趙彥超,閆潔

(1南樂(lè)縣人民醫(yī)院，河南南樂(lè)457400；2西安市北方醫(yī)院)

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烏司他丁對(duì)支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮及血清IL-8、IL-17水平的影響

趙彥超1,閆潔2

(1南樂(lè)縣人民醫(yī)院，河南南樂(lè)457400；2西安市北方醫(yī)院)

目的 觀察烏司他丁對(duì)支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮(FeNO)及血清IL-8、IL-17水平的影響。方法 將108例支氣管哮喘發(fā)作期患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各54例。兩組均給予改善通氣、抗炎、霧化吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑，糾正酸堿平衡紊亂，補(bǔ)充電解質(zhì)。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上加用烏司他丁，治療7 d。治療前后分別測(cè)量FeNO；同時(shí)抽取兩組患者空腹靜脈血，分離血清，采用ELISA法檢測(cè)IL-8、IL-17。結(jié)果 兩組患者治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平與治療前相比均明顯降低(P均<0.05)；治療后觀察組FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于對(duì)照組(P均<0.05)。結(jié)論 烏司他丁可以降低支氣管哮喘患者FeNO和血清IL-8、IL-17水平。

支氣管哮喘；烏司他??；白細(xì)胞介素8；白細(xì)胞介素17；一氧化氮

氣道炎癥反應(yīng)是支氣管哮喘的根本原因，過(guò)敏原或病毒等有害因素對(duì)支氣管上皮細(xì)胞的反復(fù)刺激時(shí)，可分泌一系列的炎癥因子，如細(xì)胞因子、趨化因子及黏附分子等，其相互作用后損傷氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞，參與哮喘的氣道炎癥過(guò)程[1]。氣道炎癥反應(yīng)中血清IL-8、IL-17扮演了重要的角色。呼出氣一氧化氮(FeNO)與氣道炎癥有關(guān)，其產(chǎn)生于呼吸道上皮細(xì)胞，由NO合成酶(NOS)合成，并且呼吸道中的NO主要來(lái)源于下呼吸道，可以排除鼻部NO的影響[2]。因此，F(xiàn)eNO和血清IL-8、IL-17可以反映支氣管哮喘患者全身和局部的炎癥情況。烏司他丁是一種廣譜的蛋白酶抑制劑，可抑制透明質(zhì)酸酶、水解酶、脂蛋白酶、纖溶酶、α糜蛋白酶和胰蛋白酶等活性，抑制多種炎癥因子和穩(wěn)定溶酶體膜，已用于治療多種炎癥性疾病[3]。2011年10月～2015年10月，我們觀察了烏司他丁對(duì)支氣管哮喘患者FeNO及血清IL-8、IL-17水平的影響。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇108例支氣管哮喘發(fā)作期患者，其中男64例、女44例，年齡19～56歲，平均37歲。根據(jù)《全球哮喘防治創(chuàng)議(2007)》[4]中的診斷、分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)診斷，其中輕度23例、中度67例、重度18例。病程1～5年，平均2.6年。排除肺炎、氣胸、肺性腦病、呼吸衰竭需要機(jī)械通氣、心力衰竭、自身免疫性疾病等患者。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各54例。

1.2 治療方法 兩組均給予相同藥物治療，包括改善通氣、抗炎、霧化吸入糖皮質(zhì)激素和β2受體激動(dòng)劑、糾正酸堿平衡紊亂、補(bǔ)充電解質(zhì)?？寡姿幬镞x用所魯司特20 mg/次，2次/d；糖皮質(zhì)激素選用布地奈德600 μg/d霧化吸入。觀察組在此基礎(chǔ)上加用烏司他丁10萬(wàn)U靜滴，3次/d，連用7 d。

1.3 FeNO檢測(cè) 嚴(yán)格按照美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(ATS/ESR)專門(mén)委員會(huì)推薦的 FeNO標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定指南進(jìn)行[5]。采用北京百賽聯(lián)合科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)的NO測(cè)定儀。囑受試者盡量呼出肺內(nèi)氣體后，用口唇包緊口含器，用力吸氣 5 s，以平穩(wěn)速度(約50 mL/s)將肺內(nèi)氣體排出，持續(xù)10 s，90 s后讀取FeNO數(shù)值，單位為ng/mL。

1.4 血清IL-8、IL-17檢測(cè) 治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，1 500 r/min離心5 min分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清IL-8、IL-17。操作按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

兩組患者治療前后FeNO及血清IL-8、IL-17水平比較見(jiàn)表1。兩組患者治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平與治療前相比均明顯降低(P均<0.05)；觀察組治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于對(duì)照組治療后(P均<0.05)。

