張 露，孫 文，吳麗麗，郭 璇，許光遠(yuǎn)，秦靈靈，潘雅婧，劉銅華

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院 北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥教育部中醫(yī)養(yǎng)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)科技處 北京 100029；

4.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029）

糖尿病認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展＊

張 露1，孫 文2，吳麗麗2，郭 璇1，許光遠(yuǎn)1，秦靈靈3，潘雅婧1，劉銅華4＊＊

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東方醫(yī)院 北京 100078；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥教育部中醫(yī)養(yǎng)生重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京 100029；3.北京中醫(yī)藥大學(xué)科技處 北京 100029；

4.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 北京 100029）

糖尿病認(rèn)知功能障礙是由糖尿病糖代謝紊亂所導(dǎo)致的代謝、神經(jīng)化學(xué)、形態(tài)學(xué)、電生理及行為學(xué)等方面的改變，表現(xiàn)為推理能力缺失、記憶減退、學(xué)習(xí)能力下降、注意力不集中、智力減退等癥狀。本文主要從糖尿病認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制和中西醫(yī)治療等方面研究進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述，探索中藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的調(diào)控作用，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍，豐富與發(fā)展中藥配伍理論，發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的優(yōu)勢(shì)。

糖尿病認(rèn)知功能障礙 發(fā)病因素 治療 研究進(jìn)展

糖尿?。―iabetes Mellitus，DM）是臨床常見病、多發(fā)病，現(xiàn)已逐步成為世界范圍內(nèi)最主要的慢性非傳染性疾病之一，發(fā)病率逐年上升。老年人中同時(shí)罹患DM與阿爾茨海默?。ˋlzheimer Disease，AD）的現(xiàn)象非常普遍。近年來(lái)，DM對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，有學(xué)者建議把DM合并AD定義為“3型糖尿病”或“糖尿病腦病”[1]。輕度認(rèn)知功能障礙是介于腦老化與癡呆之間的認(rèn)知缺損狀態(tài)，是AD的早期階段。近年來(lái)醫(yī)學(xué)界越來(lái)越重視對(duì)DM合并認(rèn)知功能障礙的研究。本文系近年來(lái)糖尿病認(rèn)知功能障礙（Diabetic Cognitive Impairment，DCI）的研究進(jìn)展綜述。

1 DCI的臨床表現(xiàn)

DCI是由于糖尿病糖代謝紊亂導(dǎo)致代謝、神經(jīng)化學(xué)、形態(tài)學(xué)、電生理及行為學(xué)等方面的改變，其主要癥狀包括推理能力缺失、記憶減退、學(xué)習(xí)能力下降、注意力不集中、智力減退等[2]。

2 DCI的發(fā)病因素

2.1 血糖異常

神經(jīng)元損傷是引起認(rèn)知功能減退的基礎(chǔ)，研究表明高血糖可引起神經(jīng)缺血缺氧、蛋白激酶C活性增強(qiáng)、糖基終末產(chǎn)物形成等，從而使神經(jīng)元損傷導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[3]；另外，高血糖還可進(jìn)一步激活凋亡通路因子caspase-3和細(xì)胞色素c引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡，也可導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[4]。

低血糖也會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，該過(guò)程中血糖過(guò)低首先累及注意力和反應(yīng)速度，其恢復(fù)過(guò)程較慢，因此認(rèn)知障礙首發(fā)出現(xiàn)[5]。此外，低血糖常引發(fā)患者情緒波動(dòng)，影響血糖的正常調(diào)節(jié)，尤其是60歲以上的老年人更為明顯，如此反復(fù)會(huì)形成一個(gè)惡性循環(huán)，最終形成認(rèn)知功能障礙[6]。

2.2 胰島素缺乏和胰島素抵抗

胰島素結(jié)構(gòu)與胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（Insulin-Like Growth Factor 1，IGF-1）結(jié)構(gòu)相近，可以作為一種多肽類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。長(zhǎng)時(shí)間胰島素嚴(yán)重不足可造成神經(jīng)元退行性變。研究表明胰島素缺乏的小鼠的學(xué)習(xí)和記憶力減退明顯[7]。此外，在機(jī)體出現(xiàn)胰島素抵抗時(shí)，胰島素受體后信號(hào)通路異?；蜣D(zhuǎn)運(yùn)受體異常導(dǎo)致大腦老化加速?gòu)亩鹫J(rèn)知障礙。

