孟　娟，王良錄

(四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科過(guò)敏性鼻炎診治中心， 成都 610041)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：412- 420

青霉素屬β內(nèi)酰胺類抗生素，是人類歷史上發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素，殺菌力強(qiáng)，在各類抗生素中毒副作用較低，且價(jià)格低廉，但因其可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)甚至過(guò)敏性休克造成死亡，在臨床上的應(yīng)用受到了很大限制。如果患者自述有青霉素過(guò)敏(包括青霉素皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性)史，醫(yī)師在藥物選擇上往往會(huì)避開青霉素類藥物。由于可能存在交叉反應(yīng)，通常會(huì)對(duì)自述青霉素過(guò)敏的患者避免使用所有的β內(nèi)酰胺類藥物，而改用其他類抗生素作為替代，如大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類及糖肽類抗生素等。據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，在普通人群中，自述青霉素過(guò)敏的比例高達(dá)10%～20%[1- 3]，但其中經(jīng)過(guò)臨床檢測(cè)確診為青霉素過(guò)敏的比例只有5%～10%[4- 6]。錯(cuò)誤的青霉素過(guò)敏診斷會(huì)導(dǎo)致不必要的抗生素用藥升級(jí)，使醫(yī)療費(fèi)用增加，細(xì)菌耐藥概率增加。因此應(yīng)用正確的檢測(cè)方法和流程進(jìn)行診斷，排除偽青霉素過(guò)敏具有重大而深遠(yuǎn)的臨床及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。然而我國(guó)目前普遍使用的青霉素過(guò)敏檢測(cè)診斷方法、理念與歐美國(guó)家的指南及臨床操作流程有很大差距。本文旨在回顧青霉素過(guò)敏的免疫學(xué)及藥理學(xué)基礎(chǔ)，介紹國(guó)外青霉素過(guò)敏的診斷流程和方法，探討我國(guó)目前操作方法可能存在的缺陷。

青霉素發(fā)現(xiàn)史

1928年英國(guó)倫敦圣瑪麗醫(yī)院的細(xì)菌學(xué)家亞歷山大·弗萊明無(wú)意中發(fā)現(xiàn)與空氣接觸過(guò)的金黃色葡萄球菌培養(yǎng)皿中長(zhǎng)出了一團(tuán)青綠色霉菌，而霉菌周圍的葡萄球菌菌落已經(jīng)被溶解，后經(jīng)鑒定發(fā)現(xiàn)上述的青綠色霉菌為青霉菌。1929年6月，弗萊明把他的發(fā)現(xiàn)總結(jié)成論文發(fā)表，他把青霉菌分泌的具有殺菌活性的物質(zhì)稱為青霉素。1941年英國(guó)牛津大學(xué)病理學(xué)家弗洛里和生物化學(xué)家錢恩完成了青霉素的分離和純化，1942年美國(guó)制藥企業(yè)開始對(duì)青霉素進(jìn)行大批量生產(chǎn)。青霉素是人類歷史上發(fā)現(xiàn)的第一種抗生素，它的發(fā)現(xiàn)開創(chuàng)了抗感染治療的新時(shí)代，改變了人類與感染性疾病之間生死搏斗的結(jié)局，人類的壽命得以延長(zhǎng)。1945年弗萊明、弗洛里和錢恩因青霉素的發(fā)現(xiàn)及其臨床應(yīng)用而共同獲得了諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。但隨著青霉素的廣泛臨床應(yīng)用，其可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的現(xiàn)象逐漸引起重視。Lyons最早在1943年報(bào)道了因術(shù)后感染需使用青霉素的美國(guó)士兵中，約5.7%的患者可出現(xiàn)蕁麻疹[7]。1946年，Suchecki發(fā)表了第一篇有關(guān)青霉素過(guò)敏的綜述[8]。

青霉素過(guò)敏的分子學(xué)基礎(chǔ)

圖1　青霉素、主要抗原決定簇、次要抗原決定簇結(jié)構(gòu)圖Fig 1　Chemical molecular structure of penicillin, major determinant and minor determinants

