張昕 ，石翠翠

作者單位：014010 內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

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心力衰竭合并惡病質(zhì)大鼠瘦素及Janus蛋白酪氨酸激酶2/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變化

張昕 ，石翠翠

作者單位：014010 內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市，包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科

摘要

關(guān)鍵詞心力衰竭；瘦素；受體；信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

Changes of Leptin and Janus Protein Tyrosine Kinase 2/Activating Transcriptor 3 Signal Transduction Pathways in Experimental Rats of Heart Failure With Cachexia

ZHANG Xin, SHI Cui-cui.
Department of Cardiology, First Affiliated Hospital of Baotou Medical College, Baotou (014010), Inner Mongolia, China
Corresponding Author: SHI Cui-cui, Email: 243821336@qq.com

Abstract

Objective: To investigate the changes of serum levels of leptin in chronic heart failure (CHF) rats with cachexia and to study its mechanism via leptin receptor expression and leptin signal transduction pathways.

Methods: There were 15/60 male SD rats were randomly used as Control group. CHF model was established in rest 45 rats by isoproterenol hydrochloride (ISO) injection as CHF group, n=36; 9 rats died. According to body weight changes and echocardiography examination, CHF rats were further divided into 2 groups: cCHF group, the rats with cachexia, n=16 and ncCHF group, the rats with non-cachexia, n=20. Serum levels of leptin and protein levels of janus activating kinase 2 (JAK2), signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) were examined by ELISA; the expressions of leptin receptor in the myocardial and adipose tissues were observed by immunohistochemistry; mRNA expressions of JAK2, STAT3 and SOCS3 in adipose tissue were detected by RT-PCR.

Results: Serum levels of leptin, JAK2, STAT3 and the expressions of JAK2, STAT3 in adipose tissue were higher in both ncCHF and cCHF groups than Control group, P<0.05; protein levels and mRNA expressions of JAK2 and STAT3 were similarbetween cCHF group and ncCHF group, P>0.05. Serum levels of leptin, SOCS3 and mRNA expression of SOCS3 in cCHF group were lower than ncCHF group, P<0.05. The expressions of leptin receptor in myocardial and adipose tissue were higher in cCHF group than ncCHF group, P<0.05, while the expressions in ncCHF group were higher than Control group, P<0.05.

Conclusions: Increased serum level of leptin was involved in HF occurrence, leptin receptor expression and JAK2/ STAT3 signal transduction pathways might be related to CHF combining cachexia in experimental rats.

Key words Heart failure; Leptin; Recptors; Signal transduction pathway

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:82.)

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病發(fā)展到終末期共同的臨床表現(xiàn)，據(jù)人群流行病學(xué)調(diào)查，其發(fā)病率約為3‰～20‰[1]。除心功能減低、心臟結(jié)構(gòu)異常等表現(xiàn)外，往往出現(xiàn)不同程度的機體消耗。隨著脂肪組織和骨組織減少到一定程度就會出現(xiàn)心力衰竭惡病質(zhì)（cCHF），以體重下降、低營養(yǎng)狀態(tài)為特征，表現(xiàn)為厭食、消瘦、乏力等。研究發(fā)現(xiàn)這與患者的脂肪組織分解、肌肉萎縮等相關(guān)[2]，瘦素（LEP）在此過程中發(fā)揮重要作用。瘦素與特異受體-瘦素受體（Ob-R）結(jié)合，主要作用于下丘腦[3]，通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)[4]。Janus蛋白酪氨酸激酶2/信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（JAK2/STAT3）途徑目前被認(rèn)為是瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑[5]。本研究探討cCHF大鼠血清瘦素變化的原因，并從Ob-R表達情況及瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路探討其變化的原因，初步闡明心力衰竭惡病質(zhì)的發(fā)生機制。

