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(1天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070；2天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院)

促性腺激素釋放激素拮抗劑在控制性超排卵中的應(yīng)用進(jìn)展

焦敏潔1，張?jiān)粕?，張印峰2

(1天津醫(yī)科大學(xué)，天津300070；2天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院)

輔助生殖技術(shù)(ART)中控制性促排卵(COH)對(duì)促進(jìn)多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育及提高受孕率至關(guān)重要，而垂體降調(diào)節(jié)是COH過程中一個(gè)重要的里程碑。通過降調(diào)節(jié)，可以阻止過早的LH峰從而保證優(yōu)勢(shì)卵泡充分發(fā)育。經(jīng)典的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案是COH中應(yīng)用最為廣泛的抑制過早出現(xiàn)LH峰的方案。隨著臨床對(duì)促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)認(rèn)識(shí)的不斷深入及應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，GnRH-ant方案已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于COH。在卵巢反應(yīng)正常人群中，GnRH-ant與GnRH-a方案有相似的臨床結(jié)局，具有刺激周期短、Gn用量少、患者耐受性好等優(yōu)點(diǎn)；在卵巢低反應(yīng)患者中，GnRH-ant方案是否優(yōu)于GnRH-a方案尚無一致的結(jié)論，但目前關(guān)于GnRH-ant方案的改良方案已表現(xiàn)出較好的臨床效果；在卵巢高反應(yīng)者中，GnRH-ant方案似乎更安全，卵巢過度刺激綜合征風(fēng)險(xiǎn)更低，子宮內(nèi)膜容受性更好。

輔助生殖；控制性促排卵；促性腺激素釋放激素拮抗劑；卵巢低反應(yīng)；卵巢過度刺激綜合征

控制性促排卵(COH)在輔助生殖技術(shù)(ART)中占有重要地位，是提高ART妊娠率的重要方法。但是，在COH過程中多個(gè)卵泡發(fā)育使血清雌二醇(E2)水平迅速增高，導(dǎo)致過早出現(xiàn)促黃體生成素(LH)峰，而過早的LH峰是卵泡、卵母細(xì)胞發(fā)育受阻及卵泡黃素化的主要原因[1]，可導(dǎo)致周期取消；阻止過早出現(xiàn)LH峰，保證優(yōu)勢(shì)卵泡充分發(fā)育是解決該問題的關(guān)鍵。經(jīng)典的促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)長(zhǎng)方案是COH中應(yīng)用最為廣泛的抑制過早出現(xiàn)LH峰的方案。隨著臨床醫(yī)生對(duì)促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH-ant)認(rèn)識(shí)的不斷深入及應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，GnRH-ant方案已經(jīng)越來越多地應(yīng)用于COH。本研究對(duì)GnRH-ant在COH中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 GnRH-ant的作用機(jī)制及給藥方案

GnRH-ant可與垂體促性腺激素釋放激素(GnRH)受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷內(nèi)源性GnRH對(duì)垂體的作用，使垂體分泌促性腺激素(Gn)減少。GnRH-ant的優(yōu)點(diǎn)為作用快速、劑量依賴性及可逆性，可在卵泡期的任一時(shí)間給藥；無“點(diǎn)火”效應(yīng)，可避免卵巢囊腫的形成；使用過程中無低雌激素癥狀，患者耐受性較好；保留垂體反應(yīng)性，停藥后垂體功能恢復(fù)快，對(duì)黃體功能的影響小。有研究表明，在GnRH-a方案中停用GnRH-a后10～12天垂體抑制作用仍存在；而在GnRH-ant方案中，人絨毛膜促性腺激素(hCG)扳機(jī)后7天血清LH升高并達(dá)到正常水平。卵巢多度刺激綜合征(OHSS)是COH過程中出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)生與hCG的應(yīng)用相關(guān)，GnRH-ant方案可以使用GnRH-a扳機(jī)，從而降低OHSS的發(fā)生率。

通常情況下，GnRH-ant在卵泡晚期開始應(yīng)用，主要有以下三種給藥方案，即單劑量固定方案、多劑量固定方案和多劑量靈活方案[2]。在單劑量固定方案中，在開始COH的第7或第8天給予單劑量GnRH-ant。在多劑量固定方案中，從COH的第6～7天開始每日給予0.25 mg GnRH-ant直至hCG日。在多劑量靈活方案中，根據(jù)卵泡大小決定給予GnRH-ant的時(shí)間，通常在主導(dǎo)卵泡直徑14～15 mm時(shí)給予。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)推薦在月經(jīng)周期的第2～3天開始進(jìn)行COH，在COH的第6天給予GnRH-ant，且給藥48 h內(nèi)不能減量[3]。對(duì)于亞洲女性，年齡<35歲者GnRH-ant最合適的劑量為0.125 mg/d；≥35歲者最合適的劑量為0.25 mg/d[4]。

