黃敏，徐小，杜梨果，李曉寧，陳文莉(武漢市中心醫(yī)院，武漢43004；武漢大學(xué)中南醫(yī)院)

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N-乙酰半胱氨酸預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病效果的Meta分析

黃敏1，徐小2，杜梨果2，李曉寧2，陳文莉1(1武漢市中心醫(yī)院，武漢430014；2武漢大學(xué)中南醫(yī)院)

摘要：目的探討N-乙酰半胱氨酸(NAC)對(duì)冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后對(duì)比劑腎病(CIN)的預(yù)防作用。方法采用計(jì)算機(jī)檢索CENTRAL、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，從建庫(kù)至2015年3月關(guān)于NAC預(yù)防PCI術(shù)后CIN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。由兩名評(píng)價(jià)員按照文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選并提取資料，采用Review Manger5.2軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，合計(jì)3 824例患者。Meta分析結(jié)果顯示：①NAC對(duì)PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用(OR=0.57，95% CI：0.36～0.91，P<0.05)，但I(xiàn)2=60%。②對(duì)于腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≤90 mL/min患者，NAC對(duì)其PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用(P<0.01)；對(duì)于GFR>90 mL/min患者，NAC則無(wú)預(yù)防作用(P>0.05)。③對(duì)于對(duì)比劑用量<140 mL患者，NAC對(duì)其PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用(OR=0.45，95% CI：0.25～0.84，P<0.05)；對(duì)于對(duì)比劑用量≥140 mL患者，NAC則無(wú)預(yù)防作用(P>0.05)。結(jié)論總體水平上NAC對(duì)PCI術(shù)后CIN的預(yù)防作用仍存在爭(zhēng)議，但NAC可預(yù)防腎功能受損及對(duì)比劑用量<140 mL患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟??；冠狀動(dòng)脈介入；N-乙酰半胱氨酸；對(duì)比劑腎病；Meta分析

對(duì)比劑腎病(CIN)是指排除其他腎臟損傷因素后，與未應(yīng)用對(duì)比劑前比較，血管內(nèi)途徑應(yīng)用72 h內(nèi)血清肌酐(SCr)升高至少44 μmol/L(5 mg/dL)或超過(guò)基礎(chǔ)值的25%[1]。CIN是應(yīng)用碘對(duì)比劑后的常見(jiàn)并發(fā)癥，可以導(dǎo)致患者發(fā)生一過(guò)性的腎功能異常，甚至依賴血液凈化的永久性腎損害，對(duì)患者的預(yù)后影響較大。目前，CIN尚無(wú)有效的防治方法。N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有干擾氧自由基生成、調(diào)節(jié)NO釋放等作用，目前對(duì)于NAC是否可以預(yù)防CIN的發(fā)生仍存在爭(zhēng)議。本研究對(duì)NAC預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入(PCI)治療后發(fā)生CIN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析，以明確NAC對(duì)CIN是否具有預(yù)防作用。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢察策略在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中文文獻(xiàn)，中文檢索詞：N-乙酰半胱氨酸、冠狀動(dòng)脈介入術(shù)、冠狀動(dòng)脈造影、對(duì)比劑腎病、造影劑腎病。在Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、PubMed檢索英文文獻(xiàn)，英文檢索詞：N-acetylcysteine、NAC、PCI、percutaneous coronary intervention、Coronary intervention、contrast-induced acute kidney injury、CIN、 contrast-induced nephropathy、CI-AKI、contrast associated nephropathy、contrast media-induced nephropathy。文獻(xiàn)檢索時(shí)間從建庫(kù)至2015年3月。對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索，防止漏查文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①關(guān)于NAC預(yù)防患者接受PCI治療后發(fā)生CIN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②納入需行PCI的患者，術(shù)前與術(shù)后3天測(cè)定血清SCr，對(duì)基礎(chǔ)腎功能無(wú)特殊要求，種族、性別、國(guó)籍不限；③試驗(yàn)組采用NAC或NAC+水化治療，對(duì)照組采用安慰劑或單純水化治療；④有具體的CIN發(fā)病例數(shù)。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②納入患者1個(gè)月內(nèi)連續(xù)兩次以上接受PCI治療；③數(shù)據(jù)不完整或無(wú)法提取數(shù)據(jù)；④論文或數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表。

