錢帥偉　張瑞萍　張安民

摘要：顆粒物是嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)系統(tǒng)健康的重要危險(xiǎn)因子，其主要通過系統(tǒng)性氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞Ca2+失穩(wěn)態(tài)等病理機(jī)制對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性效應(yīng)，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷或衰退，甚至誘發(fā)或加重神經(jīng)退行性疾病。規(guī)律性運(yùn)動(dòng)是增益健康最積極、最經(jīng)濟(jì)的手段，可有效防治多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因此，二者交互疊加對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)健康的影響是急需研究與探討的重要問題。從神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知功能等角度對(duì)運(yùn)動(dòng)復(fù)合顆粒物影響神經(jīng)系統(tǒng)病變的機(jī)制進(jìn)行評(píng)述，發(fā)現(xiàn)：顆粒物暴露下進(jìn)行不同形式運(yùn)動(dòng)均可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷或衰退，甚至誘發(fā)或加重神經(jīng)退行性疾??；但慢性顆粒物暴露致神經(jīng)系統(tǒng)病變之后進(jìn)行規(guī)律性運(yùn)動(dòng)卻可適度改善疾病進(jìn)程，抑制健康過度流失。

關(guān)鍵詞： 顆粒物；運(yùn)動(dòng)；氧化應(yīng)激；炎癥反應(yīng)；神經(jīng)退行性疾??；認(rèn)知功能

中圖分類號(hào)： G 804文章編號(hào)：1009783X（2016）02018305文獻(xiàn)標(biāo)志碼： A

Abstract：Particulate matter is an extremely dangerous factor which poses a serious threat to nervous system.It exerts toxic effects to nervous system via a great many pathological mechanism，such as systematic oxidative stress，inflammation，disorder of Ca2+ and what not.Regular exercise is a very active and economical means which can improve health a great deal，as well as harbor a potential ability to prevent or treat the development of a variety of nervous system diseases.Therefore，the effect of particulate matter combined with exercise on nervous system is in urgent need to discuss and solve.From the perspective of neurodegenerative diseases and cognitive function，This review tried to analyze the mechanism of exercise combined with particulate matter on lesions of nervous system，and eventually found that exposure to air pollution during different forms of exercise could do harm to nervous system，and even induced or aggravated neurodegenerative diseases.However，regular exercise could moderately improve these nervous system diseases induced by long term particulate matter exposure，and eventually inhibited health loss.

Keywords：particulate matter；exercise；oxidative stress；inflammation；neurodegenerative diseases；cognitive function

近年來(lái)，隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展和城市化進(jìn)程的加快，特別是機(jī)動(dòng)車數(shù)量的增加及尾氣的排放，城市顆粒物濃度逐年升高，空氣質(zhì)量嚴(yán)重下降，對(duì)健康的負(fù)面效應(yīng)也日漸突出；因此，顆粒物的健康效應(yīng)日益成為政府和社會(huì)各界關(guān)注的焦點(diǎn)。2012年，國(guó)際著名醫(yī)學(xué)權(quán)威期刊《柳葉刀》（Lancet）雜志發(fā)表的《全球疾病負(fù)擔(dān)2010年評(píng)估報(bào)告》[1]指出，在全球范圍內(nèi)所有健康危險(xiǎn)因子中，細(xì)顆粒物排在第7位；而在中國(guó)，細(xì)顆粒物的健康危險(xiǎn)僅次于不良膳食習(xí)慣、高血壓和吸煙，成為嚴(yán)重危害公眾健康的第4大風(fēng)險(xiǎn)因子[1]。由此可見，顆粒物的健康損害效應(yīng)已經(jīng)成為我國(guó)重要的公共衛(wèi)生問題。研究已經(jīng)充分證實(shí)，急性或慢性顆粒物暴露均可引起系統(tǒng)性氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，對(duì)全身組織、器官和系統(tǒng)產(chǎn)生毒性效應(yīng)，并可促進(jìn)多種慢性疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。鑒于顆粒物與空氣質(zhì)量、健康效應(yīng)之間的緊密性關(guān)系，在2006年，世界衛(wèi)生組織推薦采用細(xì)顆粒物作為衡量空氣環(huán)境質(zhì)量的重要指標(biāo)[3]。