3 討論

支氣管哮喘是臨床上常見(jiàn)的一種慢性呼吸道疾病，迄今仍未完全闡明其發(fā)病機(jī)制。氣道炎癥學(xué)說(shuō)是目前公認(rèn)最重要的學(xué)說(shuō)，涉及很多種炎性介質(zhì)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為支氣管哮喘患者氣道炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，氣道反應(yīng)性升高，最終導(dǎo)致氣流阻塞和氣道重塑。支氣管哮喘氣道高反應(yīng)性和氣流阻塞的病理學(xué)基礎(chǔ)是氣道炎癥反應(yīng)[6]。而慢性氣道炎癥是哮喘氣道高反應(yīng)性和氣流阻塞的病理學(xué)基礎(chǔ)[7]。研究支氣管哮喘氣道炎癥的“金標(biāo)準(zhǔn)”是在支氣管鏡下進(jìn)行支氣管灌洗液檢查和支氣管內(nèi)膜活檢，但帶來(lái)的創(chuàng)傷限制了它的應(yīng)用。FeNO通常產(chǎn)生于氣道上皮細(xì)胞，而不是內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡。正常成人FeNO主要來(lái)源于上呼吸道和鼻竇內(nèi)。NO在鼻部的影響被排除后，呼吸道中的NO主要來(lái)自于下呼吸道,由NOS合成。在前炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)下，多種細(xì)胞(如呼吸道上皮、炎性細(xì)胞、血管內(nèi)皮)可表達(dá)NOS，連續(xù)產(chǎn)生NO。一般認(rèn)為，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)增多后，氣道NO明顯增加。FeNO可以反映氣道嗜酸粒細(xì)胞性炎癥程度[8,9]。有大量的臨床研究[10,11]證實(shí)，在反映支氣管哮喘患者氣道炎癥程度方面，F(xiàn)eNO的敏感度和特異度較臨床癥狀、肺功能檢查等高。

表1 兩組患者治療前后FeNO及血清IL-8、IL-17水平比較

注：與同組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05。

炎性細(xì)胞釋放的白細(xì)胞介素等眾多細(xì)胞因子參與了支氣管哮喘的病理生理過(guò)程，共同參與調(diào)節(jié)氣道炎癥的發(fā)生、發(fā)展。小鼠哮喘模型肺泡灌洗液中的粒細(xì)胞60%～70%為嗜酸性粒細(xì)胞，而中性粒細(xì)胞不足10%[11]。因此有學(xué)者認(rèn)為，哮喘是由IgE和Th2細(xì)胞介導(dǎo)的 Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性慢性氣道疾病，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)比較明顯[13]。但目前越來(lái)越多的學(xué)者認(rèn)為哮喘的急性發(fā)病及惡化過(guò)程中有中性粒細(xì)胞的參與[14]。其中最重要的中性粒細(xì)胞炎癥因子是IL-8和IL-17[15]。IL-8是重要的強(qiáng)效中性粒細(xì)胞趨化因子，可激活嗜酸性粒細(xì)胞陽(yáng)離子蛋白，且在氣道黏膜能趨化T細(xì)胞和導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞聚集，刺激中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞脫顆粒，參與哮喘緩解期和發(fā)作期的炎癥反應(yīng)。Yousefei等[16]認(rèn)為IL-8可作為重要的嗜酸粒細(xì)胞趨化因子，將嗜酸粒細(xì)胞募集到氣道局部從而發(fā)揮炎癥效應(yīng)。因此，血清IL-8水平能在一定程度上反映氣道炎癥程度，可作為哮喘急性發(fā)作的標(biāo)志物，其水平與患者病情相關(guān)[8]。IL-17由Th17細(xì)胞分泌，作為一種前炎性因子，參與中性粒細(xì)胞的增殖、成熟和趨化，對(duì)T細(xì)胞的活化起協(xié)同刺激作用，并能促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟[17]，可以通過(guò)促進(jìn)成纖維細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞分泌一系列中性粒細(xì)胞趨化因子(IL-6、IL-8、MIP-2等)。IL-17信號(hào)應(yīng)答對(duì)于氣道高反應(yīng)性和氣道的中性粒細(xì)胞炎癥是必要的。在炎性反應(yīng)過(guò)程中，這些炎癥介質(zhì)最初由吞噬細(xì)胞/內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)在其細(xì)胞膜上，然后由于血流剪切力或酶的作用釋入循環(huán)，它們的作用主要與炎性反應(yīng)的進(jìn)一步擴(kuò)大和吞噬細(xì)胞由血流經(jīng)血管內(nèi)皮向組織中游走并因而可能造成的組織損傷有關(guān)。

烏司他丁是一種胰蛋白酶抑制劑，能抑制彈性蛋白酶、胰蛋白酶等，還能清除氧自由基，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和釋放[18]。目前烏司他丁已經(jīng)應(yīng)用于胰腺炎和重癥感染的治療，還具有免疫調(diào)節(jié)作用[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平與治療前相比均明顯降低，觀察組治療后FeNO及血清IL-8、IL-17水平低于對(duì)照組治療后。表明烏司他丁輔助治療支氣管哮喘可以明顯減輕患者氣道炎癥反應(yīng)程度。烏司他丁或許可以作為支氣管哮喘的輔助用藥，改善支氣管哮喘的預(yù)后。

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