青霉素類藥物由母核(包括1個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)，1個(gè)噻唑環(huán))以及各種不同的側(cè)鏈組成(圖1)。青霉素本身的分子量小，屬于半抗原，其代謝產(chǎn)物與體內(nèi)蛋白質(zhì)或多肽的結(jié)合產(chǎn)物構(gòu)成可引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)的完全抗原。青霉素進(jìn)入機(jī)體后，由于β內(nèi)酰胺環(huán)的化學(xué)不穩(wěn)定性，首先內(nèi)酰胺環(huán)被打開，形成活性中間體青霉噻唑(penicilloyl)，然后與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合。青霉素的降解90%以上是通過(guò)上述途徑，因此青霉噻唑作為青霉素最主要的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，被稱為主要抗原決定簇(major determinant)。商業(yè)化的青霉素過(guò)敏皮膚試驗(yàn)檢測(cè)試劑的主要抗原決定簇是由青霉噻唑基(penicilloyl)和聚賴氨酸(polylysine)合成的，稱為青霉噻唑酰多聚賴氨酸(penicilloyl-polylysine，PPL)。青霉素也可通過(guò)其他代謝途徑被分解為其他的抗原決定簇，這些代謝物質(zhì)產(chǎn)生的量少，所以被稱為次要抗原決定簇(minor determinant)，包括青霉烯酸鹽(penicillenate)、青霉烷(penamaldate)、penicillanyl、penaldate等，商業(yè)化的試劑把這些物質(zhì)混合在一起，統(tǒng)稱為次要抗原決定簇混合液(minor determinant mixture，MDM)，青霉素自身也是次要抗原決定簇之一。

青霉素類抗生素除了共同的母核(β內(nèi)酰胺環(huán)和噻唑環(huán))外，添加不同的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)可形成不同種類的半合成青霉素。研究發(fā)現(xiàn)氨芐青霉素、阿莫西林[9]和氟氯西林[10]等的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有重要的免疫原性，并且在對(duì)這些藥物過(guò)敏的患者中可以檢測(cè)到針對(duì)側(cè)鏈的特異性IgE抗體。對(duì)阿莫西林過(guò)敏的患者，可能耐受青霉素G激發(fā)試驗(yàn)[11- 13]。因此除母核結(jié)構(gòu)外，側(cè)鏈結(jié)構(gòu)也可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生。

青霉素過(guò)敏反應(yīng)分類

青霉素過(guò)敏反應(yīng)可根據(jù)給藥和過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間間隔分為速發(fā)型和遲發(fā)型兩種類型。速發(fā)型反應(yīng)是由IgE介導(dǎo)的，通常發(fā)生在給藥后數(shù)分鐘至1 h，可表現(xiàn)為全身風(fēng)團(tuán)、皮膚瘙癢、血管神經(jīng)性水腫、支氣管痙攣、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)甚至過(guò)敏性休克造成死亡；遲發(fā)型反應(yīng)是非IgE介導(dǎo)的，發(fā)生在給藥后1 h甚至數(shù)天，可表現(xiàn)為紅斑疹、斑丘疹、多形性紅斑、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、剝脫性皮炎、DRESS綜合征等[14]，遲發(fā)反應(yīng)中非皮膚病變包括血清病型反應(yīng)和藥物熱，較少見的遲發(fā)反應(yīng)包括免疫性細(xì)胞減少、嗜酸粒細(xì)胞性肺浸潤(rùn)及超敏性血管炎等。

青霉素過(guò)敏流行病學(xué)研究

β內(nèi)酰胺類藥物是引起藥物過(guò)敏反應(yīng)最常見的藥物之一，但在普通人群中，青霉素過(guò)敏的發(fā)病率目前仍缺乏相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)。青霉素引起嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的概率約為0.015%～0.04%[15- 16]，20～49歲年齡組多見[17]；而在嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)中，由青霉素誘發(fā)的約占0.7%～10%[16,18]；使用青霉素后出現(xiàn)致死性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率估計(jì)為0.001 5%～0.002%[16,19]。在歐洲約20%的藥物相關(guān)致死性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)是由青霉素導(dǎo)致的[20]。

