徐 飛，崔文強(qiáng)，劉寶君，董競成△

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200040;2.復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海 200040; 3.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)系，上海 200030)

基于現(xiàn)代文獻(xiàn)的特發(fā)性肺纖維化中醫(yī)證候特征研究*

徐 飛1，2，崔文強(qiáng)3，劉寶君1，2，董競成1，2△

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，上海 200040;2.復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所，上海 200040; 3.復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)系，上海 200030)

目的:挖掘現(xiàn)代文獻(xiàn)對于特發(fā)性肺纖維化(IPF)中醫(yī)證型和證素的研究，為臨床“辨證論治”IPF提供依據(jù)。方法:檢索中國知網(wǎng)、萬方、中文科技核心所收錄的關(guān)于IPF證型研究的現(xiàn)代文獻(xiàn)，并對其證型、證素以及證素組合規(guī)律進(jìn)行統(tǒng)計分析。結(jié)果:IPF共有31種證型10種證素，氣陰兩虛、痰瘀阻肺型，氣虛痰瘀型和氣虛血瘀型為最常見的3種證型，氣虛、血瘀、痰濁和陰虛為分布最廣的4種證素。結(jié)論:“氣、陰、痰、瘀”是IPF四大致病因素，IPF是一種多證候相互混雜的疾病，治療時要從多方面考慮，以求準(zhǔn)確辨證治療。

IPF;證型;證素;數(shù)據(jù)挖掘;文獻(xiàn)研究

特發(fā)性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一種原因不明、局限于肺部且呈慢性進(jìn)行性加重的彌漫性肺實質(zhì)疾病，其主要發(fā)生在50歲以上的老年人，組織病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)［1］。IPF預(yù)后差，死亡率高，確診后中位生存期僅3年，5年生存率僅20%左右。國內(nèi)外IPF診治指南均推薦的治療方案為糖皮質(zhì)激素或與免疫抑制劑聯(lián)合使用。雖然肺移植是目前公認(rèn)的治療IPF惟一有效的手段，但I(xiàn)PF患者肺移植后5年生存率僅44%［2］，肺移植也只是終末期IPF的重要治療手段。2015年美國胸科協(xié)會發(fā)表的IPF新指南指出，尼達(dá)尼布和吡非尼酮被推薦用于IPF的治療，但其不良反應(yīng)較多［3］。

傳統(tǒng)中醫(yī)大多將IPF歸為“肺痿”“肺痹”，歸屬為“咳嗽”“喘證”“痰飲”等亦為常見。很多臨床試驗表明，中醫(yī)藥可有效改善IPF臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量，但臨床上關(guān)于IPF證型、證候以及證素眾說紛紜。本文旨在應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘?qū)PF證候進(jìn)行挖掘和分析，為中醫(yī)藥“辨證論治”IPF提供相對客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索和篩選方法

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)所收錄的關(guān)于IPF中醫(yī)證型類的文獻(xiàn)，搜索范圍從建庫到2015年，分別設(shè)定為“全文”檢索“中醫(yī)學(xué)、中藥學(xué)、中西醫(yī)結(jié)合”“中醫(yī)、中西醫(yī)、中藥”和“中國醫(yī)學(xué)”，以“特發(fā)性肺纖維化”或“IPF”為檢索詞，再根據(jù)納入和排除條件篩選文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)明確;中醫(yī)辨證分型清晰;臨床研究或觀察類文獻(xiàn)或醫(yī)案類文獻(xiàn);文獻(xiàn)資料完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

動物實驗類文獻(xiàn);綜述類文獻(xiàn);經(jīng)驗總結(jié)未包含案例類文獻(xiàn);中醫(yī)證型不明確類文獻(xiàn);重復(fù)發(fā)表性文獻(xiàn)。

1.4 資料處理

1.4.1 規(guī)范證候名稱 根據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》{#4}對文獻(xiàn)中辨證分型的名稱進(jìn)行規(guī)范，痰瘀互結(jié)、痰瘀痹阻、痰瘀阻絡(luò)、肺絡(luò)痹阻合并為痰瘀阻肺。此外，為不遺漏相關(guān)病性和病位的信息，對于不適合歸類的證型，如肺脾氣虛、肺腎兩虛型等予以保留。

1.4.2 證候要素的提取 據(jù)《中醫(yī)診斷學(xué)》［4］分析證候的方法與原則，再結(jié)合實際參考文獻(xiàn)，將復(fù)合證候分解為證候要素并分別計數(shù)，如氣陰兩虛型頻數(shù)為155，氣虛和陰虛頻數(shù)分別為155。對于較為模糊的證型，如肺腎兩虛型，包括肺腎氣虛、肺腎陰虛、肺腎氣陰兩虛，首先根據(jù)肺腎生理特點和IPF疾病特點以及文獻(xiàn)相關(guān)描述進(jìn)行判斷，如若文獻(xiàn)描述較為模糊不明確，為避免主觀性及結(jié)果偏差較大，則不予以分解分析統(tǒng)計。

