沈　敏，吳　迪，曾小峰

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2016，10(4)：325- 333

自身炎癥性疾病(autoinflammatory diseases，AUID)是在2000年左右被定義的一組疾病，由于基因突變使其編碼蛋白發(fā)生改變，導(dǎo)致固有免疫失調(diào)而引起全身炎癥反應(yīng)[1]。與自身免疫性疾病不同的是，AUID通常缺乏自身抗體或抗原特異性T細(xì)胞，其參與炎癥損傷過程的主要是單核巨噬細(xì)胞，而非T、B細(xì)胞[2]。臨床上AUID常常表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性全身性炎癥，包括突發(fā)周期性發(fā)熱，伴皮疹、漿膜炎、淋巴結(jié)腫大和關(guān)節(jié)炎等，發(fā)作期急性期反應(yīng)物升高；而發(fā)作間期，患者臨床癥狀消失，急性期反應(yīng)物也完全正常。

AUID主要包括一組單基因遺傳病，如家族性地中海熱(familial mediterranean fever，F(xiàn)MF)、甲羥戊酸激酶缺乏癥(mevalonate-kinase deficiency，MKD)、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期性綜合征(tumor necrosis factor-receptor associated periodic syndrome，TRAPS)、冷炎素相關(guān)周期性綜合征(cryopyrin-associated periodic syndrome，CAPS)、NLRP12相關(guān)自身炎癥性疾病(NLRP12-autoinflammtory disease，NLRP12-AD)、Blau綜合征(Blau syndrome，BS)等[3- 4]。AUID還包括一些多基因疾病，如周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎(periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenitis，PFAPA)綜合征、成人Still病(onset Still disease，AOSD)、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎等[3- 4]，其中PFAPA綜合征發(fā)病機(jī)制不詳，目前也未發(fā)現(xiàn)任何與之有關(guān)的致病基因[5- 6]。

AUID由于其遺傳性特點(diǎn)大多發(fā)病較早，從出生后數(shù)小時(shí)到十多歲青少年期均可發(fā)病[7]，部分患者成年后才發(fā)病，還有許多患者雖然幼年時(shí)發(fā)病，但直至成年后才獲得確診[8- 11]。由于AUID是一組相對少見而新的疾病，臨床醫(yī)師往往對其認(rèn)識(shí)不足。此外，與兒童起病的AUID相比，成人起病的AUID往往臨床表現(xiàn)更不典型，基因型以低外顯基因突變更多見[12- 13]，這使得成人AUID診斷更加困難。本研究對中國漢族成人AUID的臨床特點(diǎn)和基因型進(jìn)行分析，并與國外成人AUID中心的報(bào)道進(jìn)行比較。

對象和方法

研究對象

從2015年4月至2016年5月，北京協(xié)和醫(yī)院(Peking Union Medical College Hospital，PUMCH)風(fēng)濕免疫科成人AUID中心(以下簡稱PUMCH中心)前瞻性納入擬診AUID的成年患者。擬診AUID者需符合2010年Kastner教授定義[14]，即易感宿主體內(nèi)出現(xiàn)由固有免疫系統(tǒng)異常介導(dǎo)的異常增強(qiáng)的炎癥，主要表現(xiàn)為周期性發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎/痛、肌痛、淋巴結(jié)腫大、急相反應(yīng)物質(zhì)升高等，發(fā)作間期癥狀緩解，無高滴度自身抗體，并可排除感染、腫瘤等疾病。

納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究僅納入年齡≥16歲的患者。所有單基因AUID的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、基因檢測陽性結(jié)果和對治療的反應(yīng)。PFAPA綜合征診斷依據(jù)目前達(dá)成共識(shí)的診斷標(biāo)準(zhǔn)(除起病年齡<5歲以外)[15]。

排除已確診其他多基因和多因素AUID疾病，如白塞病、AOSD、克羅恩病患者，因?yàn)檫@些患者進(jìn)行基因檢測的原因并非是擬診某種單基因AUID。如果患者臨床表現(xiàn)符合擬診AUID，但基因檢測未發(fā)現(xiàn)與單基因AUID致病基因相符的結(jié)果，并能夠進(jìn)一步除外感染、腫瘤和其他自身免疫性疾病，且對傳統(tǒng)抗炎藥物或生物制劑治療反應(yīng)良好者，則診斷未分化AUID。未分化AUID未納入本研究最終的數(shù)據(jù)結(jié)果分析。