國(guó)外青霉素過(guò)敏診斷流程

病史采集

詳盡、準(zhǔn)確的病史是正確診斷的前提和基礎(chǔ)。問(wèn)診內(nèi)容應(yīng)包括可疑致敏青霉素類藥物的具體名稱、使用時(shí)間、給藥途徑、過(guò)敏癥狀、給藥后癥狀出現(xiàn)時(shí)間、緩解時(shí)間以及之后相關(guān)抗生素使用情況等，這些信息對(duì)于判斷是否為真正的過(guò)敏、過(guò)敏反應(yīng)的類型、后續(xù)是否可進(jìn)行皮膚試驗(yàn)以及皮膚試驗(yàn)起始濃度的選擇均具有重要意義。但在臨床實(shí)際工作中，由于藥物過(guò)敏可能發(fā)生在很久以前，患者的記憶不一定準(zhǔn)確，臨床資料的記錄可能丟失或者無(wú)法獲得，因此所獲取的信息可能不夠詳細(xì)和精確。

皮膚試驗(yàn)

皮膚試驗(yàn)對(duì)于青霉素過(guò)敏的診斷很有價(jià)值，試驗(yàn)的試劑應(yīng)包括PPL、MDM、青霉素G、阿莫西林、病史中懷疑導(dǎo)致過(guò)敏的藥物、陽(yáng)性及陰性對(duì)照。首先進(jìn)行皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test, SPT)，若SPT為陰性結(jié)果進(jìn)一步行皮內(nèi)試驗(yàn)(intradermal test, IDT)。不引起皮膚非特異性刺激反應(yīng)的各種試劑的推薦濃度見表1。

皮膚試驗(yàn)最好在藥物過(guò)敏發(fā)生6周后進(jìn)行，以免若病史提示可疑嚴(yán)重不良反應(yīng)，皮膚試驗(yàn)的濃度可從更低濃度開始；改編自英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院附屬皇家耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)院過(guò)敏反應(yīng)科藥物過(guò)敏門診β內(nèi)酰胺類藥物皮膚試驗(yàn)操作規(guī)程;PPL:青霉噻唑酰多聚賴氨酸;MDM:次要抗原決定簇混合液在過(guò)敏反應(yīng)的不應(yīng)期內(nèi)得到假陰性的結(jié)果。若病情需要也可在6周之內(nèi)進(jìn)行，如結(jié)果為陰性需在6周之后復(fù)查。但皮膚試驗(yàn)和藥物過(guò)敏反應(yīng)的間隔時(shí)間太長(zhǎng)也會(huì)使陽(yáng)性率降低。有研究結(jié)果證實(shí)青霉素的特異性IgE抗體濃度隨著抗原暴露時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸減低[21]，特異性IgE的半衰期為1.6～76.4個(gè)月，52%的患者特異性IgE的半衰期<1年[22]。青霉素皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性患者，1年之內(nèi)、1～10年和10年以上皮膚試驗(yàn)復(fù)查陽(yáng)性率分別為73%、57%和22%[23]。

表1　青霉素類及頭孢菌素類藥物皮膚試驗(yàn)常用試劑推薦濃度Table 1　Concentrations of agents used for the skin test　 (mg/ml)

按照規(guī)范的流程來(lái)實(shí)施青霉素皮膚試驗(yàn)，總體來(lái)說(shuō)安全性較高，全身不良反應(yīng)少見。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，β內(nèi)酰胺類藥物皮膚試驗(yàn)全身不良反應(yīng)發(fā)生在所有接受皮膚試驗(yàn)的患者中發(fā)生率約為0.1%～2%，而在檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者中發(fā)生率為0.7%～9.4%[24- 27]。但也有致死病例報(bào)道，美國(guó)統(tǒng)計(jì)，1973至1983年間有1例因青霉素皮膚試驗(yàn)造成死亡，原因?yàn)樵噭舛儒e(cuò)誤，并且在IDT之前未進(jìn)行SPT檢測(cè)[28]。因此，青霉素皮膚試驗(yàn)應(yīng)由經(jīng)過(guò)正規(guī)培訓(xùn)、能夠按正確步驟實(shí)施、對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理解釋，并熟悉如何判斷和處理不良反應(yīng)的專業(yè)人員進(jìn)行；皮膚試驗(yàn)實(shí)施場(chǎng)所應(yīng)配備應(yīng)對(duì)不良事件的相關(guān)搶救藥品和設(shè)備。

皮膚試驗(yàn)的陰性預(yù)測(cè)值為70%～93%，若僅進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，有可能造成1/3青霉素過(guò)敏的患者漏診[29- 30]，因此，皮膚試驗(yàn)陰性仍需經(jīng)藥物激發(fā)試驗(yàn)來(lái)除外青霉素過(guò)敏。有關(guān)皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的研究非常有限，因?yàn)樵谄つw試驗(yàn)為陽(yáng)性結(jié)果的情況下，醫(yī)師從安全性角度出發(fā)，往往避免進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步確診。