2.3 高血壓病

慢性高血壓病引起腦動(dòng)脈粥樣硬化和毛細(xì)血管病變，損害腦灌注和腦代謝，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。研究表明替米沙坦、血管緊張素等改善腦血管的藥物可通過(guò)激活受體γ、促進(jìn)β-淀粉樣蛋白（Amyloid Beta Protein，Aβ）降解酶表達(dá)來(lái)防治認(rèn)知障礙[8,9]。

2.4 高脂血癥

糖脂代謝的紊亂引起體內(nèi)累積大量自由基，此時(shí)機(jī)體抗氧化系統(tǒng)功能減弱，氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯，以致微血管病變和血液流變學(xué)改變，并使血管中的纖維玻璃樣物質(zhì)代替中層平滑肌，管壁增厚，甚至閉塞，最終引起其缺血、缺氧變性及脫髓鞘改變等[10]。然而臨床研究表明高血脂也許是把雙刃劍，中年患者可視其為危險(xiǎn)因素，而老年患者膽固醇水平下降和認(rèn)知障礙的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究[11]。

2.5 其他因素

年齡、性別、文化程度與認(rèn)知功能狀況有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，老年、女性、文化程度低者認(rèn)知功能較差，其次，吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣也是認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素[12]。心理因素也是糖尿病認(rèn)知障礙的常見影響因素，抑郁或與認(rèn)知功能障礙成正相關(guān)[13]。糖尿病血管性病變、糖尿病腦病等都可導(dǎo)致糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[14]。

3 DCI的治療

3.1 DCI的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究

3.1.1 一般治療

由上述危險(xiǎn)因素及發(fā)病機(jī)制可以看出，嚴(yán)格有效地控制血糖水平是預(yù)防和治療糖尿病認(rèn)知功能障礙的最基本方法。其次控制血壓和胰島素水平也可有效地改善糖尿病認(rèn)知功能障礙。

3.1.2 鈣離子拮抗劑

國(guó)內(nèi)外研究表明，鈣離子拮抗劑可有效地改善糖尿病認(rèn)知功能障礙的癥狀。如硝苯地平可以下調(diào)胰島素水平，改善大腦中的超氧陰離子的產(chǎn)生，抑制大腦海馬區(qū)的神經(jīng)分化，增強(qiáng)大腦夜晚血流[15]。尼莫地平可通過(guò)改善鈣離子依賴性突觸的可塑性，增強(qiáng)神經(jīng)內(nèi)毛細(xì)血管密度，改善神經(jīng)突觸前腎上腺素能反應(yīng)等方面來(lái)預(yù)防和治療糖尿病認(rèn)知功能障礙[16]。

3.1.3 血管緊張素抑制劑

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究報(bào)道，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑可以減少糖尿病患者發(fā)生腦損傷?？ㄍ衅绽ㄟ^(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化，降低神經(jīng)組織中糖基化產(chǎn)物的含量，增加神經(jīng)組織中一磷酸腺苷生成，改善神經(jīng)血流灌注、神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能[17]。血管緊張素（1-7）可以通過(guò)結(jié)合Mas受體，增加海馬胰島素降解酶的表達(dá)，促進(jìn)海馬Aβ降解，從而減輕Aβ沉積[18]。替米沙坦的異芳香基團(tuán)修飾，脂溶性較高，具有較強(qiáng)的作用特異性和組織穿透力，較其他血管緊張素受體阻斷劑更容易通過(guò)血腦屏障，從而減輕糖尿病大鼠海馬區(qū)突觸受損和突觸素表達(dá)下降以改善認(rèn)知功能障礙[19]。

3.1.4 其他因素

抗氧化劑可通過(guò)降低炎癥反應(yīng)核因子-κB（Nuclear Factor-κB，NF-κB）表達(dá)，修復(fù)損傷的海馬神經(jīng)元，改善腦血液循環(huán)，降低氨基酸受體拮抗作用，保護(hù)腦功能，促進(jìn)大腦循環(huán)代謝，增強(qiáng)記憶功能，進(jìn)而緩解糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。羥甲基戊二酰輔酶A還原酶的抑制劑阿托伐他汀鈣可以改善阿爾茲海默病大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，通過(guò)Toll樣受體-4/NF-κB信號(hào)通路抑制炎癥反應(yīng)，減少海馬神經(jīng)元的死亡[20]。葡萄籽中提取的天然多酚化合物葡萄籽原花青素[21]，是一種高效的抗氧化劑和自由基清除劑，灌胃4周能夠很好地改善2型糖尿病大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，顯著提高海馬組織超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）活性，降低丙二醛含量。

