周丹丹　審　校　于遠(yuǎn)望

陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 (咸陽(yáng) 712000)

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中醫(yī)藥干預(yù)氧自由基治療心力衰竭的研究進(jìn)展*

周丹丹審校于遠(yuǎn)望△

陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 (咸陽(yáng) 712000)

摘要目的：了解中醫(yī)藥干預(yù)氧自由基治療心力衰竭的研究進(jìn)展。方法：整理近幾年公開發(fā)表的期刊、書籍、碩士論文等，從心衰時(shí)氧自由基的產(chǎn)生機(jī)制、氧自由基在心衰病理過程中的作用及中醫(yī)藥抗氧化治療三方面略加綜述。結(jié)論：中醫(yī)藥能有效清除自由基，對(duì)心力衰竭的防治有積極的作用。

主題詞 心力衰竭/中醫(yī)藥療法@ 氧自由基

氧自由基(Oxygenfreeradicals,OFR)，包括超氧陰離子(O2-.)、過氧化氫(H2O2)、羥自由基(OH.)等。OFR具有活性強(qiáng)，易發(fā)生反應(yīng)的特點(diǎn)，可分為外源性和內(nèi)源性氧自由基。其中內(nèi)源性氧自由基由機(jī)體內(nèi)部產(chǎn)生，具有一定的免疫和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等功能，但更多的則是對(duì)細(xì)胞的損傷，從而影響組織、器官和人的正常生理功能。心力衰竭(Heartfailure,HF)是由于心臟的收縮和(或)舒張功能發(fā)生障礙，即心泵功能減弱，以致心輸出量減少，不能滿足機(jī)體代謝需要的病理生理過程或綜合征，是多種疾病的最終發(fā)展形式。越來越多的研究證實(shí)，氧自由基在心衰的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。

1心衰時(shí)氧自由基的產(chǎn)生目前公認(rèn)的心力衰竭時(shí)OFR的產(chǎn)生機(jī)制有以下幾種:①黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)：不產(chǎn)生OFR的黃嘌呤脫氫酶向產(chǎn)生OFR的黃嘌呤氧化酶轉(zhuǎn)化，黃嘌呤、次黃嘌呤增多,在兩者共同作用下產(chǎn)生大量的O2-。②活化的嗜中性白細(xì)胞和前列腺素代謝：心衰時(shí)，細(xì)胞內(nèi)PH值降低，Ca2+濃度升高，補(bǔ)體系統(tǒng)激活，前列腺素和白三烯生成，從而釋放高細(xì)胞毒性的0FR；在前列腺素合成、轉(zhuǎn)化、釋放時(shí)會(huì)也會(huì)產(chǎn)生大量的OFR。③線粒體呼吸鏈系統(tǒng)：缺血的心肌細(xì)胞使線粒體呼吸鏈?zhǔn)С?，三羧酸循環(huán)產(chǎn)生障礙，使膜脂質(zhì)中的還原型輔酶I(NADH)得不到氧化而堆積，導(dǎo)致OFR形成。④兒茶酚胺氧化途徑:單胺氧化酶在催化分解過程中,兒茶酚胺大量釋放和堆積,產(chǎn)生大量的電子,分子氧由此獲得電子而產(chǎn)生OFR。⑤抗氧化酶系統(tǒng)：心衰時(shí)，氧自由基的清除物質(zhì)如超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、過氧化物酶(POD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)等活性降低，OFR增多。

2OFR在心力衰竭病理過程中的作用OFR損傷心肌細(xì)胞的機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面：①對(duì)細(xì)胞膜的破壞：OFR主要作用于細(xì)胞膜上的不飽和脂肪酸，產(chǎn)生大量過氧化脂質(zhì)(LPO)，發(fā)生脂質(zhì)過氧化損傷,破壞膜的完整性，引起心肌的氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的死亡。②對(duì)線粒體的破壞：線粒體膜上的磷脂含有的不飽和脂肪酸比細(xì)胞膜上的還多，OFR可進(jìn)一步破壞線粒體膜。另外OFR還能抑制蛋白質(zhì)的生成，使線粒體功能受損，ATP合成產(chǎn)生障礙，損傷心肌；③對(duì)肌質(zhì)網(wǎng)的破壞：肌質(zhì)網(wǎng)可貯存、釋放Ca2+，參與肌肉收縮活動(dòng)，OFR對(duì)肌質(zhì)網(wǎng)的作用主要是在H+的參與下減少對(duì)Ca2+的攝取能力，使心臟的舒張功能降低；④對(duì)溶酶體的破壞：溶酶體作為細(xì)胞的“酶?jìng)}庫(kù)”，OFR對(duì)其的破壞作用主要是破壞溶酶體膜，釋放出多種水解酶損傷心肌細(xì)胞。