血清學(xué)特異性IgE檢測(cè)

瑞典賽默飛世爾公司的Immunocap系統(tǒng)是目前使用最為廣泛的青霉素特異性IgE檢測(cè)系統(tǒng)，可檢測(cè)抗原包括penicilloyl V(Pen V)、penicilloyl G(Pen G)、amoxicilloyl、ampicilloyl。該檢測(cè)雖特異度高，但靈敏度很低[31]，F(xiàn)ontaine等[32]報(bào)道其特異度為85.7%～100%，而靈敏度僅為12.5%～25.0%。但西班牙研究的結(jié)果顯示，290例確診青霉素過(guò)敏的患者中，有24例皮膚試驗(yàn)陰性而特異性IgE陽(yáng)性的患者，經(jīng)藥物激發(fā)試驗(yàn)確診青霉素過(guò)敏[33]。因此，特異性IgE檢測(cè)在國(guó)外相關(guān)指南中一般不作為必需檢測(cè)的常規(guī)項(xiàng)目，但當(dāng)病史與皮膚試驗(yàn)結(jié)果不相符，即病史強(qiáng)陽(yáng)性而皮膚試驗(yàn)結(jié)果為陰性時(shí)，可在激發(fā)試驗(yàn)前進(jìn)行sIgE檢測(cè)，以避免不必要的激發(fā)試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)[14]。

藥物激發(fā)試驗(yàn)

如皮膚試驗(yàn)為陰性(如果進(jìn)行了sIgE檢測(cè)結(jié)果亦陰性)，需進(jìn)一步進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)。采用劑量逐步遞增的方式給藥，通常采用口服激發(fā)。劑量遞增的時(shí)間間隔為20～30 min，最后一劑給藥后需觀察60～90 min。當(dāng)出現(xiàn)過(guò)敏癥狀或總的激發(fā)給藥劑量達(dá)到常規(guī)治療1 d的總量時(shí)，終止或結(jié)束試驗(yàn)。激發(fā)試驗(yàn)推薦方案見表2。如果現(xiàn)場(chǎng)藥物激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果為陰性，患者仍需在家服用3～5 d治療劑量的藥物，以排除遲發(fā)型反應(yīng)的可能[34]。有些國(guó)家如瑞典，甚至推薦在家口服激發(fā)的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7 d[35]?？诜ぐl(fā)試驗(yàn)的陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)94%～100%，一項(xiàng)多中心研究結(jié)果顯示，對(duì)118例β內(nèi)酰胺類藥物口服激發(fā)試驗(yàn)陰性的患者進(jìn)行隨訪，僅7.6%的患者在其后使用同種藥物出現(xiàn)輕度遲發(fā)型反應(yīng)[36]。

青霉素遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)診斷

由于皮膚試驗(yàn)對(duì)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)診斷的靈敏度低，目前也缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的診斷方法和流程，因此遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)比速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的診斷難度更大。遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)累及皮膚的情況常見，但也可以累及多臟器、系統(tǒng)，可導(dǎo)致腎炎、肝炎及血管炎等。對(duì)于輕度僅累及皮膚的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)，可以進(jìn)行斑貼試驗(yàn)或者延遲判讀結(jié)果的IDT(分別于IDT后20 min、24 h、48 h、72 h讀取結(jié)果)，但兩種方法的靈敏度均不高。有研究報(bào)道斑貼試驗(yàn)對(duì)β內(nèi)酰胺類藥物引起的遲發(fā)型皮膚反應(yīng)的靈敏度僅為9%[37]，而延遲判讀結(jié)果的IDT的靈敏度高于斑貼試驗(yàn)[38]，可能是由于一些藥物的穿透性差，斑貼試驗(yàn)時(shí)難以進(jìn)入皮膚，但I(xiàn)DT特異度低于斑貼試驗(yàn)[39]；斑貼試驗(yàn)的安全性較IDT高。對(duì)于輕度僅累及皮膚的遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)也可進(jìn)行藥物激發(fā)試驗(yàn)，起始激發(fā)劑量為1/100治療劑量，此后以1/10的治療劑量激發(fā)3～7 d，最后以全治療劑量激發(fā)3～7 d[39]。但對(duì)于嚴(yán)重遲發(fā)型反應(yīng)的患者不建議進(jìn)行IDT和藥物激發(fā)試驗(yàn)[14]。