1　材料與方法

建立大鼠心力衰竭模型： 2014-04選用10～12周齡雄性SD大鼠60只，體重280～300 g，隨機抽取45只腹股溝皮下注射異丙腎上腺素（大連美侖生物有限公司提供）建立心力衰竭模型（ISO組，n=36，死亡9只）。具體方法：ISO的配制終濃度為20 mg/ml，按180 mg/（kg·d），隔日一次，共2次注射到大鼠腹股溝皮下，所有大鼠用藥后正常進食和活動，飼養(yǎng)4周。其余15只大鼠，注射等體積9 g/（L·d）生理鹽水，作為對照組（n=15）。4周后根據(jù)體重變化及超聲心動圖結(jié)果將ISO組分為兩亞組，較對照組體重下降大于6%者劃分為心力衰竭惡病質(zhì)亞組（cCHF亞組，n=16），其余為心力衰竭非惡病質(zhì)亞組（ncCHF亞組，n=20）[6]。采血2 ml，4℃低溫離心，3000 g/ 5 min，分離出上層血清，置于-80℃冰箱下保存；取大鼠腹股溝處脂肪組織，其中一塊置于AF液（即95%乙醇：40%甲醛原液=9:1的混合固定液）中，室溫保存24小時后石蠟包埋；另一塊立刻置于凍存管中，于液氮中保存；取大鼠心肌組織，立刻置于AF液中，室溫保存24小時后石蠟包埋。

酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測大鼠血清瘦素水平及JAK2、STAT3、細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）蛋白水平[7]：取大鼠血清樣本各10 μl，按酶聯(lián)免疫分析說明書進行（北京博奧森生物技術(shù)有限公司）。結(jié)果判斷：繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。在ELISA Calc軟件中，以標(biāo)準(zhǔn)品濃度作橫坐標(biāo)，對應(yīng)OD值做縱坐標(biāo)，繪制出標(biāo)準(zhǔn)品線性回歸曲線，以曲線方程計算各樣本濃度值。

免疫組化法檢測大鼠脂肪及心肌組織中Ob-R表達情況：首先石蠟切片常規(guī)脫水，高溫修復(fù)，PBS液（5.93 g 次亞硝酸鈉·2H2O2+58.02 g 磷酸氫二鈉·12H2O2加入1000 ml雙蒸水中，pH=7.4）沖洗3×3 min，每張切片滴加3% H2O2去離子水50 μl，室溫靜置15 min后，滴加50 μl正常非免疫動物血清，室溫靜置15 min，傾去，加50 μl一抗，4℃冰箱過夜。PBS液沖洗3×3 min，滴加50 μl生物素標(biāo)記的二抗，室溫靜置15 min，PBS液沖洗3×3 min。滴加50 μl過氧化物酶溶液，室溫靜置15 min，PBS液沖洗3×3 min。滴加100 μl DAB液（新鮮配制），室溫下靜置6 min，復(fù)染，封片。結(jié)果判定：瘦素受體陽性細胞染色均位于胞漿，呈棕黃色細顆粒。每張切片選取5個不同的高倍鏡視野，各視野計數(shù)100個細胞，半定量法計算各視野陽性細胞的平均百分率。

逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）法檢測大鼠脂肪組織中JAK2、STAT3、SOCS3表達情況：（1）Trizol法提取大鼠脂肪組織RNA。（2）合成cDNA[寶生物工程（大連）有限公司提供]：取無核酸酶的0.1 ml EP管，依次加入5×M-MLV 緩沖液 2 μl，dNTP 混合物、Oligo dT引物、Random 6 mers各0.5 μl，總RNA 6.5 μl，共10 μl。置于PCR儀中37℃15 min，85℃ 5 s進行反應(yīng)。cDNA產(chǎn)物保存于4℃冰箱。（3）PCR擴增：①引物序列設(shè)計及合成：通過查找外文文獻查找明確引物，并由上海生工生物工程技術(shù)服務(wù)有限公司合成。引物序列如下：JAK2正向引物5’-TTCAAA TGAGATTGTGGGAAAATTGCT-3’的和反向引物5’-AGATCATCTCTGCCTGAGTATCTT-3’；STAT3正向引物5’-ACCTCCAGGACGACTTTGAT-3’的和反向引物5’-TGTCTTCTGCACGTACTCCA-3’；SOCS3正向引物5’-CCATGGTCACCCACAGCAAG-3’的和反向引物5’-CTCTGACCCTTTCTTTGCTC-3’；β-肌動蛋白：F TCAGGTCATCACTATCGGCAAT, R AAAGAAAGGGTGTAAAACGCA。②RT-PCR[寶生物工程（大連）有限公司提供]:用得到的DNA樣品進行PCR。PCR體系（總體積25 μl）：預(yù)混物Ex TaqⅡ12.5 μl，PCR 正向引物、PCR 反向引物各1 μl，RT 反應(yīng)液（cDNA溶液）2 μl，DEPC 水8.5 μl。反應(yīng)條件：94℃10 min，94℃40 s， 55℃ 30 s，72℃1 min，72℃ 5 min，34個循環(huán)。取PCR擴增產(chǎn)物10 μl，置于含有溴乙錠的2%瓊脂糖凝膠中進行電泳，電泳條件：150 V，15 min。電泳結(jié)束后，在紫外燈下觀察結(jié)果，并經(jīng)凝膠成像儀獲取圖像。