3中醫(yī)藥抗氧化治療3.1單味中藥李敏、閆帥[1]等用可見分光光度法測(cè)定黃芪蛋白對(duì)O2-、OH.、DPPH.等的清除能力，證實(shí)黃芪蛋白良好的綜合抗氧化性。黃芪還具有強(qiáng)心、調(diào)節(jié)微循環(huán)、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等作用，對(duì)于心力衰竭的治療具有積極的效果。川芎有活血行氣、祛風(fēng)止痛、行氣開郁之功，其生物堿的提取物川芎嗪，可以保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善血管通透性改及微循環(huán)，增加心輸出量，降低心臟負(fù)荷，改善心功能[2]，且川芎中的阿魏酸有較強(qiáng)的抗氧化作用，被廣泛運(yùn)用于心臟病、關(guān)節(jié)病及婦科病等。董順福[3]等通過測(cè)定丹參中總黃酮含量，抗氧化性及其清除自由基的能力，并與其它兩種中藥對(duì)比，證實(shí)丹參在三種中藥中總黃酮含量最高，抗氧化性及清除超氧陰離子自由基的能力最強(qiáng)，且丹參素鈉使心衰大鼠左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)及左室短軸縮短率提高，改變其超微結(jié)構(gòu)[4]。人參中的主要藥用有效成分人參皂苷可強(qiáng)化心血管、清除超氧陰離子自由基、增加SOD活性等，蔡鎮(zhèn)[5]證實(shí)中藥人參煎劑能擴(kuò)血管、增強(qiáng)心功能、降低BNP水平，可有效治療HF。

3.2復(fù)方HF在中醫(yī)中雖無明確標(biāo)注，但根據(jù)臨床表現(xiàn)，可歸屬于“痰飲”、“喘證”、“心悸”、“水腫”等范疇。苓桂術(shù)甘湯有溫陽(yáng)化飲，健脾利濕之功效，主治中陽(yáng)不足之痰飲。郝云芳[6]證實(shí)苓桂術(shù)甘湯可使心衰模型組的MDA含量明顯升高、SOD活性明顯下降、血清Ca2+及BNP含量顯著下降，改善心肌供血、增強(qiáng)機(jī)體氧自由基清除能力、減輕心衰癥狀。當(dāng)歸補(bǔ)血湯有益氣補(bǔ)血之功效，主治血虛陽(yáng)浮發(fā)熱證，亦治婦人經(jīng)期、產(chǎn)后血虛發(fā)熱頭痛，瘡瘍潰后，久不愈合者。蒲秀瑛[7]等證實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯不僅可以使心衰大鼠降鈣素基因相關(guān)肽和SOD含量顯著提高，內(nèi)皮素和和MDA含量降低，還能使其免疫臟器指數(shù)提高，改善免疫功能。參附湯可益氣回陽(yáng)固脫，治療陽(yáng)氣暴脫之證。童妍[8]在研究參附湯治療心陽(yáng)虛型慢性心力衰竭大鼠分子機(jī)制的過程中發(fā)現(xiàn)，參附湯可使心衰大鼠心臟指數(shù)及心肌鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(CaN)、Ca2+、活化T細(xì)胞核因子(NFAT3)的含量降低，心肌細(xì)胞中SOD及GSH-Px的活性提高，MDA的含量降低，血漿中心鈉肽(ANP)的含量降低，血清中AST、LDH、CK活性降低等，提示參附湯能抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，抑制CaN-NFAT3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性，降解脂質(zhì)過氧化物，清除氧自由基，保護(hù)心肌細(xì)胞免受自由基的損傷。生脈飲有益氣復(fù)脈，養(yǎng)陰生津之功效，為治療氣陰兩虛的常用方。楊麗祥，彭哲[9]通過對(duì)比生脈散和失笑飲對(duì)心衰大鼠脂質(zhì)過氧化的影響，發(fā)現(xiàn)兩者均可使心衰大鼠血清中SOD活性提高，MDA含量降低，降低脂質(zhì)過氧化損傷，但生脈飲治療效果優(yōu)于失笑飲，生脈飲高劑量治療效果優(yōu)于低劑量組，對(duì)于臨床中心衰的治療具有良好的指導(dǎo)意義。