基因檢測結(jié)果比對Infevers網(wǎng)站(http://fmf.igh.cnrs.fr/ISSAID/infevers/)(目前公認(rèn)的AUID基因變異數(shù)據(jù)庫)，并按照新近發(fā)表的AUID基因診斷指南[16]，將檢測到的基因變異分為3類：(1)明確的致病性基因變異(常常與較嚴(yán)重的臨床表型相關(guān))；(2)低外顯或不完全外顯基因變異(常常與較輕的臨床表型相關(guān)，也可見于正常人群或一級(jí)親屬)；(3)單核苷酸多態(tài)性(通常被認(rèn)為是非致病性基因變異，但并不總是)。

研究方法

收集所有成人AUID(單基因AUID和PFAPA綜合征)患者的臨床資料，包括年齡、性別、起病年齡、診斷年齡、主要臨床表現(xiàn)、隨訪時(shí)間、治療方案及對治療的反應(yīng)。并對所有患者進(jìn)行包含單基因AUID致病基因在內(nèi)的全基因組二代測序。數(shù)據(jù)采用均數(shù)或中位數(shù)(范圍)的方法描述。并將本中心的結(jié)果與國外其他成人AUID中心的研究結(jié)果進(jìn)行比較[13,17- 21]。

結(jié)　　果

PUMCH中心成人AUID總體情況

自2015年4月至2016年5月共1年時(shí)間內(nèi)，PUMCH中心共納入37例擬診AUID患者，并全部進(jìn)行基因檢測。16例(43.2%)患者基因檢測陽性而確診單基因AUID，另有2例診斷PFAPA綜合征(基因檢測結(jié)果陰性)。最終，共18例成人AUID患者在本中心獲得確診并隨訪，占所有擬診AUID患者的48.6%(圖1)。

這18例成人AUID患者包括FMF 7例(38.9%)，TRAPS 2例(11.1%)，CAPS 3例(16.7%)，NLRP12-AD 3例(16.7%)，BS 1例(5.6%)以及PFAPA綜合征2例(11.1%)。18例患者均為漢族，男性較多見(男∶女= 13∶5)。平均起病年齡(25±16)歲(0～50歲)，其中幼年起病者僅3例(16.7%)，其余15例(83.3%)均成年起病。全部患者均在成年后方獲得診斷，診斷時(shí)平均年齡為(34±10)歲(18～52歲)。從起病至最終確診時(shí)間(延遲診斷時(shí)間)平均長達(dá)(10±9)年(0～29年)。本組患者除1例BS患者外，均無AUID家族史。

圖1本研究成人AUID診斷流程圖

Fig1AUID diagnostic flow chart for adults in this study

AUID:自身炎癥性疾病

擬診AUID的37例患者中21例(56.8%)基因檢測結(jié)果陰性，即未發(fā)現(xiàn)與單基因AUID致病基因相符的基因突變(圖1)。除外2例診斷PFAPA綜合征者，尚有11例診斷未分化AUID。其余8例(21.6%)基因檢測結(jié)果陰性的患者最終診斷為其他疾病，包括幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎全身型3例(8.1%)，AOSD 2例(5.4%)，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎和白塞病各1例(各2.7%)。

PUMCH中心與國外成人AUID中心結(jié)果比較

對比本中心與國外其他成人AUID中心研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)(表1)，成人AUID以FMF最常見，其次是CAPS或者TRAPS。本中心TRAPS所占比例較國外報(bào)道低，而NLRP12-AD比例高于國外中心的數(shù)據(jù)。成人MKD和BS患者均罕見。

PUMCH中心成人AUID的臨床特點(diǎn)

18例成人AUID患者的主要臨床表現(xiàn)見圖2及表2。

表1　北京協(xié)和醫(yī)院成人AUID中心臨床資料與國外其他中心比較Table 1　Comparison of the prevalence of AUID among our center and adult reference centers of other countries