1.5 數(shù)據(jù)整理

把相關(guān)證型錄入Excel表格，建立相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)庫，再用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對錄入的證型、證素分別作出頻數(shù)統(tǒng)計以及構(gòu)成比，最后建立相應(yīng)的分型表格。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

分別從CNKI、VIP、萬方檢索出132、162、84篇文獻(xiàn)，篩除重復(fù)的106篇，再根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終篩選出50篇文獻(xiàn)納入研究，共1763例患者。

2.2 證候分布情況

表1顯示，50篇文獻(xiàn)中共出現(xiàn)31種證型。

2.3 證素分布情況

表2顯示，50篇文獻(xiàn)共提取出10種證素，分別為氣虛、血瘀、痰濁、陰虛、(燥)熱、陽虛、氣滯、水飲、風(fēng)寒和虛寒。

2.4 證素組合形式

表3顯示，IPF的證素組合包括單一證素、兩證素、三證素、四證素和多證素形式，其構(gòu)成比分別為9.28%、36.43%、24.56%、26.79%和2.94%。

表1 證型分布情況［例(%)］

3 討論

本研究對CNKI、萬方和VIP數(shù)據(jù)庫所收取的關(guān)于IPF現(xiàn)代文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示50篇文獻(xiàn)IPF證型多達(dá)31種，其中最為廣泛的3種為氣陰兩虛、痰瘀阻肺型，氣虛痰瘀型和氣虛血瘀型，中醫(yī)證素分布相對較多的4種為氣虛、血瘀、痰濁和陰虛，符合中醫(yī)“本虛標(biāo)實”的病機(jī)理論，其中“虛”為氣虛、陰虛，“實”為血瘀、痰濁，兩者相互影響、互為因果。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，IPF的應(yīng)證組合有一定的規(guī)律性，非單一證素高達(dá)90.72%，氣陰兩虛、痰瘀阻肺證型分布最為廣泛，這就提示“IPF是一個非單一證候，而是多證候相互混雜的疾病”［5］。

表2 證素分布情況［例(%)］

表3 證素組合形式［例(%)］

通過本文數(shù)據(jù)可知，IPF多為“正虛邪盛”，“邪之所湊，其氣必虛”，正氣不足則無力推動血液運行;且久病入絡(luò)，肺朝百脈主治節(jié)，為血絡(luò)、氣絡(luò)密布之處，久病氣虛、血運無力終致血停為瘀、津聚成痰、閉郁肺絡(luò)，易形成氣虛血瘀、絡(luò)脈瘀阻之證。本病病位主要在肺腎兩臟，肺屬金，腎屬水，金水相生，肺腎經(jīng)脈相連，痰濁水濕停聚，郁而化熱，熱毒上熏，消耗肺腎之陰液，灼津成痰，“痰與瘀血礙氣”，所以動則喘;而“五臟主藏精者也，不可傷，傷則失守而陰虛，陰虛則無氣，無氣則死”，肺腎陰液被消耗，而陰虛又加重內(nèi)熱，肺腎氣陰不足，痰瘀熱互結(jié)阻絡(luò)，故見干咳、紫紺、氣促等癥，因此IPF本質(zhì)為氣陰兩虛，標(biāo)實為痰濁血瘀，“氣、陰、瘀、痰”是IPF四大致病因素，若不及時治療預(yù)后較差，重則危及生命。

對于本病的中醫(yī)病名一直存有爭議，目前大多數(shù)人把IPF歸屬于“肺痿”范疇，其最早出現(xiàn)在《金匱要略·肺痿肺癰咳嗽上氣病脈證并治七》:“熱在上焦者，因咳為肺痿?！薄胺勿粽?，肺氣痿而不振也……先天肺氣不足，肺氣耗損傷及肺陽;或虛熱傷陰，陰損及陽。致肺虛有寒，氣不化津，津液不得輸布，津反為涎，肺失濡養(yǎng)，痿廢不用”(喻嘉言《醫(yī)門法律·肺痿肺癰門》)。本病多是由于肺氣虛弱、無力主氣，或氣不布津而致以咳吐濁唾涎沫為主癥的一類疾病，先天稟賦不足，加之后天失養(yǎng)，陽氣素虛，導(dǎo)致肺氣不足、脾失健運、腎失溫煦、痰瘀內(nèi)生阻滯于肺而形成，病位主要在肺但可涉及五臟。雖然IPF病機(jī)復(fù)雜，但肺氣虧虛為之本，久之母病及子，肺氣不足以致腎氣虧虛，“真元耗損，喘出于腎氣之上奔”，腎不納氣，動則氣喘加重，“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽相交，呼吸乃和，若出納升降失常，斯喘作焉”(《素問·逆調(diào)論》)。肺腎虧虛，氣之宣降失調(diào)、升降出入紊亂，隨著疾病的發(fā)生發(fā)展，最后形成肺腎虧虛為主的病證，而“氣虛”最為顯著，支持本研究結(jié)果。馬桂琴［6］回顧性研究了1977～2012年間CNKI上703篇相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頻率占樣本50%的有咳嗽、咯痰、神疲乏力、少氣懶言、極易感冒、經(jīng)常惡風(fēng)，屬于“氣虛”范疇;趙國靜［7］通過統(tǒng)計學(xué)方法，研究了 1990～2011CNKI、萬方、VIP等相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)治療肺纖維化的方藥中補(bǔ)氣藥占36.81%，使用頻率最高;宋建平等［8］對408例肺纖維化患者證型進(jìn)行分析統(tǒng)計，結(jié)果表明基本證型中以肺氣虛(92.89%)最多。本文數(shù)據(jù)顯示，“氣虛”證素出現(xiàn)頻次最多，這也支持IPF屬于“肺痿”范疇的觀點，同時也提示，治療IPF時可側(cè)重“益氣”再結(jié)合辨證給予“養(yǎng)陰、祛痰、化瘀”。