3.3中成藥制劑 錢玉紅[10]等人證實(shí)芪藶強(qiáng)心膠囊可提高心衰大鼠SOD水平，降低MDA活性、心臟指數(shù)及BNP，另有研究表明[11]，芪藶強(qiáng)心膠囊還可明顯改善心衰大鼠的心功能、心臟血流動(dòng)力學(xué)及左心室重構(gòu)。劉曉玲[12]等在觀察麝香保心丸改善急性心肌梗死后心衰患者心功能時(shí)發(fā)現(xiàn)患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用麝香保心丸比單純常規(guī)治療的患者左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑減小及左室射血分?jǐn)?shù)增加的更加明顯，治療組血清SOD高于對(duì)照組，MDA低于對(duì)照組明顯。張志剛[13]等證實(shí)參附注射液可顯著提高心衰大鼠SOD活性，降低MDA含量及血管緊張素Ⅱ的水平，以保護(hù)心肌組織，程功[14]等通過對(duì)160例CHE患者的觀察,發(fā)現(xiàn)參附注射液可顯著降低BNP及超敏C反應(yīng)蛋白的活性，提高LEVF及LVEDd，改善左室功能。秦文艷[15]等在對(duì)強(qiáng)心顆粒治療慢性充血性心力衰竭的初步觀察中，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)心顆粒可延長(zhǎng)心衰大鼠在常壓缺氧條件下的存活時(shí)間，增加尿量，提高SOD活力，降低MDA水平。另外，六心通脈顆粒、丹紅注射液、仙人救心片、芪參益氣滴丸等中成藥均被證實(shí)可有效緩解心衰癥狀，臨床中配合西醫(yī)用藥更是能減少毒副作用的發(fā)生。

綜上所述，OFR在心衰的產(chǎn)生與發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，針對(duì)某些藥物抗氧化的特性或許能成為治療疾病的突破口，但目前中醫(yī)藥的研究機(jī)理仍處于細(xì)胞和分子水平，對(duì)基因方面的研究尚有欠缺。此外，中醫(yī)外治法如針刺、艾灸、刮痧等對(duì)抗氧化治療心力衰竭的研究方法比較簡(jiǎn)單，缺少系統(tǒng)的現(xiàn)代機(jī)理研究，亟需加強(qiáng)。

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(收稿2016-03-29；修回2016-04-18)

通訊作者△

【中圖分類號(hào)】R541.6

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi:10.3969/j.issn.1000-7369.2016.08.076

HeartfailureintervenedbyoxygenfreeradicalstreatmentofChinesemedicine

DepartmentofBasicMedical,ShannxiUniversityofChinese

Medicine(Xianyang712000)ZhouDandanYuYuanwang

ABSTRACTObjective: To understand the research progress of heart failure intervened by oxygen free radicals treatment of Chinese medicine. Methods: To sort the papers which had been published in periodicals, books and Master’s thesis and so on in recent years. The passage was summarized from three aspects: the production of oxygen free radicals when heart failure, the effect of oxygen free radicals in the pathological process of heart failure. Antioxidant therapy of traditional Chinese medicine. Conclusion: Chinese medicine can remove oxygen free radicals effectively and have a positive effect on the prevention and cure of heart failure.

KEY WORDSHeart failure/ traditional Chinese medicine therapy @ Oxygen free radicals

*陜西省中醫(yī)藥管理局資助項(xiàng)目(15-SCJH017)