PUMCH:北京協(xié)和醫(yī)院； AUID：自身炎癥性疾??；FMF：家族性地中海熱；TRAPS：TNF受體相關(guān)周期性綜合征；CAPS：冷炎素相關(guān)周期性綜合征；MKD：甲羥戊酸激酶缺乏癥/高IgD綜合征；NLRP12-AD：NLRP12相關(guān)自身炎癥性疾??；BS：Blau綜合征；PFAPA：周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎綜合征；*該研究中大部分成人AUID患者均為NOD2相關(guān)自身炎癥性疾病(NOD2-associated autoinflammatory disease, NAID)(新近報(bào)道的與NOD2基因變異相關(guān)的一種AUID)

圖2成人單基因AUID臨床表現(xiàn)

A：家族性地中海熱患者胸腔積液，治療前；B：家族性地中海熱患者胸腔積液，治療后；C:冷炎素相關(guān)周期性綜合征患者足部片狀紅斑；D：NLRP12自身炎癥性疾病患者肢體蕁麻疹；E：Blau綜合征患者指攣縮

Fig2Clinical manifestations of adult-onset monogenic AUID

A:Pleural effusion of a patient diagnosed as familial Mediterranean fever before treatment; B:Pleural effusion of a patient diagnosed as familial Mediterranean fever after treatment; C: Erythema on foot of a patient with cryopyrin-associated periodic syndrome; D:Urticarial on limbs of a patient with NLRP12-autoinflammtory disease; E:Camptodactyly in a patient with Blau syndrome; AUID:自身炎癥性疾病

表2　本中心18例成人AUID患者臨床表現(xiàn)、治療和轉(zhuǎn)歸Table 2　Summary of the main clinical features, treatment and outcome of the 18 adult patients with AUID in our center

AUID：自身炎癥性疾??；*數(shù)據(jù)以中位數(shù)(范圍)表示；DMARDS：慢作用抗風(fēng)濕藥；NSAIDS：非甾類抗炎藥；FMF：家族性地中海熱；TRAPS：TNF受體相關(guān)周期性綜合征；CAPS：冷炎素相關(guān)周期性綜合征；NLRP12-AD：NLRP12相關(guān)自身炎癥性疾??；BS：Blau綜合征；PFAPA：周期性發(fā)熱-阿弗它口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎綜合征；GR：有效；PR：部分有效；NR：無效

本組成人FMF患者均有周期性發(fā)熱(100%)，其次是腹痛/腹瀉(57%)，1例患者甚至因?yàn)楦雇炊嘘@尾切除術(shù)。其他表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)炎/痛、胸痛、結(jié)膜炎和口腔潰瘍(各29%)，皮疹發(fā)生率為0。與國外文獻(xiàn)報(bào)道相比，上述癥狀發(fā)生率相似，而肌痛發(fā)生率更低(0vs. 33%)。

本組成人TRAPS患者發(fā)熱(100%)、皮疹(50%)、關(guān)節(jié)炎/痛(50%)、肌痛(50%)、淋巴結(jié)腫大(100%)以及咽痛(50%)發(fā)生率與文獻(xiàn)報(bào)道相似，而腹痛/腹瀉的發(fā)生率更高(50%vs. 17%)。

3例CAPS患者的臨床表現(xiàn)與國外文獻(xiàn)比較，發(fā)熱(100%vs. 37.5%)、皮疹(100%vs. 0)、關(guān)節(jié)炎/痛(100%vs. 75%)、淋巴結(jié)腫大(33%vs. 12.5%)更常見，而眼炎(67%)、肌痛(67%)、胸痛(33%)、腹痛/腹瀉(33%)、眶周水腫(33%)、聽力下降(33%)等癥狀的發(fā)生率相似。

3例NLRP12-AD患者與國外文獻(xiàn)比較，皮疹(100%vs. 44.4%)、關(guān)節(jié)炎/痛(100%vs. 33.3%)、肌痛(67%vs. 33.3%)、淋巴結(jié)腫大(100%vs. 11.1%)發(fā)生率更高，發(fā)熱(100%)、胸痛(33%)、腹痛/腹瀉(33%)、眼炎(0)等表現(xiàn)的發(fā)生率相似。

此外，1例BS患者具備非常典型的BS關(guān)節(jié)炎、皮炎和眼炎三聯(lián)征，同時(shí)有陽性家族史。2例PFAPA綜合征患者則全部具備周期性發(fā)熱、口腔潰瘍、咽炎和頸部淋巴結(jié)腫大的臨床表現(xiàn)。結(jié)果均與文獻(xiàn)報(bào)道相似。