眾所周知，規(guī)律性適量運(yùn)動(dòng)是增進(jìn)健康最積極、最經(jīng)濟(jì)的一種手段。長(zhǎng)期規(guī)律性運(yùn)動(dòng)不僅能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、改善內(nèi)臟器官結(jié)構(gòu)和機(jī)能、增強(qiáng)自身免疫力、延緩衰老，還能有效降低阿爾茨海默?。╝lzheimers disease，AD）、帕金森綜合征（parkinsons disease，PD）、肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）等多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率和死亡率[4]；但由于多種形式的運(yùn)動(dòng)，例如步行、跑步、騎自行車等都是在戶外環(huán)境（例如道路兩旁）中進(jìn)行的，這就決定了運(yùn)動(dòng)參與者不可避免地受到顆粒物暴露的影響，從而可能重塑運(yùn)動(dòng)所固有的積極健康效應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，隨著運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度的增大和運(yùn)動(dòng)時(shí)間的延長(zhǎng)，呼吸頻率加快，肺通氣量增加，氣體擴(kuò)散能力增強(qiáng)，顆粒物吸入量也隨之增多[5]。有研究[6]指出，顆粒物在進(jìn)入肺之后，可與肺上皮和肺巨噬細(xì)胞相互作用，釋放大量細(xì)胞因子和ROS，并伴隨顆粒物本身及其攜帶的毒性物質(zhì)，穿過血腦屏障，進(jìn)入腦，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成腦氧化損傷，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能，甚至導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變；然而，顆粒物污染與規(guī)律性運(yùn)動(dòng)交互疊加時(shí)，后者是發(fā)揮其本質(zhì)的、固有的、積極的健康效應(yīng)，還是對(duì)顆粒物所致的神經(jīng)系統(tǒng)損害起協(xié)同作用？這是目前急需探討的重要問題。基于此，本文特從顆粒物損害健康效應(yīng)的細(xì)胞毒性機(jī)制為基本切入點(diǎn)，以期從細(xì)胞或分子層面闡釋顆粒物復(fù)合運(yùn)動(dòng)影響神經(jīng)系統(tǒng)健康的具體分子機(jī)制。

1顆粒物損害健康效應(yīng)的毒性機(jī)制

顆粒物損傷健康的毒性作用機(jī)制目前尚未完全闡明，但其誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、局部和系統(tǒng)炎癥、細(xì)胞鈣失穩(wěn)態(tài)、自主神經(jīng)功能紊亂、巨噬細(xì)胞損傷及其直接的毒性作用是目前公認(rèn)的毒性效應(yīng)機(jī)制[7]。其中氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是影響健康效應(yīng)最重要的病理機(jī)制。

1.1氧化應(yīng)激

自由基產(chǎn)生的氧化損傷是顆粒物損害健康效應(yīng)的重要病理機(jī)制之一?；A(chǔ)狀態(tài)下，內(nèi)源性氧化/抗氧化系統(tǒng)之間處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。當(dāng)細(xì)胞受到氧化損傷信號(hào)（能量匱乏、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)、顆粒物等）刺激時(shí)，自由基產(chǎn)生增多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷。顆粒物誘導(dǎo)自由基增多的主要途徑包括：顆粒物中多環(huán)芳羥類有機(jī)物和重金屬誘導(dǎo)產(chǎn)生；吞噬細(xì)胞在吞噬顆粒物過程中產(chǎn)生；巨噬細(xì)胞損傷后崩解釋放[7]。產(chǎn)生的自由基可引起細(xì)胞周期改變，并攻擊DNA、RNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等生物大分子，產(chǎn)生氧化損傷反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或癌變。

顆粒物中的多環(huán)芳羥是一種具有致癌、致畸、致突變作用的毒性物質(zhì)，可與臭氧、氮氧化合物發(fā)生反應(yīng)，轉(zhuǎn)為毒性更強(qiáng)的致癌物，導(dǎo)致DNA損傷。顆粒物表面結(jié)合的重金屬也可促進(jìn)自由基產(chǎn)生，并誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞毒性。Kouassi等[8]研究也證實(shí)，細(xì)顆粒物攜帶的多環(huán)芳羥和重金屬可通過氧化應(yīng)激通路對(duì)肺上皮細(xì)胞產(chǎn)生明顯的毒性效應(yīng)，8羥基脫氧鳥苷（8hydroxy2 deoxyguanosine，8OHdG）是衡量DNA氧化損傷的敏感標(biāo)志物。Wei等[9]研究表明，細(xì)顆粒物慢性暴露可使受試者尿液8OHdG含量顯著增多，導(dǎo)致DNA氧化損傷。Mehta等[10]研究表明，顆粒物慢性暴露可上調(diào)氧化應(yīng)激水平，促使DNA氧化損傷及修復(fù)能力下降，甚至增加DNA錯(cuò)誤片段復(fù)制，導(dǎo)致基因突變或細(xì)胞癌變。另外，顆粒物所致的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)也可破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，使膜通透性增強(qiáng)，引起氣道炎癥或其他病理改變[11]。