2 GnRH-ant 在COH中的應(yīng)用

盡管GnRH-ant在臨床上已經(jīng)使用十余年，但其應(yīng)用于COH的有效性并未得到普遍認(rèn)同，多年以來GnRH-ant都是作為傳統(tǒng)GnRH-a長(zhǎng)方案的替代方案應(yīng)用于特定患者，如卵巢正常反應(yīng)者及低反應(yīng)者、有OHSS風(fēng)險(xiǎn)者及高OHSS風(fēng)險(xiǎn)者[如多囊卵巢綜合征(PCOS)]等。

2.1 在卵巢反應(yīng)正常者中的應(yīng)用 越來越多的學(xué)者認(rèn)為，在年齡<35歲者及卵巢反應(yīng)正常者中，GnRH-ant和GnRH-a長(zhǎng)方案有相同的妊娠率，且患者的耐受性均較好[5]。Marci等[5]研究認(rèn)為，在卵巢反應(yīng)正常者中GnRH-ant方案與GnRH-a長(zhǎng)方案臨床妊娠率、移植率相近，但前者刺激周期較短、Gn用量較少，患者耐受性較好。Johnston-MacAnanny等[6]對(duì)第一次行體外受精(IVF)治療的卵巢反應(yīng)正常者研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a方案和GnRH-ant方案的移植率、周期取消率、臨床妊娠率、活產(chǎn)率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;但GnRH-ant方案注射次數(shù)少、無低雌激素癥狀、患者耐受性較好；且hCG日E2水平較低，可以使用GnRH-a扳機(jī)，從而降低OHSS的發(fā)生率；故認(rèn)為GnRH-ant方案可能是卵巢反應(yīng)正常者進(jìn)行IVF的更好選擇。但是，Depalo等[7]研究結(jié)果顯示，給予GnRH-a長(zhǎng)方案的卵巢反應(yīng)正常者h(yuǎn)CG日E2水平較給予GnRH-ant者高，獲卵數(shù)較多，且取卵周期數(shù)較多，認(rèn)為二者E2水平及獲卵數(shù)的不同是由于 GnRH-a長(zhǎng)方案組卵泡發(fā)育同步性較好；GnRH-ant組獲卵數(shù)較少，可能原因是西曲瑞克使用之前有高LH峰，因?yàn)長(zhǎng)H一方面支持較大的已經(jīng)表達(dá)LH受體的卵泡生長(zhǎng)，另一方面引起雄激素介導(dǎo)的小卵泡閉鎖。

2.2 GnRH-ant在卵巢低反應(yīng)者中的應(yīng)用 關(guān)于卵巢低反應(yīng)的定義目前并沒有達(dá)成共識(shí)，卵巢低反應(yīng)最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：FSH水平升高，有前次IVF周期取消史，Gn用量大，卵泡數(shù)較少，E2水平較低及獲卵數(shù)較少[8,9]。卵巢低反應(yīng)在IVF周期中的發(fā)生率為9%～24%[10]，目前常用的改善卵巢低反應(yīng)的策略包括增加Gn用量、采用GnRH-a短方案(flare-up方案)、減少GnRH-a用量以減少對(duì)卵巢功能的過度抑制等。但是，這些措施并不能使所有的低反應(yīng)者產(chǎn)生較好的卵巢反應(yīng)。GnRH-ant方案逐漸被推薦應(yīng)用于卵巢低反應(yīng)者。但其是否優(yōu)于GnRH-a方案，研究結(jié)論不一致。Xiao等[11]采用系統(tǒng)回顧和Meta分析的方法分析了GnRH-ant方案應(yīng)用于卵巢低反應(yīng)者中的效果，結(jié)果顯示GnRH-ant方案組臨床妊娠率及周期取消率與GnRH-a長(zhǎng)方案或短方案組均相似。若前一個(gè)IVF周期內(nèi)膜較薄，hCG日E2水平較低，或獲卵數(shù)較低，可以推薦使用GnRH-a方案；若考慮到刺激周期或Gn用量，GnRH-ant方案似乎更有利。Lai等[12]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于多次IVF失敗者，GnRH-ant方案可能對(duì)提高妊娠率更有優(yōu)勢(shì)。

