孫愛民+郭曉

2016年2月底，一支由中國科學院、南京醫(yī)科大學等組成的聯(lián)合科研團隊，在權威科學期刊《細胞·干細胞》（Cell Stem Cell）上發(fā)表了一項重磅科研成果，科學家利用小鼠的胚胎干細胞，在體外培育出了具有生殖功能的精子細胞，并成功用其繁衍出小鼠后代。

這對精子合格率不高的現(xiàn)代人而言，無疑是個利好消息。

全國各地捐精者數(shù)據顯示，中國成年男子的精子合格率不到30%。不合格精子主要表現(xiàn)在精子濃度、活力、存活率、形態(tài)等方面。中國每8對育齡夫婦中就有1對存在不孕不育問題，不孕不育發(fā)病率在12.5%-15%左右，患者人數(shù)超過4000萬。

這項在基礎研究上取得的突破，雖然尚未實現(xiàn)用人體干細胞誘導分化出人工精子，臨床應用還遙遙無期，但這一消息無疑給輔助生殖領域與廣大的不育患者帶來新的希望。

不過，技術的兩面性，也引發(fā)醫(yī)學界一連串的疑問，人工精子與睪丸中天然生成的精子是否實質等同，攜帶的遺傳基因是否正常，是否會發(fā)生基因突變，子代的安全性是否可靠，若未來技術成熟至可用于臨床，其背后的醫(yī)學倫理將如何考量？

沒有尾巴的“人工精子”功效如何

由中國科學院院士、中科院動物所研究員周琪領銜的這支科研團隊，首次在體外模擬了精子的發(fā)育過程，并將得到的精子細胞直接注入小鼠卵細胞中，產生的健康小鼠后代已經存活了15個月，這批小鼠已經成功生育了下一代。

動物精子在精巢中形成，精巢中生有原始的、尚未成熟的精原細胞，每個精原細胞都含有與體細胞內數(shù)目相同的染色體。在發(fā)育過程中，一部分精原細胞分裂增殖為初級精母細胞。初級精母細胞經過兩次連續(xù)的減數(shù)分裂，才成為成熟的雄性生殖細胞——精子。

“人工精子”的培育過程是：科研人員將小鼠胚胎干細胞誘導分化成原始生殖細胞，然后將其植入一個人工模擬的“自然組織環(huán)境”，原始生殖細胞分裂產生功能性精子細胞。

普通的精子像小蝌蚪似的，這些人工精子不同，是圓的，并沒有那條細長的尾巴。

體外模擬的重點是，找到能夠模擬減數(shù)分裂過程的關鍵因子。在經過一些嘗試后，科研人員“幸運”地在較短的時間內得到了這些缺一不可的關鍵因子。

減數(shù)分裂是一個非常關鍵的過程，也是體外誘導形成功能性精子的一個主要障礙。減數(shù)分裂，使性細胞配子的染色體數(shù)目減半，兩性配子結合后，合子的染色體數(shù)目又重新恢復到親本水平。這一過程使有性生殖的后代始終保持親本固有的染色體數(shù)目，保證了遺傳物質的相對穩(wěn)定。

為了證明減數(shù)分裂確實在體外發(fā)生了，研究人員必須在研究結果中提供減數(shù)分裂特定時期的核DNA含量、正常的染色體數(shù)目和形態(tài)，以及體外誘導形成的精子細胞產生健康后代的能力等證據，這是“黃金標準”。

這一團隊培育的人工精子只有一套染色體，說明整個培育過程確實經過了減數(shù)分裂關鍵的發(fā)育階段。

在過去的20多年里，科學界一直嘗試在實驗室里培養(yǎng)出人工精子細胞，各國科學家各顯神通。

1994年，美國賓夕法尼亞州大學獸醫(yī)學院的研究人員發(fā)展了在小鼠間移植精原干細胞的方法；1996年，科研人員將健康雄性老鼠的冷凍精原干細胞，植入了不能生育的雄性老鼠體內之后，后者順利產生了精子。

此后數(shù)年，人工精子研究一度沒有突破性的進展。直到2003年初，日本一個科研小組宣布，他們成功地把實驗鼠的胚胎干細胞變成了精子細胞。

2012年，中國科學院上海生命科學研究院研究員李勁松研究團隊建立了小鼠孤雄單倍體胚胎干細胞系，這一細胞能使卵細胞“受精”，生產出半克隆小鼠，但問題是隨著細胞的傳代，受精能力會逐漸丟失。三年后，法國一家生物技術公司Kallistem的研究人員宣稱，他們從6個患有不育癥的男性睪丸中提取出精原細胞，成功培育出成熟的人造精子細胞。