以上研究表明，顆粒物及其表面吸附的有毒有害物質(zhì)可通過氧化應(yīng)激產(chǎn)生毒性效應(yīng)，致使DNA、RNA、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)等物質(zhì)氧化損傷，甚至導(dǎo)致細(xì)胞凋亡或癌變。

1.2炎癥反應(yīng)

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)表明，顆粒物的細(xì)胞毒性與炎性因子的釋放及其調(diào)節(jié)密切相關(guān)。顆粒物可刺激一系列編碼轉(zhuǎn)錄因子、炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致炎性損傷。其中，核因子κB（nuclear factor kappa B，NFκB）和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα，TNFα）作為炎癥級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)的前炎性因子，在炎癥啟動(dòng)控制方面具有中心調(diào)控作用[12]。

NFκB是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)控功能的核蛋白因子，在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞存活、增殖分化、凋亡等方面均具有重要的調(diào)控作用。在正常的生理情況下，胞漿NFкB與抑制蛋白IκB結(jié)合，形成靜息復(fù)合物[13]；但顆粒物可誘導(dǎo)NFκB異?；罨捌浜艘莆唬S后特異性識(shí)別并結(jié)合靶基因κB序列，調(diào)節(jié)多種靶基因轉(zhuǎn)錄，啟動(dòng)TNFα、白細(xì)胞介素1β（interleukin1β，IL1β）、IL6、IL8、環(huán)氧合酶2（cyclooxgenase，COX2）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（inducible nitricoxide synthase，iNOS）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白2（macrophage inflammatory protein 2，MIP2）、細(xì)胞間粘附分子1（intercellular adhesion molecular1，ICAM1）等多種炎癥相關(guān)因子或介質(zhì)的表達(dá)，導(dǎo)致炎性損傷[12]。機(jī)動(dòng)車尾氣顆粒（diesel exhaust particles，DEP）被認(rèn)為是大氣顆粒物的“頭號(hào)元兇”，研究表明，DEP可促進(jìn)支氣管上皮IL8的表達(dá)和NFκB的激活，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。IL8作為一種重要的炎性介質(zhì)，可促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化和增殖，其轉(zhuǎn)錄依賴于NFκB信號(hào)通路的激活[13]；但Nam等[14]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)顆粒物也可上調(diào)肺上皮細(xì)胞ROS和RNS水平，導(dǎo)致NFκB通路激活，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

TNFα也是炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因子，可促進(jìn)IL6、IL8、MIP2、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP1）等因子釋放，使中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞異常聚集，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。TNFα也可促進(jìn)NFκB表達(dá)和自由基增多，導(dǎo)致炎癥損傷。Bourgeois等[15]研究表明，細(xì)顆粒物可增強(qiáng)肺上皮細(xì)胞TNFα、NFκB、IL6、IL8、激活蛋白1（activator protein1， AP1）等炎癥因子的釋放，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。Phipps等[16]研究發(fā)現(xiàn)，慢性顆粒物暴露可促進(jìn)小鼠肺IL1β、IL6、IL8、TNFα的表達(dá)，抑制IL10的表達(dá)。IL10作為一種多功能負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可顯著抑制IL6、IL8、TNFα等炎性介質(zhì)的活性，其表達(dá)下降提示炎癥反應(yīng)加劇。

可知，NFκB 和TNFα作為顆粒物誘導(dǎo)炎癥損傷反應(yīng)的初始信號(hào)因子，是炎性細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的核心機(jī)制。

1.3細(xì)胞Ca2+失穩(wěn)態(tài)