表2　青霉素類及頭孢菌素類藥物激發(fā)試驗(yàn)推薦給藥劑量[34]Table 2　Drug challenge protocol of penicillins and cephalosporins

青霉素與頭孢菌素之間的交叉反應(yīng)性

青霉素類藥物由一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)、一個(gè)噻唑環(huán)以及不同側(cè)鏈組成，為六元環(huán)結(jié)構(gòu)。頭孢菌素雖也屬于β內(nèi)酰胺類抗生素，但其基本結(jié)構(gòu)包括一個(gè)β內(nèi)酰胺環(huán)、一個(gè)噻嗪環(huán)，為七元環(huán)(圖2)。從電子共軛的藥物化學(xué)角度來(lái)看，頭孢菌素的β內(nèi)酰胺環(huán)比青霉素的穩(wěn)定，不易開環(huán)。雖然頭孢菌素類在體內(nèi)降解的產(chǎn)物尚未明確[40]，但已有研究表明頭孢菌素引起過(guò)敏的主要抗原決定簇與青霉素不同，為側(cè)鏈結(jié)構(gòu)[41- 42]。青霉素與第一代或者早期第二代(1980年以前上市的)頭孢菌素之間的交叉反應(yīng)概率約為10%，但與第三代之間僅有2%～3%[43]。一項(xiàng)薈萃分析研究結(jié)果證實(shí)，青霉素過(guò)敏的患者，對(duì)第一代頭孢菌素過(guò)敏的概率較普通人群高，而對(duì)第二代、第三代頭孢菌素過(guò)敏的發(fā)生率無(wú)影響[44]。頭孢菌素與青霉素、不同種類頭孢菌素類藥物是否會(huì)引起交叉反應(yīng)，主要取決

于是否有相同或相似的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)(常用頭孢菌素與青霉素的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)比較見表3、4)。因此歐美國(guó)家相關(guān)指南中規(guī)定，對(duì)于有青霉素過(guò)敏病史，且經(jīng)過(guò)敏原檢測(cè)確診的患者，如需使用頭孢類抗生素，需要選用與致敏青霉素側(cè)鏈不同的頭孢菌素來(lái)進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，如果皮膚試驗(yàn)結(jié)果為陰性，需進(jìn)一步進(jìn)行激發(fā)試驗(yàn)來(lái)確認(rèn)[14]。

進(jìn)行青霉素過(guò)敏診斷的意義

在臨床中，患者自述青霉素過(guò)敏的情況非常常見，調(diào)查結(jié)果顯示在普通人群中比例可高達(dá)10%～20%[1- 3]。但Bousquet等[6]研究發(fā)現(xiàn)在1 218例懷疑青霉素過(guò)敏的患者中，經(jīng)皮膚試驗(yàn)和激發(fā)試驗(yàn)最終確診的僅有21.1%。一項(xiàng)丹麥的研究，對(duì)一家大學(xué)附屬醫(yī)院所有病歷上標(biāo)注了青霉素過(guò)敏的患者進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，最終僅5%的患者確診青霉素過(guò)敏[4]，因此經(jīng)過(guò)正規(guī)、系統(tǒng)的診斷可以排除大量偽青霉素過(guò)敏?；颊咦允龊妥罱K確診結(jié)果之間有如此大差異的可能原因:(1)患者往往把藥物不良反應(yīng)與藥物過(guò)敏混為一談；(2)在感染性疾病發(fā)病期間，感染本身有可能誘發(fā)皮疹(如風(fēng)團(tuán))，機(jī)制尚不完全清楚，但可能與病原微生物侵入皮膚、病原微生物產(chǎn)生毒素或通過(guò)循環(huán)免疫復(fù)合物激活補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)，但此種情況下出現(xiàn)的皮疹往往被歸因于青霉素過(guò)敏[45]；(3)患者可能確實(shí)是對(duì)青霉素過(guò)敏，但檢測(cè)時(shí)間距青霉素過(guò)敏時(shí)間間隔太長(zhǎng)，患者體內(nèi)特異性IgE已經(jīng)消失。

