陳偉康，吳靜，方克偉

(1 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650000；2 昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

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IL-6在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制研究進(jìn)展

陳偉康1，吳靜2，方克偉1

(1 昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明 650000；2 昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

IL-6在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用，其機(jī)制是IL-6調(diào)節(jié)前列腺癌基因突變(TMPRSS2-ERG基因融合)、前列腺癌相關(guān)miRNA(miR-34a、miR-21)表達(dá)、前列腺癌相關(guān)信號(hào)通路(JAK-STAT通路、PI3K-Akt通路、MAPK通路、STAT3/MYC信號(hào)通路)、前列腺癌腫瘤微環(huán)境。

前列腺癌；白細(xì)胞介素6；基因突變；微小RNA；JAK-STAT信號(hào)通路；PI3K-Akt信號(hào)通路；MAPK信號(hào)通路；STAT3/MYC信號(hào)通路;腫瘤微環(huán)境

IL-6是一種參與炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答的多功能細(xì)胞因子[1]。IL-6通過結(jié)合細(xì)胞表面的IL-6受體，參與細(xì)胞增殖、分化、轉(zhuǎn)移。研究證實(shí)，前列腺癌細(xì)胞能夠分泌IL-6。IL-6在前列腺癌患者血清中的表達(dá)水平明顯升高，在激素抵抗性前列腺癌中的表達(dá)水平較激素依賴性前列腺癌高，在前列腺癌伴骨轉(zhuǎn)移患者血清中的表達(dá)水平比未發(fā)生轉(zhuǎn)移者高[2]。IL-6在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。近年來大量研究證實(shí)，IL-6發(fā)揮這種作用的機(jī)制是IL-6調(diào)節(jié)前列腺癌基因突變(TMPRSS2-ERG基因融合)、前列腺癌相關(guān)miRNA(miR-34a、miR-21)表達(dá)、前列腺癌相關(guān)信號(hào)通路(JAK-STAT通路、PI3K-Akt通路、MAPK通路、STAT3/MYC信號(hào)通路)功能、前列腺癌腫瘤微環(huán)境?，F(xiàn)綜述如下。

1 IL-6調(diào)節(jié)前列腺癌相關(guān)基因突變

Abeshouse等[3]通過對(duì)333例原發(fā)性前列腺癌樣本轉(zhuǎn)錄組和基因組篩查發(fā)現(xiàn)，大量患者存在體細(xì)胞基因突變、基因缺失、基因拷貝數(shù)增加、染色體重排以及DNA甲基化等異常改變。在前列腺癌中，常見的基因改變包括ETS家族基因融合(ERG、ETV1、ETV4、FLI1)、PTEN缺失以及BRCA1、BRCA2突變[4]等。IL-6與前列腺癌基因的異常改變也有著非常重要的關(guān)系。

TMPRSS2-ERG融合基因被認(rèn)為是前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中最重要的基因突變之一[5]，TMPRSS2是雄激素調(diào)節(jié)基因，ERG基因是ETS核轉(zhuǎn)錄因子超家族成員之一，染色體易位使TMPRSS2基因的5′端和ERG基因的3′端發(fā)生融合,導(dǎo)致ERG基因過度表達(dá)，該基因在目前所報(bào)道的前列腺癌基因重排中發(fā)生頻率最高。TMPRSS2-ERG過表達(dá)會(huì)使前列腺癌細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，細(xì)胞侵襲能力增強(qiáng)。IL-6在TMPRSS2-ERG陽性前列腺癌細(xì)胞中過度分泌，ERG與IL-6的過度表達(dá)關(guān)系密切，二者呈正相關(guān)。其可能機(jī)制與前列腺素受體有重要關(guān)系，ERG的過度表達(dá)導(dǎo)致前列腺素受體EP2、EP3上調(diào)，EP2可以介導(dǎo)IL-6的生成，在DU145細(xì)胞中應(yīng)用EP2受體拮抗劑后IL-6的分泌會(huì)顯著減少[6]。