從本研究可以看出，運用數(shù)據(jù)挖掘?qū)χ嗅t(yī)藥證型、證候、證素以及用藥進(jìn)行規(guī)律性研究，一是可以為某種疾病辨證論治提供可靠的數(shù)據(jù)支持;二是可以促進(jìn)中醫(yī)藥事業(yè)科學(xué)發(fā)展。但本研究在對IPF的證型進(jìn)行統(tǒng)計分析時發(fā)現(xiàn)，尚存在一些不足之處，一是某些文獻(xiàn)證型分析模糊，也缺乏相關(guān)“癥”和“證”的分析，不能明確準(zhǔn)確辨證分型，如肺腎兩虛;二是某些文獻(xiàn)證型分析不規(guī)范，缺乏統(tǒng)一的量化標(biāo)準(zhǔn)，辨證的準(zhǔn)確度不高;三是由于納入文獻(xiàn)中有關(guān)證型對于臟腑病位的分析較少，所以本研究缺少病位的統(tǒng)計分析;四是多數(shù)臨床研究為小樣本試驗，主觀性較強(qiáng)，異質(zhì)性較大，對此還需要大樣本、多中心、方法學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、參照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)且高質(zhì)量的中醫(yī)證候?qū)W研究與調(diào)查，并對一些有顯著療效的經(jīng)方、驗方或某種藥材給予總結(jié)?？赡艿脑?，再結(jié)合實驗加以探索、研究，同時動物實驗也要注意“病與證”的聯(lián)系，為臨床有效治療IPF開辟新的思路和模式。

［1］RAGHU G，COLLARD H R，EGAN J J，et al.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management［J］.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2011，183(6):788-824.

［2］THABUT G，CHRISTIE J D，RAVAUD P，et al.Survival after bilateral versus single-lung transplantation for idiopathic pulmonary fibrosis［J］.Ann Intern Med，2009，151(11):767-774.

［3］ RAGHU G，ROCHWERG B，ZHANG Y，et al.An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline:Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis.An Update of the 2011 Clinical Practice Guideline［J］.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2015，192(2):e3-e19.

［4］于青葠，王麗英.特發(fā)性肺纖維化1例治驗［J］.中醫(yī)雜志，1997，47(1):20.

［5］張學(xué)燕.從腎論治金水相生治療特發(fā)性肺纖維化經(jīng)驗淺談［J］.河北中醫(yī)，2014，36(5):689-690.

［6］馬桂琴.“取象”思維在CTD肺間質(zhì)纖維化思辨過程的應(yīng)用探討［C］.中華中醫(yī)藥學(xué)會第十六屆全國風(fēng)濕病學(xué)術(shù)大會，2012.

［7］趙國靜.現(xiàn)代中醫(yī)藥治療特發(fā)性肺纖維化的文獻(xiàn)研究［D］.濟(jì)南:山東中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

［8］宋建平，張瑞，杜寶榮，等.肺纖維化常見中醫(yī)證型研究［J］.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2009，15(12):899-900.

R256.15

A

1006-3250(2016)12-1649-03

2016-06-07

上海市高原高峰建設(shè)項目;國家自然科學(xué)基金面上項目(81573758)-補(bǔ)腎益氣和清熱活血方藥拮抗慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥與重塑的實驗研究;補(bǔ)腎、益氣及補(bǔ)腎益氣法雙向調(diào)節(jié)氣道變應(yīng)性炎癥的研究(81173390);上海市惲氏中西醫(yī)匯通項目

徐 飛(1989-)，女，山東高密人，醫(yī)學(xué)博士，從事中西醫(yī)結(jié)合呼吸病的臨床與研究。

△通訊作者:董競成，Tel:86-21-52888301，E-mail:jcdong2004 @126.com。