圖2　青霉素和頭孢菌素分子結(jié)構(gòu)對(duì)比Fig 2　Comparison the chemical molecular structure between penicillin and cephalosporin

藥物頭孢克洛頭孢羥氨芐頭孢氨芐頭孢克肟頭孢噻肟頭孢泊肟頭孢拉定頭孢他啶頭孢曲松頭孢呋辛青霉素G相似相似相似不同不同不同相似不同不同不同氨芐西林相同相似相同不同不同不同相同不同不同不同阿莫西林相似相同相似不同不同不同相似不同不同不同

表4　青霉素類藥物C6位側(cè)鏈與頭孢類藥物C3位側(cè)鏈比較[14]Table 4　Comparison of the side chain of penicillins(C6 position) to cephalosporins(C3 position)

在美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，進(jìn)行選擇性外科手術(shù)并且有青霉素過(guò)敏史的患者，經(jīng)變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)師會(huì)診并進(jìn)行過(guò)敏評(píng)估，可有效降低術(shù)中預(yù)防性使用萬(wàn)古霉素的概率[46]。在一項(xiàng)更為大型的研究中，納入1 030例需接受外科手術(shù)且有青霉素過(guò)敏史的患者，過(guò)敏評(píng)估可將預(yù)防使用萬(wàn)古霉素的比例從30%下降到16%[47]。因此，對(duì)于有青霉素過(guò)敏主訴的患者進(jìn)行系統(tǒng)過(guò)敏原檢測(cè)及臨床評(píng)估，對(duì)于減少抗生素濫用、減少細(xì)菌耐藥及降低醫(yī)療費(fèi)用具有重要意義。

其他國(guó)家及地區(qū)對(duì)青霉素皮膚試驗(yàn)的規(guī)定

皮膚試驗(yàn)是診斷青霉素過(guò)敏的首選檢測(cè)方法，但由未經(jīng)培訓(xùn)人員進(jìn)行皮膚試驗(yàn)可能存在潛在的誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[16]，并且對(duì)沒(méi)有可疑青霉素過(guò)敏史的患者給藥前均進(jìn)行皮膚試驗(yàn)不符合成本效益原則[48]，因此歐美國(guó)家[14,48- 51]不推薦在所有患者每次給藥前均進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，僅需對(duì)既往有青霉素過(guò)敏史的患者進(jìn)行皮膚試驗(yàn)，但僅依據(jù)皮膚試驗(yàn)不能排除或確診過(guò)敏，需進(jìn)行前述的一系列相關(guān)檢查以明確診斷(圖3)。

日本在2004年因“沒(méi)有確切能預(yù)知休克、嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的方法”，將青霉素類藥物用藥前需行皮膚試驗(yàn)的規(guī)定取消[52]。

中國(guó)臺(tái)灣省“衛(wèi)生處”曾于1945年規(guī)定在注射青霉素前為保證安全應(yīng)先做皮膚試驗(yàn)。1946年“司法行政部”規(guī)定司法機(jī)關(guān)在審判青霉素過(guò)敏致死案件

圖3青霉素類藥物過(guò)敏診斷流程[14]

Fig3Flow chart of penicillin allergy diagnosis[14]

SPT：皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)；IDT：內(nèi)皮試驗(yàn)；PPL：青霉噻唑酰多聚賴氨酸；MDM：次要抗原決定族混合液；BP：青霉素；AM：阿莫西林

時(shí)，以事先是否行皮膚試驗(yàn)為判案依據(jù)。但在1966年發(fā)布的有關(guān)“注射盤尼西林(即青霉素)應(yīng)注意事項(xiàng)”函中，對(duì)以往規(guī)定進(jìn)行了更改，大致內(nèi)容：(1)對(duì)于注射青霉素發(fā)生的糾紛事件，審判不以事先是否進(jìn)行青霉素皮膚試驗(yàn)為依據(jù)；(2)青霉素皮膚試驗(yàn)可靠性不強(qiáng)，且皮膚試驗(yàn)用量、用法均無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)可循，遠(yuǎn)非普通醫(yī)師能力所及，對(duì)皮膚試驗(yàn)是否繼續(xù)進(jìn)行不做硬性規(guī)定[52]。