2 IL-6調(diào)節(jié)前列腺癌相關(guān)miRNA的表達(dá)

miRNA是一類長(zhǎng)度大約為22個(gè)核苷酸左右的小分子非編碼RNA，具有轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的功能。任何miRNA的非正常水平上調(diào)或者下調(diào)都將引起各種靶基因的非正常表達(dá)，從而導(dǎo)致包括惡性腫瘤在內(nèi)的疾病的發(fā)生。在細(xì)胞核內(nèi)，基因組DNA轉(zhuǎn)錄成較長(zhǎng)的pri-pre-microRNA，被Drosha酶切割成長(zhǎng)度為70～100堿基并具發(fā)夾結(jié)構(gòu)的pre-microRNA，再被核輸出蛋白exportin-5轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)，在胞質(zhì)中被Dicer酶切割為成熟的miRNA產(chǎn)物。成熟的單鏈miRNA與AGO蛋白結(jié)合形成miRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物，結(jié)合于靶mRNA的3′-UTR區(qū)，阻止所結(jié)合的mRNA的翻譯或直接降解靶mRNA。每個(gè)miRNA可以調(diào)控多個(gè)靶mRNA，而特定靶mRNA也可同時(shí)被多個(gè)miRNA調(diào)節(jié)。

2.1 IL-6調(diào)節(jié)miR-34a表達(dá) miR-34a在前列腺癌中表達(dá)下調(diào)[7]。miR-34a直接作用于下游靶基因(包括E2F3、CyclinD、CDK4、Bcl-2等)從而抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。IL-6作為一種促炎細(xì)胞因子與前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移之間存在著一些新的反饋機(jī)制。Rokavec等[8]發(fā)現(xiàn)IL-6作用于JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路上的STAT分子，被磷酸化激活的STAT3會(huì)結(jié)合在miR-34a的基因組DNA上，抑制miR-34a的表達(dá)，IL-6激活STAT3需要的受體蛋白IL-6R又正巧受到miR-34a的調(diào)控，從而形成了一個(gè)IL-6R/STAT3/miR-34a的反饋環(huán)路。IL-6通過該反饋環(huán)路對(duì)miR-34a產(chǎn)生抑制，繼而失去了對(duì)癌細(xì)胞增殖的調(diào)控能力，使前列腺癌細(xì)胞擁有了間質(zhì)細(xì)胞表型，腫瘤細(xì)胞獲得了更強(qiáng)的遷移及侵襲能力。

2.2 IL-6調(diào)節(jié)miR-21表達(dá) miRNA-21在前列腺癌、乳腺癌、子宮頸癌、卵巢癌等多種癌癥組織中表達(dá)上調(diào),并且和前列腺癌的惡性程度及非雄激素依賴性的轉(zhuǎn)化高度相關(guān)。前列腺癌腫瘤惡性程度越高則miR-21的表達(dá)量越高[9]。前列腺癌雄激素非依賴性細(xì)胞株DU145、PC3的miR-21表達(dá)水平高于雄激素依賴性細(xì)胞株LNCap。在前列腺癌PC3和LNCaP細(xì)胞株中，IL-6能誘導(dǎo)miR-21的高表達(dá),其機(jī)制為IL-6通過配體非依賴性方式激活雌激素受體(AR)[10]，而AR可以作為轉(zhuǎn)錄因子直接促進(jìn)miR-21的高表達(dá)[11]。因此IL-6濃度升高，miR-21也隨之升高。IL-6通過作用于miR-21在翻譯水平調(diào)節(jié)下游靶基因程序性細(xì)胞死亡因子4(PDCD4)，PDCD4與真核細(xì)胞翻譯起始因子eIF4A的結(jié)合受到抑制，細(xì)胞核糖體復(fù)合物及蛋白質(zhì)大量合成[12]，前列腺癌細(xì)胞大量增殖，癌細(xì)胞凋亡受到抑制。

