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西安醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室(西安 710021)

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·文獻(xiàn)綜述·

綠原酸的藥理作用研究進(jìn)展*

魏明楊曉梅△劉佳紅△審校甘露△

西安醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室(西安 710021)

摘要目的：探討綠原酸藥理作用的研究進(jìn)展。方法：分別從綠原酸的藥動學(xué)、藥效學(xué)研究等方面進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。結(jié)論：綠原酸具有抗糖尿病、保護(hù)心腦血管肝臟、抑制血小板聚集、抗炎、抑制免疫等多方面的藥理作用。

主題詞綠原酸藥理作用進(jìn)展

綠原酸(CGA)又名咖啡鞣酸，是由咖啡酸與奎尼酸合成的一種苯丙素類物質(zhì)。20世紀(jì)50年代，Rudkin和Nelson兩位科學(xué)家首次確定了綠原酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)，其分子式為C16H18O9，分子量345.30，其廣泛存在于植物中，如葵花籽，小麥，咖啡豆及傳統(tǒng)中藥材中的含量較高，是許多中成藥和中藥材的主要有效成分之一。近年來，綠原酸的多種臨床作用正不斷受到人們的重視,成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)之一，許多新的藥動學(xué)及藥效學(xué)及機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，為我們?nèi)娴卣J(rèn)識和利用CGA提供了寶貴的資料。本文就這方面的相關(guān)進(jìn)展綜述如下。

1藥動學(xué)

1.1吸收動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，口服CGA吸收較差，在胃、小腸以少部分原型吸收。胃結(jié)扎處理的大鼠給予CGA，在胃的動脈和靜脈中均可檢出CGA原型，表明CGA在胃內(nèi)以原型吸收[1]。但大部分CGA在結(jié)腸內(nèi)經(jīng)過微生物作用后生成肉桂酸、苯丙酸、安息香酸等物質(zhì)，而后被吸收進(jìn)入血液循環(huán)。因此，口服CGA后在血漿中主要以代謝產(chǎn)物的形式存在。研究表明，CGA跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)過程為某種較為復(fù)雜的混合動力學(xué)過程[2]，其吸收主要是通過旁細(xì)胞擴(kuò)散的方式進(jìn)行不飽和轉(zhuǎn)運(yùn)，該過程包括被動擴(kuò)散和主動轉(zhuǎn)運(yùn)。

1.2分布動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，大鼠靜脈注射CGA后，其主要分布于腎組織，其次分布于肺、胃、肌肉、肝、腸等組織[3]。而體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CGA通過與人血清白蛋白(HAS)結(jié)合，在體內(nèi)進(jìn)行運(yùn)輸及轉(zhuǎn)運(yùn)。但結(jié)合方式在不同濃度時(shí)有所不同：在低濃度時(shí)，一分子CGA結(jié)合一分子HAS；高濃度時(shí)，二分子CGA結(jié)合一分子HAS[4]。

1.3代謝CGA代謝主要發(fā)生在腸道，主要被腸道菌群代謝[5]，CGA生物利用度低有很大原因是由于CGA在腸中有廣泛的代謝。AzumaK等的研究發(fā)現(xiàn)CGA被吸收后可代謝為咖啡酸、肉桂酸、馬尿酸等[6]。肝臟也參與了CGA的代謝，其中主要為細(xì)胞色素氧化酶系酶參與該過程[7]。

1.4排泄動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，腎臟是CGA及其代謝產(chǎn)物的主要排泄器官。靜脈給藥后，CGA在大鼠體內(nèi)呈二室模型分布，生物半衰期為0.20h[8]代謝產(chǎn)物隨尿排出，其中所占的比例最高是馬尿酸，約占CGA及其代謝產(chǎn)物總量的50%[4]。

2藥效學(xué)

2.1對內(nèi)分泌系統(tǒng)的作用攝入1g綠原酸，能顯著減少餐后胰島素和血糖峰值，而不顯著影響整個(gè)胰島素和血糖水平。長期攝入綠原酸能夠減少碳水化合物吸收，最有前景的結(jié)果是可以減少小腸6%糖吸收。許多體內(nèi)研究表明，咖啡減少了糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，改善了糖耐量。但不同的研究也表明咖啡因也損害了健康人的糖耐量。這些不同的因果關(guān)系在于當(dāng)綠原酸的劑量同一杯咖啡一樣時(shí)，其抗糖尿病作用比促糖尿病作用強(qiáng)。盡管一些研究認(rèn)為咖啡攝入與改善糖耐量無關(guān)。主要的證據(jù)指向抗糖尿病結(jié)論是含咖啡因還是不含咖啡因。主要體現(xiàn)在糖脂代謝的過程中。研究表明，CGA對高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖大鼠有潛在的抗肥胖作用，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血漿脂聯(lián)素水平和體內(nèi)脂肪的重新分布，下調(diào)脂肪酸和膽固醇的生物合成，以及上調(diào)脂肪酸的氧化和肝臟中PPAR-α的表達(dá)有關(guān)[9-10]。