然而，這些研究都沒能達到“黃金標準”，減數(shù)分裂指標不夠，而且所獲得的單倍體生殖細胞的功能性也沒有得到驗證。

“（我們的）研究最大差別是實現(xiàn)了生殖細胞在體外完成減數(shù)分裂過程，這是一個新起點?！敝茜鲌F隊成員之一、如今已在南方醫(yī)科大學任職的趙小陽接受《財經》采訪時表示。

最新的研究成果也還是有不足之處。如對于人工精子沒有尾巴的特征，有專家就擔憂，這樣的人工精子無法自己游向卵子，只能借助外部注入來實現(xiàn)結合。

在周琪看來，人工精子的尾巴沒有那么重要，“人工精子有可能發(fā)育出尾巴，但是從發(fā)育的角度來看，對小鼠是不需要的；人類在未來的應用中是否需要人工精子的尾巴，還需要進一步研究?！彼f，精子有不同的發(fā)育階段，培育出的小鼠精子是還沒有變形的階段，但其已經具有了精子的功能了，這是最重要的。

美國斯坦福大學博士維托里奧·塞巴斯蒂亞諾認為，這項科研進展是一個里程碑，盡管距離臨床應用尚有不小距離，但是我們無法預料用這種方法得到的配子會對后代產生怎樣的影響，這個話題非常值得討論。

周琪團隊也在關注“人工精子”會否基因突變，相關的研究也在跟蹤進展。“任何生命科學研究，包括干細胞研究，存在變異的可能性都很大，這個問題是回避不了的，也是這個領域的熱點問題?！敝茜鞲嬖V《財經》記者，現(xiàn)在取得的成果還只是在基礎研究、針對基本知識層面的挑戰(zhàn)，“目前的人工精子培育技術還不是解決無精癥的實際通道”。

有了試管嬰兒技術，還需要人工精子

在等待培育人工精子的路上，各種輔助生殖技術已走得很賣力了，如接受捐精做試管嬰兒的技術，就在各國被頻繁應用。可調查顯示，一些獲得捐精的家庭并不快樂，這使人工精子技術的需求極為迫切。

30歲的劉川（化名），是山東省濟寧市一家工廠的老板。今年初，妻子生下了體重6斤8兩的兒子，這個很吉利的數(shù)字，讓劉川很開心。

作為一名無精癥患者，在醫(yī)院做過多次精液分析與睪丸穿刺確診后，劉川最終聽從了主治醫(yī)生的建議，接受由精子庫提供的匿名精子，做人工授精手術。劉川并非孤例，僅山東省在去年就增加了7000多個周期的試管嬰兒手術。

“一想到精子不是自己的，心里就覺得別扭?！眲⒋ń邮堋敦斀洝酚浾卟稍L時說。

在他的主治醫(yī)生孫秀芹看來，劉川的情況并非孤例，“我們接觸到的患者中，很多在通過試管嬰兒技術生下寶寶后，都會有這樣的心態(tài)”。孫秀芹是山東濟寧第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學中心的主任醫(yī)師，曾組建了魯西南地區(qū)最大的生殖醫(yī)學中心，并組織實施了濟寧地區(qū)首例第一代試管嬰兒、第二代試管嬰兒、凍融胚胎試管嬰兒手術。

前不久，孫秀芹參加了一個輔助生殖技術倫理會，會上一名輔助生殖領域的專家作報告稱，在對接受供精人工授精手術的家庭進行隨訪時發(fā)現(xiàn)，600多個受訪家庭，多半存在家庭不幸福的情況。

無精癥患者靠供精進行試管嬰兒手術，是目前的醫(yī)學技術下，唯一的可行手段。

如果男方精子數(shù)量稀少或活動量不足，可以采用“第二代試管嬰兒”技術，即直接將精子注射入卵母細胞胞漿內，以達到懷孕目的。卵子與精子要正常結合，一個卵子周圍需要圍繞2萬個精子以上才能實現(xiàn)，而弱精癥患者，精子數(shù)量遠遠達不到，只能用顯微注射針人工將精子注射到卵子中。

無精癥患者要想讓女方受孕，只能用精子庫里的捐贈精子，借助“第一代試管嬰兒”技術，將精子與卵子放在體外共同培養(yǎng)，讓精子和卵子的自由結合來實現(xiàn)受精過程。

