焦　洋，方衛(wèi)綱，曾學(xué)軍

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院普通內(nèi)科， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：334- 339

血尿酸代謝異常引起高尿酸血癥，而當(dāng)尿酸鹽結(jié)晶沉積到關(guān)節(jié)內(nèi)引起急性炎癥反應(yīng)則進(jìn)展為痛風(fēng)。痛風(fēng)急性發(fā)作可導(dǎo)致非常劇烈的疼痛，而長期慢性炎癥則進(jìn)一步導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形、破壞和功能喪失。近年隨著中國大陸地區(qū)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，人群生活方式的明顯改變，中國高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病率和患病率均顯著增加，根據(jù)最新統(tǒng)計分析結(jié)果，高尿酸血癥患者已占總?cè)丝?3.3%，痛風(fēng)患者約占總?cè)丝?.1%[1]。別嘌醇和非布司他是兩種黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制劑類的降尿酸藥物，分別于1966年及2009年開始被美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)用于降尿酸治療，也是目前國際上降尿酸治療最主要的用藥。雖然在臨床研究中非布司他與別嘌醇相比起效更快，治療達(dá)標(biāo)比例及藥物不良反應(yīng)基本相當(dāng)，但藥品價格卻明顯高于別嘌醇[2- 6]。盡管2012年美國風(fēng)濕免疫醫(yī)師協(xié)會的痛風(fēng)診治指南推薦兩種藥物均為一線治療選擇，但該指南是基于RAND-UCLA共識法制定，并未充分考慮降尿酸治療的成本或成本效果。而這一點(diǎn)對于篩選符合中國國情、具備最佳成本效益的降尿酸治療方案卻是非常重要的。到目前為止，基于中國人群的降尿酸治療方案中，兩種臨床藥物的常用劑量與國外有一定差異，而基于國內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)及人群流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果的相關(guān)經(jīng)濟(jì)成本花費(fèi)及臨床效果方面的數(shù)據(jù)尚存在空白。本研究通過建立合理的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析模型，結(jié)合已發(fā)表的流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較和評估，從而獲取相對可靠的成本效果分析結(jié)果，為我國擬定和實施最優(yōu)化降尿酸治療策略提供證據(jù)支持。

資料和方法

研究對象

模型研究對象為中國大陸地區(qū)成年患者，臨床確診為慢性痛風(fēng)，血尿酸水平>476 μmol/L，無明顯肝腎功能損害，對別嘌醇及非布司他無過敏。根據(jù)目前國內(nèi)常用臨床方案,比較以下三種治療策略：(1)首選別嘌醇 300 mg、1次/d治療；6個月后評估如果未達(dá)標(biāo)(血尿酸水平<360 μmol/L)則改為非布司他 40 mg、1次/d治療；6個月后再次評估如果仍未達(dá)標(biāo)則加量至非布司他 80 mg、1次/d治療；(2)首選非布司他 40 mg、1次/d治療；6個月后評估如果仍未達(dá)標(biāo)則加量至非布司他 80 mg、1次/d治療；(3)不治療。