目前基于GnRH-ant的新方案不斷被研究，并表現(xiàn)出了良好的臨床效果。Jovanovic等[13]發(fā)現(xiàn)，輔助性使用克羅米芬或來曲唑可顯著提高E2水平，增加優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)，提高生化妊娠率、降低周期取消率，但這類患者總臨床妊娠率及活產(chǎn)率仍處于較低水平。Chang等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在GnRH-ant方案COH前一個(gè)月經(jīng)周期的黃體期使用E2至COH日和使用E2至hCG日所導(dǎo)致的胚胎學(xué)數(shù)據(jù)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但后者有較高的持續(xù)妊娠率。Cakmak等[15]認(rèn)為，使用E2預(yù)處理可以降低黃體期FSH水平，但不影響卵巢反應(yīng)性，從而提高卵泡反應(yīng)的同步性，獲得更多成熟卵泡。鑒于使用該方案的部分患者卵泡發(fā)育仍然不同步(可能原因?yàn)樵摲桨负徒嫡{(diào)節(jié)方案相比仍然有較高的卵泡早期FSH水平)，Cakmak等[15]提出了“延遲COH方案”：患者在COH前一個(gè)月經(jīng)周期LH峰后一周開始使用E2至月經(jīng)期，在月經(jīng)的第2天陰道B超排除卵巢囊泡和直徑>10 mm的優(yōu)勢(shì)卵泡，隨后開始使用GnRH-ant至月經(jīng)第9天，在此基礎(chǔ)上開始COH，并在卵泡發(fā)育至一定程度再次添加GnRH-ant。“延遲COH方案”進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)早卵泡期內(nèi)源性FSH的抑制，從而使更多FSH敏感的卵泡生長(zhǎng)，提高卵泡發(fā)育的同步性。

2.3 GnRH-ant在高OHSS風(fēng)險(xiǎn)者中的應(yīng)用 OHSS是COH過程中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可能導(dǎo)致患者死亡。OHSS可能發(fā)生在hCG扳機(jī)后，并在妊娠后加重[16]。最新的考科蘭系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，采用GnRH-ant方案的COH過程中OHSS的發(fā)生率低于GnRH-a方案。Ragni等[16]研究表明，GnRH-ant可阻止OHSS發(fā)生，降低卵巢高反應(yīng)患者ART中因OHSS而導(dǎo)致的周期取消率；增加卵巢高反應(yīng)患者的獲卵率以及胚胎移植率。Weissman等[17]認(rèn)為，GnRH-ant長(zhǎng)方案可作為高OHSS風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行COH的備選方案；其認(rèn)為GnRH-ant方案刺激周期較短，Gn用量較少，從而導(dǎo)致hCG日E2水平較低，卵泡數(shù)較少。

2.4 GnRH-ant在PCOS患者中的應(yīng)用 PCOS患者存在胰島素抵抗及慢性高胰島素血癥，導(dǎo)致雄激素新陳代謝異常，改變卵巢對(duì)Gn的反應(yīng)性。通過使用胰島素增敏劑(如二甲雙胍)、減輕體質(zhì)量等方法可以降低PCOS患者血清LH及胰島素水平，有望恢復(fù)正常排卵。長(zhǎng)期以來，PCOS患者最佳促排卵藥物是氯米芬(CC)[18]，如果CC治療失敗，則給予最小劑量r-FSH，以防止OHSS和多胎妊娠的發(fā)生。但過多的卵泡生長(zhǎng)、OHSS和多胎的風(fēng)險(xiǎn)一直是這類患者治療的困難所在。GnRH-a方案并不是這類患者的標(biāo)準(zhǔn)方案，因?yàn)镚nRH-a方案中Gn用量較大，較多的卵泡生長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致OHSS和多胎妊娠的風(fēng)險(xiǎn)增加；GnRH-ant方案可取代GnRH-a方案以阻止過早出現(xiàn)LH高峰。Xiao等[19]研究發(fā)現(xiàn)，與GnRH-a相比，應(yīng)用GnRH-ant 的PCOS患者OHSS發(fā)生率顯著降低，且兩組間Gn用量、hCG日E2水平及獲卵數(shù)、臨床妊娠率、流產(chǎn)率均無差別。Lin 等[20]認(rèn)為，GnRH-ant方案可能是PCOS患者更好地選擇，但該結(jié)論需要更大規(guī)模的研究來支持。此外， GnRH-ant可以在月經(jīng)的第1天、第6天、甚至根據(jù)卵泡的直徑?jīng)Q定用藥時(shí)間，用藥時(shí)間不同對(duì)PCOS患者臨床結(jié)局的影響尚未得到證實(shí)。

總之，在COH過程中應(yīng)用GnRH-ant可直接、快速、可逆性抑制垂體，且Gn用量少、治療周期短、激素和B超監(jiān)測(cè)次數(shù)少、OHSS風(fēng)險(xiǎn)較低，可應(yīng)用于卵巢反應(yīng)正常及低反應(yīng)者、有OHSS風(fēng)險(xiǎn)者及PCOS患者。但是，目前關(guān)于GnRH-ant在COH過程中的臨床應(yīng)用仍有爭(zhēng)議，需要臨床醫(yī)生不斷積累經(jīng)驗(yàn)，不斷設(shè)計(jì)出更好的用藥方案，優(yōu)化臨床治療效果。

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張?jiān)粕?E-mail: tjzys@hotmail.com)

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1002-266X(2016)20-0100-03

2015-09-09)