1.2數(shù)據(jù)提取由兩名研究員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取。資料提取內(nèi)容如下：第一作者、發(fā)表時(shí)間、患者平均年齡、術(shù)前SCr水平、術(shù)后3天內(nèi)SCr水平、CIN的發(fā)病例數(shù)等基本信息，如有爭(zhēng)議則協(xié)商解決分歧。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0版偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)Chapter 8評(píng)估納入文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)內(nèi)容：①研究方法是否采用隨機(jī)對(duì)照；②是否隱藏分配方案；③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者、研究結(jié)果測(cè)量者采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑤無(wú)選擇性報(bào)告結(jié)果；⑥其他偏倚來(lái)源。根據(jù)上述6項(xiàng)指標(biāo)，判斷每一篇納入文獻(xiàn)的偏倚程度，分為低度偏倚、高度偏倚、不清楚(缺乏相關(guān)信息或偏倚情況不確定)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Review Manger5.2統(tǒng)計(jì)軟件。首先通過(guò)I2檢驗(yàn)對(duì)同類研究間的異質(zhì)性進(jìn)行定量分析。若I2≤50%，說(shuō)明異質(zhì)性部分在效應(yīng)量總的變異種所占比重較小，其異質(zhì)性可以接受，可以使用固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并；若I2>50%，說(shuō)明異質(zhì)性部分在效應(yīng)量總的變異種所占比重較大，研究間具有異質(zhì)性不可接受，需尋找其異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，必要時(shí)采用敏感性分析檢驗(yàn)是否存在小樣本研究有關(guān)的偏倚，分析結(jié)果的穩(wěn)定性。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(OR)及95%可信區(qū)間(CI)作為分析統(tǒng)計(jì)量。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)篩選及偏倚評(píng)價(jià)通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出相關(guān)文獻(xiàn)550篇，經(jīng)查重去除17篇，經(jīng)閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩，余92篇；閱讀全文、評(píng)價(jià)質(zhì)量，進(jìn)一步剔除重復(fù)發(fā)表、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)以及非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文獻(xiàn)77篇，排除2篇無(wú)法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)，最終納入13篇文獻(xiàn)[2～14]，其中英文文獻(xiàn)10篇[2～8,11～13]、中文文獻(xiàn)3篇[9，10，14]，觀察組1 926例、對(duì)照組1 898例，總共3 824例。13篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，3篇中文文獻(xiàn)及8篇英文文獻(xiàn)采用雙盲，2篇英文文獻(xiàn)未提及研究方案；所有研究完整報(bào)道了研究結(jié)果，但未報(bào)道隱藏分配方案及其他偏倚來(lái)源。13篇納入文獻(xiàn)均存在低度偏倚可能。

2.2NAC預(yù)防PCI術(shù)后CIN效果的Meta分析

2.2.1NAC對(duì)PCI術(shù)后CIN的預(yù)防效果本Meta分析納入的13項(xiàng)研究[2～14]均分析了NAC對(duì)PCI患者術(shù)后CIN的預(yù)防作用，各研究間異質(zhì)性較大(I2=60%，P=0.00)，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，NAC對(duì)PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用(OR=0.57，95%CI：0.36～0.91，P=0.02)。

2.2.2NAC對(duì)不同腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)患者PCI術(shù)后CIN的預(yù)防作用4篇文獻(xiàn)[3,5,7,11]納入患者GFR<60 mL/min，納入研究間異質(zhì)性較小(I2=43%，P=0.15)，固定效應(yīng)模型分析顯示， NAC對(duì)其PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用(OR=0.31，95%CI：0.15～0.62，P=0.01)。4篇文獻(xiàn)[4,10,12,14]納入患者GFR為60～90 mL/min，納入研究間異質(zhì)性較小(I2=35%，P=0.22)，固定效應(yīng)模型分析顯示，NAC對(duì)其PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用(OR=0.54，95%CI：0.35～0.84，P=0.01)。2篇文獻(xiàn)[9,13]納入患者GFR>90 mL/min，納入研究間異質(zhì)性較大(I2=91%，P=0.00)，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，NAC對(duì)其PCI術(shù)后CIN的發(fā)生無(wú)預(yù)防作用(OR=0.70，95%CI：0.07～6.66，P=0.75)。

2.2.3對(duì)比劑用量對(duì)NAC預(yù)防PCI術(shù)后CIN效果的影響7篇文獻(xiàn)[3～5,8,11,13,14]納入患者對(duì)比劑用量<140 mL，納入研究間異質(zhì)性較大(I2=56%，P=0.03)，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，NAC對(duì)其PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用(OR=0.45，95%CI：0.25～0.84，P=0.01)。4篇文獻(xiàn)[2, 6, 9, 10]納入患者對(duì)比劑用量≥140 mL，納入研究間異質(zhì)性較大(I2=65%，P=0.04)，隨機(jī)效應(yīng)模型分析顯示，NAC對(duì)其PCI術(shù)后CIN的發(fā)生無(wú)預(yù)防作用(OR=0.82，95%CI：0.38～1.76，P=0.61)。