一般在手術前，醫(yī)生都會反復向夫妻雙方強調手術后可能的心態(tài)變化，可仍然有很多家庭會出現(xiàn)問題，甚至會后悔生下試管嬰兒。

“誰都想生一個與自己有血親關系的孩子，迫不得已靠供精生下試管嬰兒，有心理陰影這也是可以理解的?！睂O秀芹說。

北京大學人民醫(yī)院計劃生育與生殖醫(yī)學科主任醫(yī)師沈浣也常常碰到這樣的案例。她在接受《財經》記者采訪時說，為了盡量避免患者手術后后悔，或者出現(xiàn)復雜心態(tài)，他們一般不給太年輕的夫婦進行試管嬰兒手術，“有的心智不太成熟，考慮不周全”。

“人工精子”技術的推出，顯然，有望解決劉川們的煩惱。

“若干年后，這一技術成熟了，用體細胞就可以制造人工精子。臨床上患有無精癥的患者比較多，又都迫切希望要有自己血親的后代，這對于患者與輔助生殖領域來說都是值得期待的。”孫秀芹表示。

沈浣期待“人工精子”的相關科學研究能有更突破性的進展，比如用人體干細胞誘導出成熟的、有受精能力的、對子代也很安全的精子。

逃不過的倫理討論

人工精子技術用在人類身上還有很長的路要走，因為對實驗動物來說，20%的健康后代或許已經足夠好，在人類身上就不行了?？僧吘惯@項技術已經有了，是不是未來就不需要男性了？每一次“人工精子”，甚至是每一個人工輔助生殖技術推出后，科學界與公眾都會產生這樣的討論。

對此，趙小陽表示，“這項技術需要用到男性的遺傳信息（體細胞），（與自然生育）唯一的差異就是可以在體外實現(xiàn)，而不是體內?！?/p>

目前看，人工精子技術未來的應用可能有兩大類：一是作為科學研究的一個新載體，建立人類不育癥的體外模型，用于人體不育機制研究和藥物篩選；二是投入臨床應用，體外獲得病人體細胞來源的功能精子。

這項成果還處于研發(fā)階段，如果未來投入臨床應用，不但需要嚴格的、漫長的科學驗證階段，還要看是否符合倫理。

按照原衛(wèi)生部于2003年修訂的《人類輔助生殖技術倫理原則》，醫(yī)務人員不得實施生殖性克隆技術，不得進行各種違反倫理、道德原則的配子和胚胎實驗研究及臨床工作。

沈浣告訴《財經》記者，國內進行誘導生殖細胞的研究是可以的，但是誘導生殖細胞成功了，是否可以用來做人的胚胎，還需要通過倫理委員會進行倫理評估，“每家醫(yī)院在臨床上運用新技術，都要通過倫理委員會評估新技術對患者、后代、社會的利害”。

這樣的討論不僅涉及倫理，也有社會、法律等層面的問題。

比如，在未來如果人工精子、人工卵子、人工卵巢、人工子宮等技術都成熟了，即使是七八十歲的夫婦也能輕易地生孩子，那么當他們接受了人工生殖技術，孩子出生后還沒成年時父母就去世了，誰來撫養(yǎng)？

雖然這些惱人的問題一時都還無法解答，對于那些真正的不孕不育患者，新技術是解救的唯一出路，不得不期待。他們甚至希望的更多。

如，隨著國家二孩政策的放開，高齡生育的人群在懷孕時面臨各種問題，最突出的問題就是女方沒有卵子；有的患者由于刮取子宮內膜或宮腔內容物的手術（刮宮），造成子宮發(fā)生不可逆的變化，無法生孩子，而中國法律不容許代孕；還有，中國現(xiàn)在30歲以下女性中，卵巢早衰的發(fā)病率為1%，要懷孕必須使用人工供卵。而現(xiàn)有的人工輔助生殖技術中，在精子庫找到精子很容易，但國內沒有卵子庫，要找到捐贈的卵子很困難。

面對這些生殖難題，多數(shù)患者還是寄望于生命科學領域的科學家們有所斬獲。美國斯坦福大學遺傳倫理學專家漢克·格雷利，在其最新出版的《性的終結與人類生殖的未來》一書中說：在20年到40年內，當夫妻想要孩子時，父親只需要提供精子，母親只需要提供一些皮膚細胞。格雷利聲稱，干細胞技術已經可以讓他的設想成為現(xiàn)實。

確實，在生命科學中，尤其是干細胞領域，每一項科研進展似乎都會推動人工輔助生殖技術的發(fā)展，給不孕不育患者帶來新希望。

不過正如沈浣所言，這些技術應用于人、作用于整個社會，一定要經過倫理的考驗才能普及。并不是所有技術層面可行的新技術，就一定合理。