3 IL-6調(diào)節(jié)前列腺癌相關(guān)信號(hào)通路功能

3.1 IL-6調(diào)節(jié)JAK-STAT通路 IL-6是較強(qiáng)的促有絲分裂原，結(jié)合其受體復(fù)合物中的gp130亞單位后引起受體分子的二聚化。這使得與受體偶聯(lián)的JAK激酶相互接近并通過交互的酪氨酸磷酸化作用而被激活。JAK激活后催化受體上的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，這些磷酸化的酪氨酸殘基與周圍的氨基酸序列形成“停泊位點(diǎn)”。STAT蛋白通過SH2結(jié)構(gòu)域與此位點(diǎn)結(jié)合，并在激酶JAK的催化下發(fā)生酪氨酸殘基磷酸化，活化的STAT蛋白以二聚體的形式進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與特定DNA片段結(jié)合，調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)。Sanford等[13]發(fā)現(xiàn)前列腺癌LNCap細(xì)胞株在IL-6刺激下C/EBPδ的表達(dá)增加，而IL-6/STAT3通路參與其中。在此過程中，pSTAT3與C/EBPδ基因啟動(dòng)子結(jié)合，產(chǎn)生抗凋亡作用，并且IL-6能促進(jìn)C/EBPδ與活化的STAT3之間的正反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞增殖。此外，STAT3還能促進(jìn)原癌基因Pim1和Pim3的表達(dá)，其中Pim1能夠調(diào)控抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)，而Bcl-2會(huì)使前列腺癌細(xì)胞具有抵抗凋亡的特性。

3.2 IL-6調(diào)節(jié)PI3K-Akt通路 PI3K與具有磷酸化酪氨酸殘基的IL-6/sIL-6R/gp130受體復(fù)合物相互作用，引起PI3K的二聚體構(gòu)象改變而被激活，并在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3。PIP3與細(xì)胞內(nèi)含PH結(jié)構(gòu)域的信號(hào)蛋白Akt和PDK1結(jié)合，促使PDK1對(duì)Akt蛋白的Ser308位點(diǎn)產(chǎn)生磷酸化,導(dǎo)致Akt激活，活化的Akt通過磷酸化作用激活或抑制其下游的靶蛋白而發(fā)揮功能。NF-κB蛋白家族是一種多效性的轉(zhuǎn)錄因子，其p65亞基可反式激活很多基因，其下游基因CyclinD1和c-Myc可刺激細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖，c-IAP1、c-IAP2、c-FLIP、Bcl-XL等下游基因則具有抗細(xì)胞凋亡的作用。在前列腺癌中IL-6通過PI3K-Akt途徑激活NF-κB的表達(dá)，而且NF-κB可以反過來促進(jìn)IL-6在前列腺癌組織中的進(jìn)一步表達(dá),形成正反饋環(huán)路[14]。IL-6還可以干擾雄激素應(yīng)答,PI3K-Akt通路激活后,活化的Akt會(huì)通過蛋白酶體途徑下調(diào)AR[15],同時(shí)Akt還可以通過Akt橋接蛋白抑制雙氫睪酮誘導(dǎo)的AR轉(zhuǎn)錄活性，這也是前列腺癌患者后期對(duì)雄激素產(chǎn)生治療抵抗的可能原因之一[16]。

3.3 IL-6調(diào)節(jié)MAPK通路 IL-6受體復(fù)合物上磷酸化的酪氨酸與位于胞膜上的Grb2的SH2結(jié)構(gòu)域相結(jié)合，而Grb2的SH3結(jié)構(gòu)域則同時(shí)與鳥苷酸交換因子SOS結(jié)合，后者使小分子鳥苷酸結(jié)合蛋白R(shí)as的GDP解離而結(jié)合GTP，從而激活Ras。激活的Ras可以誘導(dǎo)下游MAPK級(jí)聯(lián)磷酸化而活化。Shida等[17]發(fā)現(xiàn)IL-6參與的PC-3和DU145細(xì)胞雄激素非依賴性增殖受MAPK信號(hào)通路調(diào)節(jié),尤其是p38-MAPK信號(hào)通路。p38-MAPK被激活后會(huì)發(fā)生核轉(zhuǎn)位，對(duì)多種蛋白激酶和轉(zhuǎn)錄因子具有磷酸化激活的作用。

