗要求更高。

2.3.4 機(jī)器人輔助的腹腔鏡下根治性子宮頸切除術(shù)（RRT）

機(jī)器人動作精準(zhǔn),在游離血管及組織、減少組織損傷方面有獨(dú)特的優(yōu)勢,有利于保持術(shù)區(qū)正常解剖結(jié)構(gòu),保留生育功能。術(shù)后患者5年無腫瘤生存率及腫瘤特異性生存率可達(dá)87.4%和88.7%［15］,但其費(fèi)用昂貴,目前在國內(nèi)尚未普遍應(yīng)用于臨床。

RT手術(shù)治療早期宮頸癌患者,5年無癌生存率及總體生存率與RH無差異,但患者術(shù)后常合并尿失禁、膀胱功能障礙（VRT 50%, RH 41%,健康人群10%）及雙下肢淋巴水腫（VRT 39%,RH 41%,健康人群7%）等并發(fā)癥,22%的患者術(shù)后有長達(dá)1年的性功能障礙期,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［16］。患者術(shù)后生育能力的保留率因手術(shù)方式的不同而各異（41%—70%）,流產(chǎn)及早產(chǎn)率高是目前急需解決的問題。而術(shù)后宮頸峽部狹窄、宮頸管剩余長度過短、逆行性感染導(dǎo)致的絨毛膜羊膜炎及胎膜早破（PROM）是影響RT術(shù)后妊娠結(jié)局最常見的因素。為減少患者術(shù)后妊娠期間早產(chǎn)及流產(chǎn)的發(fā)生,Ebisawa［17］等提出RT術(shù)后妊娠的婦女均應(yīng)視為高危妊娠,應(yīng)該對其進(jìn)行規(guī)范化的管理。

2.4 新輔助化療（NACT）在保留生育功能手術(shù)中的應(yīng)用價值

由于腫瘤直徑＞2cm是早期宮頸癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素,因此對于腫瘤直徑＞2cm的早期宮頸癌患者在行保留生育功能治療前行NACT治療,可消除腫瘤微轉(zhuǎn)移灶、減少陽性淋巴結(jié)數(shù)目、縮小腫瘤直徑,為手術(shù)提供可能。Rydzewska等［18］在對NACT+手術(shù)與直接手術(shù)治療宮頸癌患者的mate分析中指出,NACT+手術(shù)治療宮頸癌其總體生存率及無進(jìn)展生存率較單純手術(shù)治療組明顯提高,局部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率較單純手術(shù)組明顯減少。但化療藥物可損傷卵巢,導(dǎo)致卵巢功能早衰（POF）、閉經(jīng),從而使患者喪失生育能力。有學(xué)者提出,促性腺激素釋放激素類似物（GnRH-a）能預(yù)防化療藥物對卵巢功能的損傷,能有效的預(yù)防POF的發(fā)生,使用GnRH-a組91%的患者在化療后卵巢功能得到保留（對照組41%）［19］,然而對于這一觀點(diǎn)部分學(xué)者持反對意見,目前尚有爭議。

目前臨床NACT化療方案還不規(guī)范,國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）推薦應(yīng)用短期集中式的、大劑量、以順鉑為主要藥物的化療方案,但具體方案及用量并未作出明確的規(guī)定。Lissoni等［20］研究證明,順鉑+異環(huán)磷酰胺+紫杉醇（ITP）聯(lián)合化療較順鉑、異環(huán)磷酰胺、紫杉醇的單藥化療有效,與紫杉醇+順鉑（TP）方案比較臨床最佳反應(yīng)率明顯升高（43%vs25%）,因此,ITP方案應(yīng)作為宮頸癌NACT的首選用藥方案。

綜上所訴,隨著全球?qū)m頸癌年輕化趨勢的日益明顯,社會和醫(yī)務(wù)工作者迎來了新的挑戰(zhàn)。近期的研究數(shù)據(jù)表明對早期低危型宮頸癌患者行保守手術(shù)治療,無論是宮頸錐切,還是根治性宮頸切除術(shù),均為安全有效的治療方式,但對于中高危組早期宮頸癌患者行保留生育功能的手術(shù)治療,其安全性及可行性仍需大量大樣本的臨床隨機(jī)試驗進(jìn)一步進(jìn)行評估。

［1］ Mojgan K， Azamsadat M， Mitra M， et al.Conservative Treatment in Early Cervical Cancer［J］. Int J Biomed Sci，2013，9（3）.

［2］ Gemer O， Eitan R， Gdalevich M， et al. Can parametrectomy be avoided in early cervical cancer An algorithm for the identification of patients at low risk for parametrial involvement［J］. Eur J Surg Oncol，2013，39：76-80.