模型及代入?yún)?shù)設(shè)定

研究選取醫(yī)療健康服務(wù)提供者角度，因此僅納入直接醫(yī)療成本。通過決策樹模型(圖1)對上述基于別嘌醇或非布司他為首選藥物的降尿酸治療成本效果進(jìn)行分析。每次用藥方案的治療觀察期為6個月。治療成本效果觀察時間跨度2年。治療成功達(dá)標(biāo)(血尿酸水平降低至<360 μmol/L)患者被認(rèn)為將維持當(dāng)前治療。而在6個月觀察周期內(nèi)未達(dá)標(biāo)患者將調(diào)整治療方案，如無進(jìn)一步治療方案可調(diào)整則設(shè)定患者將放棄治療。直接醫(yī)療成本包括：降尿酸藥物成本、急性發(fā)作期用藥成本、?？漆t(yī)師診視成本以及肝腎功能、尿酸等檢查成本等。痛風(fēng)急性發(fā)作被認(rèn)為平均需要1次急診醫(yī)師就診及1次?？漆t(yī)師門診就診，降尿酸治療每次開始新方案治療的2周末、3個月末和6個月末至少需要各1次?？漆t(yī)師門診就診及抽血評估(服用別嘌醇患者評估肝腎功能、尿酸和血常規(guī)；服用非布司他患者評估肝功能和尿酸)。服藥2周末出現(xiàn)肝功能異?；颊咂骄枰?次復(fù)查和2次?？漆t(yī)師門診就診。由于國內(nèi)患者臨床接受度與歐美國家患者的差異，雖然開始降尿酸治療可引起早期急性痛風(fēng)發(fā)作頻率增高，但目前國內(nèi)降尿酸治療未應(yīng)用至少8周以上的預(yù)防性治療，因此未將預(yù)防性治療費(fèi)用加入到模型計算當(dāng)中[7]。模型主要收益為節(jié)省的質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year，QALY)。所有成本均以2015年人民幣值計算。采用3倍人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(gross domestic product，GDP)為支付意愿閾值，根據(jù)中國國家統(tǒng)計局公布數(shù)據(jù)，2015年人均GDP為5.2萬元，故本研究支付意愿閾值為15.6萬元/QALY。結(jié)果顯示為增量成本效果比，即為增加成本/增加臨床收益。模型運(yùn)算的基準(zhǔn)分析數(shù)據(jù)主要采納中國大陸地區(qū)完成并發(fā)表的多中心、隨機(jī)、雙盲臨床藥物試驗結(jié)果[5,8]。各藥物臨床治療效率數(shù)據(jù)及并發(fā)癥發(fā)病率的變化范圍區(qū)間部分由其他已發(fā)表相關(guān)文獻(xiàn)中歸納總結(jié)獲得(表1)。

圖1決策樹模型示意圖

Fig1Sketch map of decision tree model

表1　決策樹模型參數(shù)：基準(zhǔn)值和變化范圍Table 1　Decision tree model parameters: reference value and range of variation

續(xù)表1

變量基準(zhǔn)值變化范圍參考文獻(xiàn) 未達(dá)標(biāo)0.72670.35～0.75 未治療0.61380.33～0.75成本 降尿酸治療藥費(fèi)(6個月) 醫(yī)療服務(wù)成本基準(zhǔn)值主要參考中國大陸地區(qū)醫(yī)療服務(wù)價格及專家意見 別嘌醇(300mg)148元74 ～ 222 元 非布司他(40mg)5040元2520 ～7560 元 非布司他(80mg)10080元5040 ～15120 元 急性發(fā)作治療藥費(fèi)85元42.5～127.5元 ?？漆t(yī)師診療5元2.5～7.5元 急診醫(yī)師診療5元2.5～7.5元 肝功能40元20 ～60 元 腎功能11元5.5～16.5元 尿酸5元2.5～7.5元 全血細(xì)胞分析20元10 ～30 元

敏感性分析

敏感性分析應(yīng)用Tornado分析方法用于評估模型中所有設(shè)定參數(shù)的不確定性會對最終結(jié)果的影響。基準(zhǔn)值如有95%置信區(qū)間數(shù)據(jù)，將應(yīng)用置信區(qū)間數(shù)據(jù)；如無，則將相關(guān)參數(shù)以基準(zhǔn)值±50%范圍或基于已發(fā)表文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果獲得參數(shù)變化區(qū)間來代入進(jìn)行敏感性分析[11](表1)。

統(tǒng)計學(xué)處理

模型建立與數(shù)據(jù)分析采用Treeage Pro 2016軟件。治療方案的增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)與成本效果閾值比較，若結(jié)果低于成本效果閾值則認(rèn)為該方案具有成本效果。