3.4 IL-6調(diào)節(jié)STAT3/MYC信號(hào)通路 抑癌基因PTEN編碼的蛋白質(zhì)是一種磷酸酶即PTEN，一般認(rèn)為PTEN能通過負(fù)性調(diào)節(jié)PI3K/Akt信號(hào)通路誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生G1期阻滯。PTEN基因單拷貝的缺失會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)產(chǎn)物下降，腫瘤抑制作用減弱，前列腺癌細(xì)胞異常增殖。PTEN和p53腫瘤抑制基因同時(shí)缺失經(jīng)常在晚期前列腺癌中被發(fā)現(xiàn)[18]。Nowak等[19]證實(shí)，前列腺中PTEN/p53基因同時(shí)缺失會(huì)導(dǎo)致IL-6的分泌增加，并且IL-6介導(dǎo)了STAT3/MYC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，通過激活癌基因MYC促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移。此項(xiàng)研究說明了IL-6可以通過STAT3促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)及腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移。既往研究表明STAT3在包括前列腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤中扮演著致癌基因的角色，然而有研究者卻在PTEN缺失的前列腺癌小鼠模型中發(fā)現(xiàn)了STAT3的抑癌作用。在基因水平抑制STAT3或IL-6的表達(dá)，可以加速癌細(xì)胞增殖并導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，p19ARF是STAT3的一個(gè)下游靶目標(biāo)，IL-6或STAT3在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的缺失會(huì)破壞ARF-Mdm2-p53軸，從而使前列腺癌細(xì)胞的分裂失去抑制[20]，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)既往靶向IL-6/STAT3信號(hào)通路的拮抗治療方案提出了質(zhì)疑性看法[21]。此外，研究人員還在人類前列腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了STAT3、CDKN2A的突變，并且STAT3和CDKN2A缺失突變?cè)谵D(zhuǎn)移性前列腺癌中共發(fā)生的頻率非常高。

4 IL-6調(diào)節(jié)前列腺癌腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境是腫瘤在其發(fā)生、發(fā)展過程中所處的內(nèi)環(huán)境，包括各種基質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)。腫瘤微環(huán)境不僅構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)架結(jié)構(gòu)支持并連接組織，還能夠通過細(xì)胞分泌大量的生長(zhǎng)因子、趨化因子和細(xì)胞因子，從而與微環(huán)境中其他成分產(chǎn)生相互作用。其中，腫瘤炎癥微環(huán)境中的細(xì)胞因子IL-6與前列腺癌的增殖、分化關(guān)系密切。

4.1 IL-6在前列腺癌組織中的自分泌和旁分泌 在實(shí)體腫瘤如乳腺癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、肝癌中，IL-6作為腫瘤微環(huán)境中重要組成部分，可以通過旁分泌、自分泌刺激腫瘤生長(zhǎng)。在前列腺癌中，腫瘤細(xì)胞并不是IL-6水平提高的惟一原因，基質(zhì)細(xì)胞中的成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞、免疫細(xì)胞分泌的IL-6也可以通過旁分泌機(jī)制作用于腫瘤細(xì)胞。前列腺癌雄激素非依賴性細(xì)胞株DU-145和PC-3能大量分泌IL-6,而激素依賴性細(xì)胞株LNCaP分泌量較少。外源性或旁分泌作用產(chǎn)生的IL-6能夠顯著抑制LNCaP細(xì)胞生長(zhǎng)，并能觀察到其神經(jīng)內(nèi)分泌化的改變。神經(jīng)內(nèi)分泌化細(xì)胞形態(tài)學(xué)上的變化包括胞體變小變圓,分布有分泌小泡、神經(jīng)樣分支化等特點(diǎn)，分子生物學(xué)上則表現(xiàn)為神經(jīng)元特異性烯醇化酶、β-微管蛋白、嗜鉻粒蛋白A等神經(jīng)內(nèi)分泌化標(biāo)志物的水平顯著增加。