我國(guó)青霉素過(guò)敏診斷現(xiàn)狀及存在問(wèn)題

我國(guó)目前仍規(guī)定給予青霉素類藥物口服、肌注或者靜注治療前，必須進(jìn)行皮膚試驗(yàn)[53- 55]。皮膚試驗(yàn)操作方法為用生理鹽水將青霉素鉀或者青霉素鈉配制成500 U/ml的皮膚試驗(yàn)試劑，抽取0.1 ml于前臂曲側(cè)腕關(guān)節(jié)以上6.6 cm處皮內(nèi)注射成皮丘，20 min后出現(xiàn)紅腫，直徑>1 cm或局部紅暈或伴水皰為陽(yáng)性[53]。但操作中存在問(wèn)題頗多：(1)僅用新配制的青霉素G稀釋液進(jìn)行IDT，而該成分實(shí)際僅為引起青霉素過(guò)敏的次要抗原決定簇之一，勢(shì)必會(huì)造成90%以上真正青霉素過(guò)敏的患者漏診，這也是我國(guó)有青霉素皮膚試驗(yàn)陰性而用藥中仍會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)、甚至出現(xiàn)致死反應(yīng)的主要原因；(2)臨床操作中，皮膚試驗(yàn)不設(shè)置陰性、陽(yáng)性對(duì)照試劑，無(wú)法排除假陽(yáng)性、假陰性結(jié)果；(3)未進(jìn)行SPT而直接進(jìn)IDT，增加了IDT誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，甚至出現(xiàn)致死反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；(4)進(jìn)行皮膚試驗(yàn)操作的護(hù)士往往沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)，在皮膚試驗(yàn)操作以及結(jié)果判讀上難免有誤差，且當(dāng)皮膚試驗(yàn)導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)時(shí)，有可能做不到盡早發(fā)現(xiàn)、正確處理，錯(cuò)過(guò)最佳搶救時(shí)機(jī)，因此皮膚試驗(yàn)導(dǎo)致的致死性嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)也時(shí)有發(fā)生；(5)國(guó)內(nèi)的醫(yī)務(wù)工作者擔(dān)心國(guó)產(chǎn)青霉素制劑的質(zhì)量問(wèn)題，認(rèn)為進(jìn)口青霉素雜質(zhì)含量少，國(guó)產(chǎn)青霉素雜質(zhì)含量高，而雜質(zhì)成分也可導(dǎo)致過(guò)敏反應(yīng)，因此認(rèn)為給藥前進(jìn)行皮膚試驗(yàn)很有必要。但實(shí)際上如今我國(guó)青霉素類藥物藥典規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與國(guó)外一致[56]，國(guó)產(chǎn)試劑質(zhì)量已有明顯的提高，且并無(wú)研究結(jié)果顯示皮膚試驗(yàn)對(duì)于雜質(zhì)成分引起過(guò)敏反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值。綜上所述，實(shí)際目前所實(shí)施的青霉素皮膚試驗(yàn)診斷結(jié)果不可靠，假陽(yáng)性、假陰性比例均很高，是錯(cuò)誤棄用青霉素改用其他類抗生素導(dǎo)致抗生素濫用的重要原因之一，并且不規(guī)范的皮膚試驗(yàn)操作本身就存在一定的誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的隱患。

為保證臨床正確用藥和患者安全，亟待建立完善而正規(guī)的青霉素過(guò)敏診斷流程。然而，目前我國(guó)要進(jìn)行此項(xiàng)工作尚存在很多瓶頸。首先青霉素主要和次要抗原決定簇的商業(yè)化制劑PPL和MDM目前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)還是空白；另外一套完整的青霉素過(guò)敏診斷流程較復(fù)雜，需要經(jīng)過(guò)相關(guān)培訓(xùn)的醫(yī)師來(lái)執(zhí)行。而我國(guó)目前獨(dú)立、成規(guī)模的變態(tài)反應(yīng)科建制稀缺，過(guò)敏性疾病往往分散于各相關(guān)科室處置，如耳鼻喉科、呼吸科、兒科及皮膚科，專職的變態(tài)反應(yīng)科醫(yī)師數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足。因此，宣傳、普及有關(guān)青霉素過(guò)敏診斷的正確理念，引入進(jìn)口商業(yè)化皮膚試驗(yàn)試劑，制訂規(guī)范化的診斷流程、大力培養(yǎng)專業(yè)人員，逐步改變不合理的法規(guī)制度是解決此問(wèn)題的關(guān)鍵。

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