結(jié)　　果

增量成本效果比

三種不同降尿酸治療策略的成本、效果及增量成本效果比結(jié)果顯示：對于無明顯肝腎功能損害、對別嘌醇及非布司他無過敏或不耐受的成人痛風(fēng)患者，應(yīng)用別嘌醇作為一線治療藥物，如不能達(dá)標(biāo)再轉(zhuǎn)為應(yīng)用非布司他治療的方案為優(yōu)選方案。與直接應(yīng)用非布司他作為一線方案比，兩者QALY獲益基本相當(dāng)，但前者臨床花費(fèi)明顯低于后者(表2)。

表2　降尿酸治療策略比較結(jié)果Table 2　Comparison of therapeutic strategies for lowering uric acid

QALY:質(zhì)量調(diào)整生命年； ICER:增量成本效果比

敏感性分析

敏感性分析結(jié)果表明達(dá)標(biāo)治療后、未達(dá)標(biāo)以及未經(jīng)治療的QALY值，別嘌醇和非布司他治療6個月的臨床達(dá)標(biāo)率，非布司他40 mg的藥物價格是6個最主要的對增量成本效果結(jié)論的影響因素。

討　　論

持續(xù)的高尿酸血癥是進(jìn)展為痛風(fēng)的主要病理生理機(jī)制。而充分達(dá)標(biāo)的降尿酸治療是有效控制痛風(fēng)病情進(jìn)展、改善患者生活質(zhì)量的前提條件。近年隨痛風(fēng)發(fā)病率及患病率的顯著提高，由其帶來的疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也日益受到重視。新型黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物非布司他由于療效顯著，且沒有藥物超敏反應(yīng)等不良反應(yīng)，自FDA批準(zhǔn)后即在臨床逐漸被廣泛的應(yīng)用，但與其優(yōu)勢相對應(yīng)的是其費(fèi)用顯著高于別嘌醇治療，兩者之間價格比在中國大陸地區(qū)約為30～35倍。但目前國內(nèi)尚未見相關(guān)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估研究報道。

2012美國風(fēng)濕免疫醫(yī)師協(xié)會的痛風(fēng)診治指南將別嘌醇及非布司他均推薦為一線治療選擇，但該指南的制定是基于RAND-UCLA共識法制定，并未充分考慮降尿酸治療的成本效果。英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)最初通過決策樹模型比較別嘌醇300 mg每天1次及非布司他80 mg每天1次或120 mg每天1次兩種治療策略，結(jié)果顯示與別嘌醇治療相比，應(yīng)用非布司他治療策略的增量成本效果為16 574英鎊/QALY，略低于NICE推薦的單位OALY的支付閾值，被認(rèn)為具有成本效果。但該研究結(jié)果被認(rèn)為并未充分考慮臨床治療實際策略選擇，如通常情況下在別嘌醇治療不達(dá)標(biāo)的情況下可序貫應(yīng)用非布司他治療[12]。

本研究通過決策樹模型分析顯示，在兩年期的降尿酸治療中，別嘌醇300 mg每天1次降尿酸治療無法達(dá)標(biāo)的情況下，改為二線非布司他40 mg或80 mg治療可獲得最佳成本效果。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度，在中國大陸地區(qū)，該方案顯著優(yōu)于直接應(yīng)用非布司他 40 mg作為一線起始治療方案。雖然在醫(yī)療服務(wù)價格上與歐美國家存在差異，但本研究結(jié)果與歐美國家已發(fā)表的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估結(jié)果[10- 11,13]基本一致。而通過敏感性分析評估模型的穩(wěn)定性，同樣發(fā)現(xiàn)治療前后以及不同尿酸控制水平下的效用值對最終增量成本效果比有最主要的影響。而急性痛風(fēng)發(fā)作對成本和效用的影響，以及目前醫(yī)療成本服務(wù)價格±50%的波動均不能改變最終衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)判斷。