4.2 IL-6調(diào)節(jié)骨髓來源的抑制性細(xì)胞(MDSC)聚集 MDSC是基質(zhì)細(xì)胞中的免疫細(xì)胞，來自骨髓祖細(xì)胞和未成熟髓細(xì)胞，為樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞的前體細(xì)胞。MDSC可通過表達(dá)Arg-1及iNOS等抑制適應(yīng)性免疫應(yīng)答，以及通過巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子來調(diào)節(jié)固有免疫應(yīng)答，從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。前列腺癌炎癥微環(huán)境可以促進(jìn)免疫抑制，MDSC可被包括IL-6、IL-1β、COX-2在內(nèi)的多種因子招募并激活[22]。招募的MDSC會(huì)對(duì)這些因子形成正反饋并擴(kuò)大促炎癥效應(yīng)。MDSC被招募到腫瘤組織，使癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，癌細(xì)胞大量增殖、轉(zhuǎn)移。MDSC水平在前列腺癌患者的外周血中明顯升高，并與前列腺癌的病情發(fā)展階段及化療敏感性緊密相關(guān)。

4.3 IL-6調(diào)節(jié)EMT 腫瘤微環(huán)境中的MMP、TGF-β、EGF、VEGF是促使前列腺癌EMT的關(guān)鍵因素。EMT是上皮來源的惡性腫瘤細(xì)胞獲得遷移能力的重要生物學(xué)過程，它使上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性及基底膜連接，轉(zhuǎn)換成能降解ECM，具有強(qiáng)侵襲特點(diǎn)的間質(zhì)細(xì)胞表型。IL-6異常分泌的前列腺癌細(xì)胞會(huì)表現(xiàn)出EMT表型。Zhang等[23]發(fā)現(xiàn)IL-6可以通過PI3K-Akt途徑促進(jìn)NF-κB表達(dá)，NF-κB能調(diào)節(jié)與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)的VEGF、ICAM-1、VCAM-1、MMP-9、趨化因子受體4等基因的表達(dá)，體外培養(yǎng)的LNCap細(xì)胞經(jīng)過IL-6處理后VEGF明顯高表達(dá)。IL-6也可以結(jié)合于gp130亞基而激活PI3K/Akt/mTORC1信號(hào)途徑并作用于VEGF，促進(jìn)腫瘤血管生成，使用mTORC1抑制劑后可以減少腫瘤新生血管的產(chǎn)生[24]。IL-6通過不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路誘導(dǎo)EMT，從而使前列腺癌微環(huán)境中E-鈣黏著蛋白的表達(dá)受抑制，角蛋白細(xì)胞骨架轉(zhuǎn)化為波形蛋白為主的細(xì)胞骨架，腫瘤更易于向遠(yuǎn)處侵襲、轉(zhuǎn)移。

綜上所述，IL-6通過不同機(jī)制在前列腺癌發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。盡管目前已有靶向抑制IL-6的治療手段應(yīng)用于臨床中，但有研究表明阻斷IL-6可能會(huì)促進(jìn)前列腺癌的進(jìn)一步發(fā)展和轉(zhuǎn)移。這提示我們?cè)趯L-6阻斷劑應(yīng)用于臨床治療的過程中需要更加謹(jǐn)慎。此外，關(guān)于IL-6在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的破骨活性激活中的作用等諸多方面還值得我們進(jìn)一步去探索。

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方克偉(E-mail: fkw_waley@126.com)

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R737.25

A

1002-266X(2016)35-0111-04

2016-08-19)