統(tǒng)計學(xué)方法：所有統(tǒng)計分析過程均使用SPSS 18.0軟件完成，大鼠cCHF亞組與ncCHF亞組計數(shù)資料組間構(gòu)成比、率的比較采用卡方檢驗，計量資料兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，兩組以上均數(shù)比較采用單因素方差分析，數(shù)據(jù)的表達以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，P<0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

動物模型的評價：（1）體重變化：注射藥物前ISO組體重（291.25±3.77）g，與對照組（292.37±4.40）g比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），注射藥物4周后cCHF亞組[體重：（268.41±6.12）g]低于ncCHF亞組[體重：（314.78±4.13）g]和對照組（346.32±3.99）g，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且ncCHF亞組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。（2）超聲心動圖結(jié)果（表1）: ISO組與對照組相比，左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）顯著增大（P<0.05），左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室短縮指數(shù)（LVFS）顯著降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

表1　對照組與ISO組大鼠超聲心動圖結(jié)果比較（?±s）

三組大鼠血清瘦素、JAK2、STAT3、SOCS3水平比較（表2）：瘦素水平 cCHF亞組、ncCHF亞組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且ncCHF亞組高于cCHF亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。JAK2水平及STAT3水平ncCHF亞組和cCHF亞組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），cCHF亞組與ncCHF亞組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。SOCS3水平cCHF亞組低于ncCHF亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；兩亞組與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

表2　三組大鼠?血清瘦素、JAK2、STAT3、SOCS3水平比較（ng/ml，±s）

三組大鼠免疫組化心肌組織中Ob-R表達（圖1）：Ob-R陽性細胞染色主要表達于胞漿，呈棕黃色。心肌中的Ob-R表達，cCHF亞組（72.8%）高于ncCHF亞組（67.4%）和對照組（57.3%），ncCHF亞組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

三組大鼠免疫組化脂肪組織中Ob-R表達（圖2）：Ob-R陽性細胞染色位于胞漿，呈棕黃色。脂肪組織中的Ob-R的表達，cCHF亞組(58.0%)高于ncCHF亞組（30.2%）和對照組（26.8%），P<0.05，ncCHF亞組高于對照組（P<0.05），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

三組大鼠脂肪組織中JAK2、STAT3、SOCS3 信使核糖核酸（mRNA）的表達情況（表3）：脂肪組織中JAK2 mRNA的表達量及STAT3 mRNA的表達量在ncCHF亞組和cCHF亞組均顯著高于對照組（P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，cCHF亞組低于ncCHF亞組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。SOCS3 mRNA的表達量在cCHF亞組顯著低于ncCHF亞組和對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），對照組低于ncCHF亞組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

圖1　瘦素受體在三組大鼠心肌組織免疫組化染色中的表達（×200）（標(biāo)尺：20μm）

圖2　瘦素受體在三組大鼠脂肪組織免疫組化染色中的表達（×200）（標(biāo)尺：100μm）

表3 三組大鼠脂肪組織中JAK2、STAT3、SOCS3 mRNA相對表達量比較（±s）

注： JAK2：Janus蛋白酪氨酸激酶2；STAT3：信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3；SOCS3：細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3；ncCHF：心力衰竭非惡病質(zhì)；cCHF：心力衰竭惡病質(zhì)。與對照組比較*P<0.05；與ncCHF亞組比較△P<0.05