3討論

研究表明，患者接受PCI術(shù)后CIN的發(fā)生率為2%～25%，合并腎功能不全、高齡等高危因素患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)病率甚至高達(dá)30%[15]。目前，CIN已成為院內(nèi)急性腎損傷的第三位常見(jiàn)原因。

CIN發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，目前的研究結(jié)果尚未明確其發(fā)病機(jī)制，一般認(rèn)為主要與對(duì)比劑的直接化學(xué)毒性、腎小管堵塞、腎血流動(dòng)力學(xué)紊亂及氧化應(yīng)激損傷有關(guān)。其中，氧化應(yīng)激在CIN的病程中發(fā)揮重要作用[16]。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比劑能夠通過(guò)減弱腎皮質(zhì)中超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活性產(chǎn)生大量氧自由基，大量蓄積的氧自由基可通過(guò)氧化核酸、蛋白質(zhì)和膜脂質(zhì)而損害腎小管細(xì)胞[17]。因此，抗氧化治療被認(rèn)為是除水化之外預(yù)防CIN具有前景的治療方案。本研究結(jié)果表明，NAC對(duì)PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用，但納入的13項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)存在較大異質(zhì)性，所以該結(jié)論還需進(jìn)一步研究證實(shí)。雖然目前尚不能完全確定NAC是否能夠預(yù)防PCI術(shù)后CIN的發(fā)生，但由于NAC的價(jià)格低廉、不良反應(yīng)較小，因此國(guó)內(nèi)許多醫(yī)院把水化聯(lián)合NAC作為預(yù)防PCI術(shù)后CIN發(fā)生的常用措施，尤其是對(duì)存在高危因素的患者。

有基礎(chǔ)腎功能不全的患者腎臟代償功能減退，腎臟本身的抗氧化與清除氧自由基能力降低[17]，在使用對(duì)比劑后，腎組織內(nèi)異常堆積的氧自由基可能會(huì)損傷腎小管，從而導(dǎo)致CIN的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，NAC對(duì)GFR<90 mL/min的患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生具有預(yù)防作用，而對(duì)于GFR>90 mL/min的患者則無(wú)明顯預(yù)防作用?？赡苁怯谢A(chǔ)腎功能受損的患者給予NAC后可充分發(fā)揮其抗氧化及清除氧自由基的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)對(duì)比劑用量≥140 mL時(shí)，NAC對(duì)CIN無(wú)明顯預(yù)防作用；而對(duì)比劑用量<140 mL時(shí)，NAC可明顯降低CIN發(fā)病率，這可能與大劑量應(yīng)用對(duì)比劑引起的直接化學(xué)毒性較大、對(duì)比劑排泄速率減慢、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變及氧化應(yīng)激損害加大有關(guān)。但臨床上PCI術(shù)中對(duì)比劑注射速率及給藥劑量均高于增強(qiáng)CT，這可能是目前國(guó)內(nèi)外很多臨床研究對(duì)NAC預(yù)防CIN作用存在爭(zhēng)議的原因[18]。為了更好地研究NAC對(duì)CIN的預(yù)防作用，需要更多將對(duì)比劑不同使用途徑及高危因素等分開(kāi)研究的高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

本次Meta分析的不足之處：①國(guó)內(nèi)研究NAC預(yù)防CIN作用的臨床研究雖較英文文獻(xiàn)多，但國(guó)內(nèi)臨床研究證據(jù)等級(jí)較低，高質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相對(duì)較少。②目前臨床上尚無(wú)規(guī)范合理的NAC治療方案，各臨床研究間NAC干預(yù)方案和干預(yù)時(shí)間各不相同，不能充分反映NAC預(yù)防CIN的效果，存在臨床研究方法學(xué)上的異質(zhì)性。③本Meta分析僅檢索已發(fā)表的中英文文獻(xiàn)，對(duì)諸如增刊及會(huì)議論文等并未檢索，因而不能排除潛在的發(fā)表偏倚。

綜上所述，總體水平上NAC對(duì)PCI術(shù)后CIN發(fā)生的預(yù)防作用仍存在爭(zhēng)議，但是NAC可預(yù)防腎功能受損及對(duì)比劑用量<140 mL患者PCI術(shù)后CIN的發(fā)生。因此，對(duì)于腎功能受損患者應(yīng)該進(jìn)行充分評(píng)估，改善腎功能后合理使用對(duì)比劑，并應(yīng)用NAC預(yù)防CIN的發(fā)生。

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(收稿日期：2015-06-26)

中圖分類號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B

文章編號(hào)：1002-266X(2016)12-0054-03

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2016.12.018

通信作者：李曉寧(E-mail： xiliusa2000@126.com)