2.2對心血管系統(tǒng)的作用：首先具有降壓作用Zhao等報(bào)道[11]，CGA主要通過改善內(nèi)皮功能和一氧化氮的生物利用度，減弱氧化應(yīng)激，來起降低血壓的作用。其次對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用：研究發(fā)現(xiàn)[12]，CGA可以阻止異丙腎上腺素誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞肥厚，能使心肌肥厚性標(biāo)志物中ANP，BNP，b-MHC減少，NF-κB被阻斷，細(xì)胞內(nèi)RAS水平也降低，其機(jī)制可能與通過減弱NF-κB信號通路和抑制ROS的生成有關(guān)。還有研究發(fā)現(xiàn)，CGA可以減弱小鼠心肌梗死后心室重構(gòu)，其機(jī)制可能為抑制了心血管系統(tǒng)和缺血器官炎癥反應(yīng)[13]。

2.3對消化系統(tǒng)的作用抗消化性潰瘍作用：動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CGA對HCL或者NSAIDs誘導(dǎo)的消化性潰瘍有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與通過抗氧化性，抑制中性粒細(xì)胞浸潤及炎性介質(zhì)的釋放有關(guān)[14]。對肝臟的保護(hù)作用：CGA通過抑制細(xì)胞凋亡，維持細(xì)胞內(nèi)GSH和Trx的穩(wěn)態(tài)，以及調(diào)節(jié)肝臟MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來對對乙酰氨基酚介導(dǎo)的肝損害起保護(hù)作用[15]。對缺血再灌注損傷的保護(hù)作用：Nari等研究表明[16]，CGA通過抑制HMGB1釋放到外環(huán)境，TLR4過表達(dá)，NF-κb，IRF-1 以及促炎介質(zhì)的表達(dá)等誘導(dǎo)Nrf2/HO-1通路對大鼠肝臟缺血再灌注損傷起保護(hù)作用。

2.4對神經(jīng)系統(tǒng)的作用最近有研究表明CGA在甲氨蝶呤誘發(fā)小腦浦肯野纖維細(xì)胞損傷中的保護(hù)作用。Lee等報(bào)道[17]，在局灶性腦缺血大鼠模型中，CGA可改善鼠腦損傷和感覺運(yùn)動功能障礙和BBB損傷和腦水腫，其機(jī)制與清除自由基和抑制MMP2和MMP9有關(guān)。CGA可能在促炎因子介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變中起到保護(hù)作用，在LPS誘導(dǎo)的初級小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)毒性實(shí)驗(yàn)中，CGA能顯著抑制NO的生成和TNF-α的釋放。CGA減少了LPS介導(dǎo)的Ikb-α的磷酸化和降解，阻止了NF-κB的易位及小膠質(zhì)細(xì)胞活化的神經(jīng)毒性，改善了多巴胺能神經(jīng)元的存活[18]。Ganiyu Oboh等研究表明[19]CGA抑制阿爾茨海默病的關(guān)鍵酶AchE和BchE，減弱氧化引起的神經(jīng)退行性病變。Frank研究表明CGA對過氧化氫引起的神經(jīng)元應(yīng)激起到抗氧化作用，這種作用是通過上調(diào)抗氧化酶NQO1咖啡經(jīng)過長時(shí)間的流行病證明對帕金森病具有保護(hù)作用，主要是因?yàn)榭Х戎泻锌Х纫颍ㄟ^抑制神經(jīng)元的炎癥達(dá)到保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元。

2.5抑制炎癥及抑制免疫作用體內(nèi)和體外的實(shí)驗(yàn)表明，CGA具有抑制炎癥及抑制免疫的作用。Shan等報(bào)道[20]，CGA通過減弱NF-κB和JNK/AP-1信號通路活化來抑制脂多糖誘導(dǎo)的COX-2表達(dá)，抑制前列腺素E2的生成來起到抗炎作用。CGA可以治療白色念珠菌引起的鼠化膿性關(guān)節(jié)炎，其機(jī)制可能與抑制NO的生成和T細(xì)胞的增殖有關(guān)，成為其抗真菌和抗關(guān)節(jié)炎的主要機(jī)制[21]。研究發(fā)現(xiàn)，CGA抑制LPS介導(dǎo)的NF-κB活化和促炎因子的表達(dá)，從而有助于清除ROS。而高劑量CGA可誘發(fā)氧化和抗氧化機(jī)制之間不平衡，闡明高劑量CGA產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因。在卵清蛋白誘發(fā)的支氣管哮喘中，CGA顯著減少了肺中IL-4，IL-5，TNF-α的表達(dá)，抑制肺嗜酸性粒細(xì)胞，以及血中IgE的水平，其通過抑制STAT-6和JNK信號通路達(dá)到平喘作用。

3結(jié)語隨著CGA研究的逐漸深入，我們對CGA的認(rèn)識也愈加全面，綠原酸具有多種藥理作用且分布廣泛，為我們科學(xué)制藥與合理用藥提供了重要的理論依據(jù)，加快對綠原酸的研究開發(fā)具有非常重要的意義。

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(收稿2015-11-15；修回2016-12-09)

【中圖分類號】R285

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7369.2016.04.063

*陜西省科學(xué)技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(2014JQ2-8055)

西安醫(yī)學(xué)院校級科研計(jì)劃扶植項(xiàng)目(12FZ16)

西安醫(yī)學(xué)院校級重點(diǎn)建設(shè)學(xué)科資助項(xiàng)目(2015097)

△陜西省人民醫(yī)院(西安710068)