3　討論

心力衰竭合并惡病質(zhì)是患者死亡的獨立預(yù)測因素之一。目前心力衰竭惡病質(zhì)的病理生理機制還沒有完全明確，其中炎性細胞因子增加、神經(jīng)介質(zhì)活動增強導(dǎo)致機體代謝失衡，可出現(xiàn)脂肪與骨組織減少導(dǎo)致惡病質(zhì)發(fā)生。惡病質(zhì)患者存在低營養(yǎng)狀態(tài)，這與調(diào)整食欲和新陳代謝的激素變化有關(guān)，瘦素為此過程的關(guān)鍵因子。瘦素通過與其受體Ob-R結(jié)合作用于靶細胞發(fā)揮生物學(xué)作用。

目前發(fā)現(xiàn)Ob-R至少有6種拼接異構(gòu)體，包括Ob-Ra-f。Ob-R按照結(jié)構(gòu)可分為：胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)3個區(qū)（除Ob-Re）。Ob-Rb是單跨膜受體，胞內(nèi)無激酶活性的催化區(qū)，與胞質(zhì)中JAK2結(jié)合而使其磷酸化及JAK2磷酸化、活化，為STAT3提供結(jié)合位點并募集，進而活化[8]，便與Ob-Rb解離并形成二聚體，然后進入細胞核將信號傳至細胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子與特異的DNA序列結(jié)合，參與靶基因表達調(diào)控[9]。通路中STAT3的激活可誘導(dǎo)SOCS3表達，SOCS3以負(fù)反饋的形式抑制JAK2/ STAT3信號通路的活化，構(gòu)成了完整的瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。

我們的研究結(jié)果顯示，CHF組血清瘦素水平明顯高于對照組，說明高瘦素血癥確有可能是CHF患者的病理生理學(xué)特征之一，瘦素可能參與了CHF的能量代謝，與武琦等[10]研究一致。有人認(rèn)為CHF患者高瘦素水平的一個可能原因是瘦素抵抗，可溶性O(shè)b-R增加是瘦素抵抗可能的原因之一，升高的可溶性O(shè)b-R與功能性細胞膜Ob-R競爭結(jié)合瘦素，抑制瘦素發(fā)揮作用，使人體對瘦素敏感性下降。然而血清瘦素水平在cCHF亞組較ncCHF亞組降低，因脂肪組織是瘦素的主要來源，在惡病質(zhì)狀態(tài)下大鼠白色脂肪組織是減少的。但瘦素水平在cCHF亞組仍高于對照組，所以可以推測cCHF亞組大鼠的剩余脂肪組織合成瘦素的能力增強，與Doehner等[11]研究是一致的。

我們的實驗發(fā)現(xiàn)，Ob-R在cCHF亞組和ncCHF亞組中表達均高于對照組，cCHF亞組增高更為明顯，這可能與脂肪組織減少有關(guān)，合成瘦素水平降低，瘦素信號缺失，導(dǎo)致Ob-R表達增強，說明惡病質(zhì)狀態(tài)下Ob-R表達增強，進一步增加對瘦素的利用度。因此，cCHF患者血清瘦素水平雖低于ncCHF患者，由于Ob-R表達增強，瘦素與其結(jié)合，利用率較高，高效率發(fā)揮其抑制食欲、增加能量消耗作用，導(dǎo)致體重下降、消瘦等表現(xiàn)。