PUMCH中心成人AUID基因型特點(diǎn)

16例成人單基因AUID患者檢測出19個(gè)基因變異中，明確的、常常與較嚴(yán)重臨床表型相關(guān)的致病性基因突變僅6個(gè)(31.6%)，其余13個(gè)(68.4%)基因變異均為低外顯變異、新發(fā)變異或單核苷酸多態(tài)性；7例FMF患者均非純合突變，分別為雜合突變5例(71.4%)，復(fù)合雜合突變2例(28.6%)(表3)。

討　　論

AUID是一組最近10余年才逐漸被認(rèn)識(shí)的疾病，由于其遺傳性特點(diǎn)而常常在幼年時(shí)期起病。該組疾病相對罕見，臨床表現(xiàn)又常與感染、腫瘤或其他自身免疫性疾病相似，故而診斷十分困難，尤其在成人起病的AUID患者，診斷更顯復(fù)雜而具有挑戰(zhàn)性。在許多兒童AUID研究中，擬診AUID患者進(jìn)行基因檢測最終能夠獲得陽性結(jié)果的比例不足20%[10,22]，而國外成人AUID中心研究報(bào)道中基因檢測結(jié)果陽性率也與之相仿(17%)[10,17]。Cantarini等[9]在2011年曾經(jīng)提出一個(gè)針對成人FMF和TRAPS的診斷評(píng)分，依據(jù)此臨床項(xiàng)目評(píng)分，最終獲得MEFV和TNFRSF1A基因檢測陽性結(jié)果的敏感性和特異性高達(dá)78%和72%。在此臨床診斷評(píng)分中，起病年齡、周期性發(fā)熱的家族史、胸痛、腹痛和皮疹這幾項(xiàng)臨床表現(xiàn)與基因檢測陽性率的相關(guān)性更高。本院AUID中心對擬診AUID患者進(jìn)行基因檢測，陽性率達(dá)43.2%，顯著高于既往文獻(xiàn)報(bào)道[10,17,22]。這一方面說明， 本院AUID中心對于成人AUID的認(rèn)識(shí)和診治具有較高水準(zhǔn)。另一方面說明，如果能夠很好地應(yīng)用臨床診斷評(píng)分，對臨床擬診AUID患者進(jìn)行全面評(píng)估和篩選，最終獲得基因檢測結(jié)果陽性的幾率會(huì)很大程度提高。

表3　本中心16例單基因成人AUID患者的基因型Table 3　Genotypes of the 16 adult patients with monogenetic AUID in our center

AUID：自身炎癥性疾??；FMF：家族性地中海熱；TRAPS：TNF受體相關(guān)周期性綜合征；CAPS：冷炎素相關(guān)周期性綜合征；NLRP12-AD：NLRP12相關(guān)自身炎癥性疾病；BS：Blau綜合征；WT：野生型；a明確的致病性基因變異；b常見單核苷酸多態(tài)性(可能、但并不總是非致病性基因變異),余為低外顯率基因變異；c非編碼區(qū)意義未明的基因變異；d新的基因變異

FMF一直被認(rèn)為是一種常染色體隱性遺傳性疾病，確診有賴于MEFV基因純合突變。但是越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，符合FMF臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[23]的患者中有大約20%～30%是MEFV雜合突變[24- 25]。諸多研究表明，MEFV雜合突變結(jié)合臨床表現(xiàn)仍可以獲得較高的診斷敏感性和特異性[25- 26]。而關(guān)于FMF的發(fā)病年齡，盡管兒童起病多見，但成人起病并非罕見，文獻(xiàn)報(bào)道18歲以上發(fā)病者可達(dá)10%～20%，甚至達(dá)到30%之多[12,27]。成人起病的FMF被延遲診斷時(shí)間甚至長達(dá)5～6年[27- 28]。本研究中7例FMF患者均為成年起病，平均發(fā)病年齡30歲，其中5例(71.4%)患者20歲以后才發(fā)病，而所有患者平均延遲診斷長達(dá)8年。提示對于FMF的認(rèn)識(shí)還有待進(jìn)一步提高。