Ca2+是介導(dǎo)細(xì)胞生理過程與病理作用的重要信號(hào)使者。在正常的生理情況下，細(xì)胞Ca2+保持基礎(chǔ)水平，表現(xiàn)為胞外Ca2+內(nèi)流，胞內(nèi)鈣庫(kù)Ca2+釋放及其正常攝取的動(dòng)態(tài)平衡過程，但顆粒物可刺激細(xì)胞Ca2+升高，造成Ca2+失穩(wěn)態(tài)，使線粒體結(jié)構(gòu)與功能受損，自由基增多，致使DNA氧化損傷或細(xì)胞凋亡[12]。有研究表明，交通相關(guān)細(xì)顆粒物可引起T淋巴細(xì)胞Ca2+大量釋放，使鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶（calcineurin，CaN）活性增強(qiáng)，活化T細(xì)胞核因子（nuclear factors of activated T cells，NFAT）mRNA和蛋白表達(dá)增加，TNFα水平升高，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和凋亡[17]。這說(shuō)明，Ca2+的異常釋放是顆粒物誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的重要病理機(jī)制。

2運(yùn)動(dòng)復(fù)合顆粒物影響神經(jīng)系統(tǒng)病變的分子機(jī)制

顆粒物可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并對(duì)其功能造成損害。顆粒物主要通過2種途徑進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)：顆粒物首先進(jìn)入肺，與肺上皮和肺巨噬細(xì)胞相互作用，釋放大量細(xì)胞因子和ROS，這些因子伴隨顆粒物本身及其攜帶的毒性物質(zhì)，穿過血腦屏障，進(jìn)入腦，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，造成腦氧化損傷，影響神經(jīng)系統(tǒng)功能；顆粒物及其表面活性物質(zhì)也可直接作用于肺神經(jīng)末梢，誘發(fā)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[2，4]。目前，有關(guān)顆粒物復(fù)合運(yùn)動(dòng)影響神經(jīng)系統(tǒng)健康的研究主要集中在神經(jīng)退行性疾病和認(rèn)知功能等方面。

2.1神經(jīng)退行性疾病

顆粒物可誘導(dǎo)腦氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，并促進(jìn)AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生、發(fā)展。通過對(duì)長(zhǎng)年居住在墨西哥市交通相關(guān)高污染區(qū)并發(fā)生意外死亡的健康青少年進(jìn)行尸檢研究，發(fā)現(xiàn)其額葉皮層、海馬、嗅球神經(jīng)元超細(xì)顆粒物沉積，氧化應(yīng)激水平升高，COX2、IL1β和CD14等因子表達(dá)增加，a突觸核蛋白（asynuclein）、tan蛋白和β淀粉樣蛋白42（βamyloid protein，Aβ42）異常聚集，提示顆粒物可促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展[1819]。Ranft等[20]研究表明，交通相關(guān)顆粒物慢性暴露可增強(qiáng)老年女性腦源性神經(jīng)炎癥反應(yīng)，并顯著促進(jìn)AD的病理進(jìn)程。Campbell等[21]研究發(fā)現(xiàn)，顆粒物慢性暴露可使小鼠腦IL1α、AP1、TNFα和NFκB等炎癥標(biāo)志物水平顯著增高，并出現(xiàn)神經(jīng)退行性病變。也有研究[22]表明，鼻腔煤煙灌注可使小鼠嗅球神經(jīng)元IL1β mRNA表達(dá)和脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）水平同步升高，并有神經(jīng)退行性癥狀。Kleinman等[23]研究發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E基因敲除（ApoE/）小鼠超細(xì)顆粒物慢性暴露后，腦NFκB、AP1、TNFα和IL1β等炎癥因子表達(dá)增加，黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目減少。Veronesi等[24]研究也表明，顆粒物慢性暴露可使ApoE/小鼠腦氧化應(yīng)激水平上升，多巴胺能神經(jīng)元變性、缺失，并出現(xiàn)靜止震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、平衡機(jī)能紊亂和肌肉僵直等癥狀，提示顆粒物可顯著促進(jìn)PD的病理進(jìn)程。上述研究充分表明，顆粒物可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展。