為了明確瘦素信號通路是否參與了心力衰竭惡病質(zhì)的發(fā)生，我們采用ELISA及RT-PCR法檢測JAK2、STAT3、SOCS3水平及表達。我們發(fā)現(xiàn)ncCHF組和cCHF組血清瘦素水平明顯高于對照組，這可能與JAK2、STAT3水平增高、表達增強、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強有關(guān)，在我們的研究中，即JAK2和STAT3水平在ncCHF組和cCHF組高于對照組，RT-PCR中JAK2和STAT3表達也高于對照組。ELISA及RT-PCR檢測均發(fā)現(xiàn)JAK2和STAT3 在cCHF亞組中低于ncCHF亞組，但兩組比較中無明顯差別，說明該信號通路參與CHF發(fā)展過程；但SOCS3水平在cCHF亞組卻明顯低于ncCHF亞組，在RT-PCR中也發(fā)現(xiàn)一致的表現(xiàn)，這可能與低瘦素水平有關(guān)。劉莉等[12]發(fā)現(xiàn)瘦素可以通過激活JAK/ STAT信號通路，誘導(dǎo)脂肪細胞SOCS3的表達，高濃度瘦素可以誘導(dǎo)產(chǎn)生更多的SOCS3，而低濃度瘦素誘導(dǎo)產(chǎn)生的SOCS3相對較少；且瘦素水平降低，信號傳導(dǎo)強度較前減弱，SOCS3激活減少，其濃度降低。SOCS3是瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制因子，因此，SOCS3在cCHF亞組中對JAK2/STAT3抑制作用低于其他兩組，促進瘦素發(fā)揮作用，導(dǎo)致患者出現(xiàn)消瘦、厭食、乏力等癥狀，說明瘦素的JAK2/STAT3通路可能參與心力衰竭惡病質(zhì)的發(fā)生。

本實驗存在一定的局限性，因瘦素還存在其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，如磷脂酰肌醇3激酶、促分裂素原活化蛋白激酶等信號通路，是否這些通路也同時或部分參與心力衰竭惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展；我們將進一步檢測血液循環(huán)中可溶性O(shè)b-R的表達，比較可溶性O(shè)b-R與細胞膜Ob-R在心力衰竭惡病質(zhì)患者中的表達有無差異；這些問題還有待進一步研究。

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（編輯：汪碧蓉）

基礎(chǔ)與實驗研究

收稿日期:（ 2015-04-18）

中圖分類號：R541.6

文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）01-0082-05

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.018

作者簡介：張昕 主任醫(yī)師 博士 主要研究方向：心力衰竭惡病質(zhì) Email:zhangxinwdq@sina.com 通訊作者：石翠翠 Email：243821336@qq.com

目的：探討慢性心力衰竭合并惡病質(zhì)大鼠血清瘦素水平的變化，并從瘦素受體表達及瘦素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路探討其變化的原因，初步闡明心力衰竭惡病質(zhì)的發(fā)生機制，為其治療尋求新靶點。

方法：60只雄性SD大鼠隨機挑選15只作為對照組，其余45只大鼠通過注射異丙腎上腺素制作大鼠心力衰竭模型（ISO組，n=36，死亡9只），根據(jù)體重變化及超聲心動圖結(jié)果將ISO組分為心力衰竭惡病質(zhì)亞組（cCHF亞組，n=16）與心力衰竭非惡病質(zhì)亞組（ncCHF亞組，n=20）。酶聯(lián)免疫吸附法檢測各組大鼠血清瘦素、Janus蛋白酪氨酸激酶2（JAK2）、信號傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）、細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3（SOCS3）水平；免疫組化法檢測大鼠心肌、脂肪組織中瘦素受體的表達情況；逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）法檢測大鼠脂肪組織中JAK2、STAT3、SOCS3信使核糖核酸（mRNA）表達情況。

結(jié)果：血清瘦素、JAK2、STAT3水平及脂肪組織JAK2、STAT3表達在ncCHF亞組和cCHF亞組明顯高于對照組（P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；JAK2、STAT3水平及mRNA表達在cCHF亞組低于ncCHF亞組（P>0.05），差異無統(tǒng)計學(xué)意義；血清瘦素、SOCS3水平及SOCS3 mRNA表達在cCHF亞組低于ncCHF亞組（P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義；瘦素受體在大鼠心肌、脂肪組織中的表達，cCHF亞組均高于ncCHF亞組和對照組（P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義，ncCHF亞組高于對照組（P<0.05），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)論：高瘦素水平參與心力衰竭的發(fā)生，且瘦素水平與受體表達及其JAK2/STAT3信號通路相關(guān)蛋白表達的變化相關(guān)；瘦素的JAK2/STAT3信號通路可能參與心力衰竭惡病質(zhì)的發(fā)生。