抗抑郁藥咯利普蘭是一種磷酸二酯酶抑制劑，能夠增強(qiáng)糖尿病大鼠海馬組織cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（Cyclic-AMP Response Binding Protein，CREB）的表達(dá)和磷酸化水平以改善炎癥因子表達(dá)失衡[22]。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物β-淀粉肽前體蛋白（β-Amyloid Precursor Protein，APP）肽[23]可以提高胰島素對(duì)PC12細(xì)胞胰島素受體磷酸化的敏感性，可能與抑制IGF-1R通路及激活磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（Phosphatidylinositol 3 Kinase/Protein Kinase B，PI3K-AKT）通路相關(guān)。

3.2 糖尿病認(rèn)知功能障礙的中醫(yī)藥研究

糖尿病認(rèn)知功能障礙應(yīng)歸屬于中醫(yī)消渴合并癡呆、健忘?，F(xiàn)代醫(yī)家對(duì)本病的病因病機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。岳仁宋等[24]認(rèn)為腎虛是其最本質(zhì)的特征，胰（脾）是發(fā)病的始動(dòng)，并提出腦為軸心的“胰（脾）-腦-腎軸”學(xué)說(shuō)。王永炎[25]提出了“毒損腦絡(luò)”學(xué)說(shuō)，氣陰兩虛貫穿糖尿病的全過(guò)程，由氣及血致氣虛不能行血，瘀血內(nèi)停，阻塞脈絡(luò)，則發(fā)生腦病。

3.2.1 糖尿病認(rèn)知功能障礙的中藥方劑運(yùn)用

趙厚睿等[26]研究表明補(bǔ)腎化痰方（黨參、制首烏、茯苓、石菖蒲、竹茹、半夏等）對(duì)鏈脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）糖尿病大鼠Morris水迷宮定向航行和空間探索用時(shí)均有顯著改善，并有效降低血清糖化氧化中間產(chǎn)物3-脫氧葡糖醛酮含量，減輕神經(jīng)毒性，達(dá)到延緩或修復(fù)中樞神經(jīng)、改善學(xué)習(xí)記憶功能的作用。 李斐[27]研究表明，中藥津力達(dá)具有降糖和神經(jīng)保護(hù)的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α/沉默調(diào)節(jié)因子1通路，能明顯提高海馬組織SOD水平，減少線粒體嵴破壞，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。袁有才等[28]研究表明新加葛根芩連湯通過(guò)使糖尿病小鼠的IGF-1表達(dá)增強(qiáng)以激活PI3K/AKT/CREB信號(hào)通路來(lái)保護(hù)海馬神經(jīng)元，減輕其海馬神經(jīng)元壞死、空泡化、膠質(zhì)細(xì)胞浸潤(rùn)的作用來(lái)改善糖尿病小鼠認(rèn)知功能障礙的癥狀。嚴(yán)平等[29]研究古方藥對(duì)酒蒸黃連-石菖蒲通過(guò)調(diào)節(jié)ApoA-1/ApoB比值，減輕體內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物的產(chǎn)生，促進(jìn)脂質(zhì)代謝，從而改善2型糖尿病大鼠的認(rèn)知功能。