雖然目前研究認(rèn)為慢性顆粒物暴露可誘發(fā)或加重神經(jīng)退行性疾病，但隨后進(jìn)行的規(guī)律性運(yùn)動(dòng)卻可能適度改善相關(guān)疾病進(jìn)程。Shahandeh等[25]研究認(rèn)為，顆粒物慢性暴露可導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變，但隨后進(jìn)行長(zhǎng)期有氧運(yùn)動(dòng)卻可降低腦氧化應(yīng)激水平，降低神經(jīng)毒性，增強(qiáng)大腦可塑性，抑制神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生發(fā)展，而急性力竭運(yùn)動(dòng)的效果卻不甚明顯。Migliore等[26]研究認(rèn)為，顆粒物和遺傳因素均是誘發(fā)AD、PD和ALS等神經(jīng)退行性疾病的重要危險(xiǎn)因子，而隨后進(jìn)行中、高強(qiáng)度的體力活動(dòng)卻可顯著改善顆粒物所致的神經(jīng)退行性疾?。坏嘘P(guān)顆粒物預(yù)暴露致神經(jīng)退行性疾病后，再進(jìn)行規(guī)律性運(yùn)動(dòng)改善該疾病進(jìn)程的機(jī)制還知之甚少，需要進(jìn)一步進(jìn)行研究。另外，目前尚未發(fā)現(xiàn)顆粒物暴露下運(yùn)動(dòng)影響神經(jīng)退行性疾病發(fā)生發(fā)展的相關(guān)研究或報(bào)道。

2.2認(rèn)知功能損傷或衰退

顆粒物慢性暴露也可嚴(yán)重影響認(rèn)知功能。有研究[27]發(fā)現(xiàn)，墨西哥城區(qū)顆粒物慢性暴露可引起兒童全身性炎癥反應(yīng)，采用韋氏兒童智力量表測(cè)試，發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能嚴(yán)重衰退。Weuve等[28]研究表明，老年女性在交通相關(guān)顆粒物慢性暴露后，嗅球功能紊亂，語(yǔ)言記憶、語(yǔ)言流暢性、工作記憶、注意力等認(rèn)知功能均出現(xiàn)不同程度衰退；因此，有關(guān)流行病學(xué)的研究表明，顆粒物可導(dǎo)致認(rèn)知功能嚴(yán)重?fù)p傷或衰退。

為了進(jìn)一步闡明顆粒物誘導(dǎo)認(rèn)知功能損傷的病理機(jī)制，有學(xué)者建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停l(fā)現(xiàn)顆粒物慢性暴露可使小鼠海馬氧化應(yīng)激和炎癥因子水平上升，CA1、CA3區(qū)椎體細(xì)胞頂樹突萎縮，軸突末梢結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為頂樹突分枝數(shù)目減少、總長(zhǎng)度縮短，學(xué)習(xí)記憶能力下降，產(chǎn)生焦慮和抑郁行為，提示認(rèn)知功能嚴(yán)重衰退[29]。顆粒物慢性暴露可使小鼠側(cè)腦室擴(kuò)張，表現(xiàn)為短期記憶、學(xué)習(xí)能力和沖動(dòng)控制能力降低，這些病理改變與神經(jīng)發(fā)育障礙、自閉癥和精神分裂癥的發(fā)生密切相關(guān)[30]。另外，顆粒物也可通過調(diào)節(jié)海馬N甲基D天冬氨酸受體 （NmethylDaspartic acid 1，NMDRA1）、NMDAR2A、NMDAR2B、鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶IV（CaMKIV）、興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體4（excitatory amino acid transporter 4，EAAT4）、谷氨酸脫羧酶65（glutamate decarboxylase 65，GAD65）、神經(jīng)元谷氨酸受體1（glutamate receptor，GluA1）等因子的表達(dá)，抑制神經(jīng)可塑性，導(dǎo)致認(rèn)知功能衰退[4]。以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，顆粒物可通過多種病理機(jī)制引起認(rèn)知功能損傷和衰退。