［3］ Spoozak L， Lewin SN， Burke WM， et al. Microinvasive adenocarcinoma of the cervix［J］. Am J Obstet Gynecol，2012，206（80）：1-6.

［4］ Maneo A， Sideri M， Scambia G， et al. Simple conization and lymphadenectomy for the conservative treatment of stage IB1 cervical cancer.An Italian experience［J］. Gynecol Oncol 2011；123：557-60.

［5］ Schmeler KM， Frumovitz M， Ramirez PT. Conservative management of early stage cervical cancer：is the role for less radical surgery［J］. Gynecol oncol. 2011，12：321-352.

［6］ Min Chul Choi， Sang Geun Jung， Hyun Park， et al. Fertility preservation by photodynamic therapy combined with conization in young patients with early stage cervical cancer： Apilot study［J］. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy，2014，11：420-425.

［7］ Marie Plante. Evolution in Fertility-Preserving Options for Early-Stage Cervical Cancer Radical Trachelectomy， Simple Trachelectomy， Neoadjuvant Chemotherapy［J］. Int J Gynecol Cancer， 2013，23：982-989.

［8］ Seiji M， Mika O， Koji M， et al. Impact of histological subtype on survival of patients with surgically-treated stage IA2-IIB cervical cancer： Adenocarcinoma versus squamous cell carcinoma［J］. Gynecologic Oncology， 2012， 127：114-120.

［9］ Mandy M， Malgorzata L， Christhardt K， et al. Pattern of Cancer Recurrence in 320 Patients After Radical Vaginal Trachelectomy［J］. Int J Gynecol Cancer， 2014，24：130-134.

［10］Lintner B， Saso S， Tarnai L， Novak Z， Palfalvi L， Del Priore G， et al. use of abdominal radical trachelectomy to treat cervical cancer greater than 2cm indiameter［J］. Int J Gynecol Cancer， 2013，23（6）：1065—1070.

［11］ Xu L， Sun FQ， Wang ZH. Radical trachelectomy versus radical hysterectomy for the treatment of early cervical cancer： a systematic review［J］. Acta Obstet Gynecol Scand， 2011，90（11）：1200—1209.

［12］ Speiser D， K hler C， Schneider A， Mangler M. Radical vaginal trachelectomy： a fertility preserving procedure in early cervical cancer in young women［J］. Dtsch Arztebl Int， 2013，110（17）： 289 95.

［13］ DY Cao， JX Yang， XH Wu， YL Chen， et al. Comparisons of vaginal and abdominal radical trachelectomy for early-stage cervical cancer： preliminary results of a multi-center research in China［J］. British Journal of Cancer， 2013， 109：2778—2782.

［14］Ali K， Ioannis B， Nithya R， et al. Laparoscopic Radical Trachelectomy Is an Alternative to Laparotomy With Improved Perioperative Outcomes in Patients With Early-Stage Cervical Cancer［J］.Int J Gynecol Cancer， 2014，24： 135-140.

［15］ Hoogendam JP， Verheijen RHM， Wegner I，et al.Oncological outcome and long-term complications in robot-assisted radical surgery for early stage cervical cancer： an observational cohort study［J］. BJOG， 2014，121：1538-1545.

［16］ Ligita PF， hristian O， Berit JM， et al. Quality of Life，Urogynecological Morbidity， and Lymphedema After Radical Vaginal Trachelectomy for Early-Stage Cervical Cancer［J］. Int J Gynecol Cancer，2015，25（4）：699-706.

［17］ Keiko E ， Mizuki T， Mika F， et al. Obstetric outcomes of patients undergoing total laparoscopic radical trachelectomy for early stage cervical cancer［J］. Gynecologic Oncology， 2013，131：83-86.

［18］Larysa R， Jayne T， Claire L， et al.. Neoadjuvant chemo-therapy plus surgery versus surgery for cervical cancer［J］. Cochrane Database Syst Rev， 2012，12.

［19］ Blumenfeld Z， Katz G，Evron A. ‘An ounce of prevention is worth a pound of cure'： the case for and against GnRH-agonist for fertility preservation［J］. Annals of Oncology， 2014， 25：1719-1728.

［20］ Lissoni AA， Colombo N， Pellegrino A， et al. A phase II，randomized trial of neoadjuvant chemotherapy comparing a three-drug combination of paclitaxel， ifosfamide， and cisplatin（TIP） versus paclitaxel and cisplatin （TP） followed by radical surgery in patients with locally advanced squamous cell cervicla carcinoma： the Snap-02 Italian Collaborative Study［J］. Ann Oncol， 2009，20：660-5.

R71

A

1674-2060（2016）03-0130-02

楊雪，（1989-），女，重慶市，在讀研究生，碩士， 研究方向：婦科宮頸癌。

王輝。