3.2.2 糖尿病認(rèn)知功能障礙單味中藥提取物的治療

周宜燦等[30]發(fā)現(xiàn)人參皂苷提取物Rbl/Rgl可以通過(guò)抑制JNK/p38MAPK、GSK-3β、p25/CDK5三條信號(hào)通路的活化以減輕海馬神經(jīng)元Tua蛋白的過(guò)度磷酸化，從而延緩糖尿病癡呆的相關(guān)神經(jīng)病理進(jìn)程。金莉等[31]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可以有效降低糖尿病大鼠的血糖，上調(diào)海馬NT-3陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)目，抑制c-fos的基因表達(dá)。黃酮類中藥曲克蘆丁能夠通過(guò)海馬增加抗氧化蛋白酶HO-1的表達(dá)，改善藥物性糖尿病大鼠學(xué)習(xí)記憶能力，效果與抗氧化劑α-硫辛酸作用相當(dāng)[32]。黃連小檗堿灌胃4周，可以改善STZ大鼠高血糖、高血脂水平，上調(diào)海馬CA1區(qū)胰島素樣生長(zhǎng)因子1表達(dá)量[33]。曾媛等[34]研究表明荔枝核提取物可能通過(guò)修復(fù)海馬神經(jīng)元損傷、Aβ沉積及Tau蛋白異常磷酸化等來(lái)改善大鼠認(rèn)知障礙。知母提取物通過(guò)降低JNK磷酸化物及腫瘤壞死因子-α的表達(dá)和減少Aβ蛋白聚集，抑制炎癥-細(xì)胞應(yīng)激通路相關(guān)Tau蛋白激活，改善2型糖尿病大鼠的認(rèn)知障礙[35]。

4 前景

糖尿病認(rèn)知功能障礙是多因素、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)共同作用所致，隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程的推進(jìn)，其作為糖尿病的又一重要并發(fā)癥悄然影響著人們的生活質(zhì)量。由于臨床表現(xiàn)、診斷方法目前并無(wú)特異性而常常被忽略，加之對(duì)本病的研究尚處于起步階段，病因及發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，西醫(yī)治療以控制血糖、減輕胰島素抵抗和營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)為主，缺乏明確的藥物干預(yù)方法。因此，積極尋找以進(jìn)行性認(rèn)知障礙為主的糖尿病中樞神經(jīng)并發(fā)癥已不容忽視，早期防治尤為關(guān)鍵。

中醫(yī)藥治療糖尿病慢性并發(fā)癥具有安全有效的優(yōu)勢(shì)，且相關(guān)機(jī)理研究日益廣泛深入。中醫(yī)藥臨床治療可辨證施治，臨床應(yīng)用取得較好療效，但其分子學(xué)機(jī)制的探索尚顯不足。因此，應(yīng)當(dāng)進(jìn)一步深入挖掘祖國(guó)中醫(yī)藥寶庫(kù)，探索中藥多途徑、多環(huán)節(jié)、多靶點(diǎn)的調(diào)控作用，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍，豐富與發(fā)展中藥配伍理論，發(fā)揮中醫(yī)藥辨證論治的優(yōu)勢(shì)。

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A Research Progress on Cognitive Dysfunction and Diabetes Mellitus

Zhang Lu1, Sun Wen2, Wu Lili2, Guo Xuan1, Xu Guangyuan1, Qin Lingling3, Pan Yajing1, Liu Tonghua4
(1. Dongfang Hospital, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100078, China;
2. Health-Cultivation Laboratory of the Ministry of Education, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China;
3. Department of Science and Technology, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China;
4. School of Graduates, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China)

Diabetic cognitive dysfunction, a glucose metabolic disorder, is caused by metabolic, neurochemistrical, morphological, electrical physiological and behavioral changes featuring the disability of reasoning and learning, memory loss, inattention and hypophrenia. In recent years, more attention has been attached to the field of medicine. In this review, a progress of cognitive disorder was systematically explored over the pathogenesis and treatment of both TCM and western medicine, and investigated multi-targets and multiple methods of Chinese herbal researches at multiple stages for expanding the range of clinical application of TCM, enriching and developing the theory of TCM compatibility, and promoting the advantages of TCM syndrome differentiation.

Cognitive dysfunction and diabetes mellitus, pathogenic factors, treatment, research progress

10.11842/wst.2016.07.011

（責(zé)任編輯：董曉娜，責(zé)任譯審：朱黎婷）

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A

2016-07-01

修回日期：2016-07-14

＊ 北京市教育委員會(huì)科學(xué)研究與研究生培養(yǎng)共建項(xiàng)目：中藥干預(yù)胰島素抵抗技術(shù)平臺(tái)建設(shè)與方藥篩選研究，負(fù)責(zé)人：劉銅華。

＊＊ 通訊作者：劉銅華，本刊編委，教授，博士生導(dǎo)師，主要研究方向：中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥的臨床和基礎(chǔ)研究。