本研究與國外成人AUID中心的研究結(jié)果[17,27,29]均發(fā)現(xiàn)，成人FMF患者較幼年起病者關(guān)節(jié)炎/痛和丹毒樣皮疹的發(fā)生率更低，臨床表現(xiàn)更輕，對治療反應(yīng)較好。通過基因型特點(diǎn)分析不難發(fā)現(xiàn)，成人FMF患者均為MEFV基因雜合突變或復(fù)合雜合突變，而不是純合突變，并且基因變異多為低外顯性，由此使得患者臨床癥狀更輕微或更加不典型[24,30]。本研究還發(fā)現(xiàn)，盡管文獻(xiàn)報(bào)道激素對于治療FMF無效，但是本組患者較多仍對激素治療有效或者部分有效，加用秋水仙堿之后效果更佳。提示中國漢族成人FMF存在與高加索人群不同的特點(diǎn)，還需要更多病例、更長期的隨診觀察。

TRAPS的平均發(fā)病年齡是3歲，但是也有成年后發(fā)病的報(bào)道，后者常與低外顯TNFRSF1A基因變異相關(guān)，臨床表型更輕，淀粉樣變的發(fā)生率更低[31]。本研究2例TRAPS患者中1例出生后不久起病，另1例17歲起病。盡管2例患者的基因檢測結(jié)果是TNFRSF1A基因新發(fā)變異或者非編碼區(qū)意義未明變異，但是結(jié)合患者臨床表現(xiàn)，以及對傳統(tǒng)抗炎藥物或TNF-α拮抗劑治療反應(yīng)良好，最終診斷TRAPS。筆者認(rèn)為，盡管這2例患者的基因變異意義未明，仍然可能在TRAPS的發(fā)病中起到了作用，其是否為致病性變異尚有待更多病例積累以及進(jìn)一步轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究證實(shí)。

本研究和國外成人AUID中心研究發(fā)現(xiàn)一致，CAPS完全可以成年后發(fā)病[11,17]。文獻(xiàn)已有報(bào)道NLRP3基因T348M是致病性基因變異[16]，而低外顯變異Q703K也是致病性基因變異，可能導(dǎo)致疾病晚發(fā)且癥狀輕微[11,32]。本組3例CAPS患者中，1例T348M變異者2歲發(fā)病，而另1例Q703K變異者43歲才發(fā)病。3例CAPS患者均診斷為Muckle-Wells綜合征，其中2例幼年起病的患者直至20多年后方獲得確診。

除本文3例患者外，其他文獻(xiàn)也有成人起病的NLRP12-AD報(bào)道[33- 34]。在目前已有報(bào)道的NLRP12基因突變中以F402L最常見，本組3例NLRP12-AD患者均為該位點(diǎn)變異。此外，本研究中的1例BS患者盡管6歲就起病，卻直至26年后32歲時(shí)方獲得確診，此時(shí)患者已經(jīng)出現(xiàn)雙目失明、雙手關(guān)節(jié)攣縮等后遺癥，并且由于未能獲得及時(shí)和適宜的遺傳咨詢，家族中已有多人罹患此病。這更提示我們臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

PFAPA綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)包括起病年齡小于5歲[15]，而事實(shí)上已有許多文獻(xiàn)報(bào)道成人起病的PFAPA綜合征[5,21]，平均發(fā)病年齡21～26歲。本組2例PFAPA綜合征患者均成年起病，平均發(fā)病年齡23歲。PFAPA綜合征除周期性發(fā)熱之外，還常常具有阿弗它口炎、咽炎和淋巴結(jié)炎三聯(lián)征或其中兩種癥狀。扁桃體切除對于緩解疾病無效，而采取在發(fā)作開始時(shí)頓服激素(1次或者2次)的方案可以顯著緩解癥狀。目前尚未發(fā)現(xiàn)任何PFAPA綜合征致病基因，該病被認(rèn)為可能是一種多基因AUID。

綜上，成人AUID并不少見，患者可能是幼年起病延遲至成年方獲得診斷，也完全可以成年后才發(fā)病，而對于后者的識(shí)別和診斷更加困難。成人AUID以FMF、CAPS和NLRP12-AD相對常見。由于成人AUID患者基因型多為低外顯基因變異，臨床表現(xiàn)輕微或不典型，易導(dǎo)致診斷的延誤。成人擬診AUID患者的基因檢測結(jié)果需慎重解讀，建議轉(zhuǎn)診至成人AUID中心專病門診，由有經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)濕免疫科醫(yī)師提供適宜的診斷和治療。

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