陳勇　俞建鈺　林星　陳晗　莊世民　吳茂春　劉城亮　鄧麗梅

[摘要] 目的 探討類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）并發(fā)惡性實體瘤患者的特點。 方法 回顧性分析2001年9月～2015年9月在我科隨訪的RA伴發(fā)惡性實體瘤患者6例，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)探討RA并發(fā)腫瘤的風(fēng)險。 結(jié)果 6例RA伴發(fā)惡性實體瘤均為老年人，消化系統(tǒng)惡性腫瘤占4例，大部分發(fā)生在RA診斷后，1例腫瘤發(fā)生在RA診斷前。 結(jié)論 文獻(xiàn)中的結(jié)論與已有研究存在差異，需要進(jìn)一步的大樣本研究。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；惡性腫瘤；診斷

[中圖分類號] R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（c）-0142-03

[Abstract] Objective To explore the characteristics of rheumatoid arthritis with malignant solid tumor. Methods Retrospectively analysis was given for the 6 patients of rheumatoid arthritis with malignant solid tumor followed up in our hospital between September 2001 and September 2015，and the paper on rheumatoid arthritis and risk of malignant tumor was reviewed. Results The 6 rheumatoid arthritis patients with malignant solid tumor were all aged.Among them，4 cases were with tumors in digestive system，and the majority had the tumor after the diagnosis of rheumatoid arthritis，only one was exception. Conclusion The results of the reviewed papers are different from existing research.Further large sample trials has be needed.

[Key words] Rheumatoid arthritis；Malignant tumor；Diagnosis

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種炎癥性關(guān)節(jié)病變，繼發(fā)腫瘤風(fēng)險的話題很早就引起了人們的關(guān)注[1]。隨著腫瘤壞死因子拮抗劑等生物制劑開始應(yīng)用于RA的治療中，這個問題就顯得尤為重要[2]。本文旨在回顧所診治的RA并惡性實體瘤病例，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，對RA的腫瘤風(fēng)險進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2001年9月～2015年9月在我科隨訪的2100余例RA患者。

1.2 方法

回顧性分析RA伴發(fā)惡性實體瘤患者6例，并復(fù)習(xí)文獻(xiàn)探討RA并發(fā)腫瘤的風(fēng)險。

2 結(jié)果

例1：女性，65歲。1993年6月開始出現(xiàn)對稱性多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵，查類風(fēng)濕因子（RF）陽性，抗環(huán)瓜氨酸（CCP）抗體陽性，確診RA。予甲氨蝶呤（MTX）+硫酸羥氯喹、潑尼松、塞來昔布等治療后癥狀緩解。隨后長期使用MTX+硫酸羥氯喹維持治療。1996年3月因胃潰瘍行胃大部切除術(shù)，術(shù)后恢復(fù)。2013年2月因腰痛、腹痛就診，體檢：肝臟腫大、質(zhì)硬，診斷為RA、胃大部切除術(shù)后殘胃癌、肝轉(zhuǎn)移性癌。治療無效。

例2：女性，62歲。1999年7月開始出現(xiàn)對稱性多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵。以雙側(cè)掌指關(guān)節(jié)、指間關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)為著，活動受限，檢查RF及抗CCP抗體陽性，診斷為RA，給予MTX、非甾體抗炎藥等治療后緩解。2011年8月因頸部增大，超聲示甲狀腺腫物。行甲狀腺右側(cè)葉+峽部+左側(cè)葉大部+右側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后恢復(fù)好。最后診斷為RA并甲狀腺右側(cè)葉乳頭狀癌。

例3：男性，65歲。1995年4月因?qū)ΨQ性多關(guān)節(jié)腫痛就診，RF、抗CCP抗體陽性，診斷為RA，經(jīng)MTX、柳氮磺吡啶等治療后，病情好轉(zhuǎn)。2010年2月因吞咽困難就診，經(jīng)胃鏡檢查，診斷為RA并食管癌。行術(shù)后化療，隨訪至2014年8月病情穩(wěn)定。

例4：男，68歲。1996年12月因雙手指間關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵就診，查RF、抗CCP抗體陽性，診斷為RA。經(jīng)MTX治療后，病情好轉(zhuǎn)。2011年7月因腹痛、腹脹，超聲、血甲胎蛋白（AFP）等檢查，診斷為RA并肝癌。2011年11月病故。

例5：女性，69歲。1985年開始出現(xiàn)多關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵，1997年以后在我院門診就診，查RF陽性，抗CCP抗體陽性，確診為RA。2011年因甲狀腺癌行手術(shù)治療。隨訪至2014年8月病情穩(wěn)定。

例6：男，64歲。2003年3月因腹痛、腹脹就診我院，B超提示肝臟占位，考慮肝癌，血AFP升高（>400 IU/ml），診斷為肝癌。在某醫(yī)院行介入治療后病情控制，2014年3月因?qū)ΨQ性雙手指間關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵就診，查RF、抗CCP抗體陽性，診斷為RA。經(jīng)MTX治療后，病情好轉(zhuǎn)。