目前有關(guān)顆粒物復(fù)合運(yùn)動(dòng)影響認(rèn)知功能的研究主要圍繞腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）而展開。BDNF是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)家族的重要成員之一，對(duì)中樞神經(jīng)元具有重要調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)多種神經(jīng)元的生存、分化、再生和功能執(zhí)行，并能提高學(xué)習(xí)記憶能力[31]。有氧運(yùn)動(dòng)、自主跑輪和強(qiáng)迫跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)均可改善大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，這與海馬蛋白激酶B（protein kinase B，Akt/PKB）、環(huán)磷腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMPresponse element binding protein，CREB）和BDNF蛋白表達(dá)呈正相關(guān)[4]，而阻斷海馬BDNF信號(hào)卻可抑制運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶能力提高。這表明，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)記憶改善與BDNF表達(dá)密切相關(guān)，但顆粒物暴露下運(yùn)動(dòng)卻可抑制BDNF的表達(dá)，從而可能影響學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能。Bos等研究[31]發(fā)現(xiàn)，健康受試者在清新環(huán)境進(jìn)行自行車運(yùn)動(dòng)（30 min），可出現(xiàn)血清BDNF濃度升高，但交通擁堵地段進(jìn)行同種運(yùn)動(dòng)卻不能升高BDNF水平。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)（20 m/min、90 min）可顯著增強(qiáng)大鼠海馬BDNF mRNA表達(dá)，并可維持到運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期24 h，而顆粒物暴露下進(jìn)行同種運(yùn)動(dòng)未見BDNF的表達(dá)，卻可增強(qiáng)IL1α、eNOS3的表達(dá)，降低核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid2related factor 2，NFE2L2）的表達(dá)[32]。IL1α、NOS3表達(dá)升高提示神經(jīng)炎癥反應(yīng)加劇，而NFE2L2作為氧化應(yīng)激的重要抑制因子，可啟動(dòng)下游多種抗氧化基因的表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化防御功能。其表達(dá)降低提示海馬線粒體功能受損，氧化應(yīng)激水平升高。

為了進(jìn)一步揭示顆粒物暴露下運(yùn)動(dòng)BDNF表達(dá)降低與認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性，Bos等[33]讓健康受試者在城市交通高污染區(qū)和鄉(xiāng)村環(huán)境分別進(jìn)行持續(xù)12周的耐力性有氧運(yùn)動(dòng)，之后進(jìn)行執(zhí)行功能檢測(cè)（斯特魯色詞測(cè)驗(yàn)），發(fā)現(xiàn)在鄉(xiāng)村環(huán)境運(yùn)動(dòng)可顯著提高受試者執(zhí)行功能，但在城區(qū)環(huán)境運(yùn)動(dòng)卻出現(xiàn)執(zhí)行功能的顯著降低。Bos等[33]認(rèn)為，這與系統(tǒng)性氧化應(yīng)激和炎癥標(biāo)志物水平升高、白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)目增加及BDNF表達(dá)受到抑制有關(guān)。

可知，顆粒物暴露下進(jìn)行不同形式運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是抑制BDNF表達(dá)、導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷或衰退的重要病理機(jī)制，如圖1所示。

3結(jié)束語(yǔ)

綜上所述，顆粒物暴露下進(jìn)行不同形式運(yùn)動(dòng)均可對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷或衰退，甚至誘發(fā)或加重AD、PD等神經(jīng)退行性疾病，這與顆粒物誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)；但慢性顆粒物暴露致神經(jīng)退行性疾病之后進(jìn)行規(guī)律性運(yùn)動(dòng)卻可適度改善疾病進(jìn)程，抑制健康過度流失。目前，研究尚存在一些問題：1）許多人體實(shí)驗(yàn)均建立顆粒物暴露下進(jìn)行一次急性運(yùn)動(dòng)的研究模型，較少建立長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)的人體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，這可能基于人體實(shí)驗(yàn)倫理道德的考慮，今后可通過建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)模型來(lái)彌補(bǔ)這種缺憾；2）由于顆粒物暴露致神經(jīng)退行性疾病后進(jìn)行規(guī)律性運(yùn)動(dòng)可適度改善疾病進(jìn)程，因此，今后探討運(yùn)動(dòng)抵抗顆粒物污染對(duì)健康影響的相關(guān)機(jī)制可能顯得尤為重要。3）人體實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的充分結(jié)合或許更能有效揭示運(yùn)動(dòng)復(fù)合顆粒物影響神經(jīng)系統(tǒng)健康的內(nèi)在機(jī)制。因此，未來(lái)在充分考慮顆粒物主要來(lái)源、理化性質(zhì)、戶外氣候條件、暴露濃度，以及不同運(yùn)動(dòng)方式、運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間、個(gè)體差異、健康狀況（如心肺疾病等）等諸多因素的基礎(chǔ)上，逐步建立人體實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有機(jī)結(jié)合并相互印證的整合性研究模式。這將會(huì)進(jìn)一步揭示運(yùn)動(dòng)復(fù)合顆粒物影響健康的內(nèi)在機(jī)制，并為公眾科學(xué)合理地規(guī)劃戶外運(yùn)動(dòng)和出行提供更多理論依據(jù)。

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