雖然近期研究表明痛風(fēng)的嚴(yán)重程度與高尿酸狀態(tài)均可增高人群的死亡率[14]。但本研究并未引入其對死亡的直接風(fēng)險；且因為評估周期僅為2年，亦未引入競爭風(fēng)險的評估。目前國外針對降尿酸治療策略的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估多采取5年評估周期，其主要原因是獲得了原EXCEL和FOCUS兩個隨機(jī)臨床試驗的長期、開放性延續(xù)試驗的數(shù)據(jù)[3,15]以及CONFIRMS隨機(jī)臨床試驗數(shù)據(jù)的支持[16]。而目前國內(nèi)缺乏長期療效及安全性臨床觀察數(shù)據(jù)，同時也由于國內(nèi)患者非布司他用藥常用劑量與高加索人群有明顯差別，因此暫時缺乏有效數(shù)據(jù)支持更為復(fù)雜的模型及更為長期的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評估。

[1]Liu R, Han C, Wu D, et al. Prevalence of hyperuricemia and gout in mainland china from 2000 to 2014: a systematic review and meta-analysis[J]. Biomed Res Int, 2015, 2015: 762820.

[2]Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout[J]. N Engl J Med, 2005, 353: 2450- 2461.

[3]Becker MA, Schumacher HR, MacDonald PA, et al. Clinical efficacy and safety of successful longterm urate lowering with febuxostat or allopurinol in subjects with gout[J]. J Rheumatol, 2009, 36: 1273- 1282.

[4]Faruque LI, Ehteshami-Afshar A, Wiebe N, et al. A systematic review and meta-analysis on the safety and efficacy of febuxostat versus allopurinol in chronic gout[J]. Semin Arthritis Rheum, 2013, 43: 367- 375.

[5]Huang X, Du H, Gu J, et al. An allopurinol-controlled, multicenter, randomized, double-blind, parallel between-group, comparative study of febuxostat in Chinese patients with gout and hyperuricemia[J]. Int J Rheum Dis, 2014, 17: 679- 686.

[6]Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial[J]. Arthritis Rheum, 2008, 59: 1540- 1548.

[7]Zhang W, Doherty M, Bardin T, et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT)[J]. Ann Rheum Dis, 2006, 65: 1312- 1324.

[8]Xu S, Liu X, Ming J, et al. A phase 3, multicenter, randomized, allopurinol-controlled study assessing the safety and efficacy of oral febuxostat in Chinese gout patients with hyperuricemia[J]. Int J Rheum Dis, 2015, 18: 669- 678.

[9]Khanna PP, Nuki G, Bardin T, et al. Tophi and frequent gout flares are associated with impairments to quality of life, productivity, and increased healthcare resource use: Results from a cross-sectional survey[J]. Health Qual Life Outcomes, 2012, 10: 117.

[10] Beard SM, von Scheele BG, Nuki G, et al. Cost-effectiveness of febuxostat in chronic gout[J]. Eur J Health Econ, 2014, 15: 453- 463.

[11] Jutkowitz E, Choi HK, Pizzi LT, et al. Cost-effectiveness of allopurinol and febuxostat for the management of gout[J]. Ann Intern Med, 2014, 161: 617- 626.

[12] Stevenson M, Pandor A. Febuxostat for the management of hyperuricaemia in patients with gout: a NICE single technology appraisal[J]. Pharmacoeconomics, 2011, 29: 133- 140.

[13] Perez-Ruiz F, Díaz-Torné C, Carcedo D. Cost-effectiveness analysis of febuxostat in patients with gout in Spain[J]. J Med Econ, 2016, 19: 604- 610.

[14] Perez-Ruiz F, Martínez-Indart L, Carmona L, et al. Tophaceous gout and high level of hyperuricaemia are both associated with increased risk of mortality in patients with gout[J]. Ann Rheum Dis, 2014, 73: 177- 182.

[15] Schumacher HR Jr, Becker MA, Lloyd E, et al. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study[J]. Rheumatology (Oxford), 2009, 48: 188- 194.

[16] Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, et al. The urate-lowering efficacy and safety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS trial[J]. Arthritis Res Ther, 2010, 12: R63.