3 討論

本組6例RA伴發(fā)惡性實體瘤均為老年人，消化系統(tǒng)惡性腫瘤占4例，大部分發(fā)生在RA診斷治療后，1例腫瘤發(fā)生在RA診斷前。

RA患者的腫瘤風(fēng)險是否增高仍未確定，不同的研究結(jié)果不盡相同。

歐美國家有很多關(guān)于RA腫瘤風(fēng)險的大樣本研究。有的認(rèn)為，與總體人群相比，RA總的腫瘤風(fēng)險沒有增加[1-5]，有的甚至認(rèn)為腫瘤風(fēng)險還較低[6-7]。Chakravarty等[8]的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)RA患者的腫瘤風(fēng)險沒有增加。但依然有相當(dāng)數(shù)量的研究認(rèn)為腫瘤風(fēng)險是增加的[9-12]，Smitten等[13]的對觀察性研究進(jìn)行的Meta分析也發(fā)現(xiàn)RA患者的腫瘤風(fēng)險增加。很多研究都得出RA患者血液系統(tǒng)腫瘤風(fēng)險增加，而結(jié)腸腫瘤風(fēng)險下降的結(jié)論[1-4，9-11，14-18]。近期，Askling[19]對RA并腫瘤注冊研究做了一個Meta分析，發(fā)現(xiàn)各個研究在惡性腫瘤的總體發(fā)病率（非黑色素瘤皮膚癌除外）和淋巴瘤的發(fā)病率上比較兩者較為一致，RA患者標(biāo)準(zhǔn)化的惡性腫瘤（非黑色素瘤皮膚癌除外）總體年發(fā)病率為0.56%～0.87%。

亞洲國家中日本和韓國在2011年和2012年也先后發(fā)表了RA并腫瘤的大樣本研究結(jié)果，RA患者相比總體人群腫瘤風(fēng)險沒有增加[20-21]。2011年臺灣地區(qū)陽明大學(xué)的Chen等[22]研究發(fā)現(xiàn)RA患者的腫瘤風(fēng)險增加，尤其是造血系統(tǒng)及腎腫瘤，隨著隨訪時間的延長，腫瘤相對風(fēng)險降低。Huang等[23]根據(jù)臺灣健保資料進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，臺灣的RA患者總體腫瘤風(fēng)險與總體人群相比沒有顯著增高，但造血系統(tǒng)腫瘤發(fā)病風(fēng)險輕度增加，結(jié)腸腫瘤風(fēng)險輕度下降。

RA合并腫瘤的發(fā)病機(jī)制不明，人們猜測疾病本身和治療措施都有可能增加腫瘤的風(fēng)險，并對此進(jìn)行研究。英國的Mercer等[12]發(fā)現(xiàn)，使用非生物緩解疾病的抗風(fēng)濕性藥物（DMARD）治療的RA患者的肺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤風(fēng)險增加，而前列腺與女性生殖道腫瘤風(fēng)險降低，并指出腫瘤壞死因子不增加英國RA人群腫瘤風(fēng)險[24]，而荷蘭的Ramiro等[25]進(jìn)行的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，生物DMARD不增加總體腫瘤風(fēng)險，輕度增加黑色素瘤風(fēng)險，而原有的化學(xué)藥物DMARD沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。Lopez-Olivo等[26]對2012年以前的隨機(jī)對照研究分析發(fā)現(xiàn)，對比一般的DMARD和安慰劑，生物制劑治療患者至少隨訪6個月不增加腫瘤風(fēng)險。Moulis等[27]進(jìn)行Meta分析后也得出相同結(jié)論，推薦劑量下使用抗腫瘤壞死因子治療RA短期內(nèi)不增加腫瘤風(fēng)險。在亞洲人群方面，臺灣地區(qū)陽明大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Wu等[28]研究發(fā)現(xiàn)抗腫瘤壞死因子治療RA不增加腫瘤風(fēng)險。美國的Andersen等[29]指出，與總體人群相比，RA患者的腫瘤風(fēng)險沒有增加，且與病程無關(guān)，意味著治療措施并不增加腫瘤風(fēng)險。筆者認(rèn)為RA患者免疫系統(tǒng)功能活躍，但其他系統(tǒng)卻表現(xiàn)出功能缺陷，因此對一些治療藥物的致癌作用很敏感，持續(xù)激活的淋巴細(xì)胞最終可能轉(zhuǎn)化成惡性腫瘤。當(dāng)RA患者突然出現(xiàn)病情進(jìn)展迅速且治療效果不佳時，應(yīng)警惕可能并發(fā)惡性腫瘤。

RA自身的腫瘤發(fā)病率是研究RA治療藥物致腫瘤風(fēng)險的基礎(chǔ)，英國的Mercer等[12]指出判定生物制劑增加腫瘤風(fēng)險時應(yīng)對RA自身的腫瘤風(fēng)險加以考慮。不同國家和地區(qū)的人群存在人種、衛(wèi)生狀況、教育程度等差異，流行病學(xué)資料可能存在差異。國內(nèi)關(guān)于RA與惡性腫瘤的專門研究僅有少量病例報道[30-31]，另有相當(dāng)數(shù)量的風(fēng)濕病并腫瘤報道[32-33]，尚未有大樣本的調(diào)查研究。期待國內(nèi)也能有大樣本的研究獲得符合我國大陸地區(qū)的數(shù)據(jù)，從而更好地指導(dǎo)RA的治療。

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（收稿日期：2015-12-21 本文編輯：衛(wèi) 軻）