張亞杰，田　豐

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選擇性COX-2抑制劑、PPARγ激動(dòng)劑在非酒精性脂肪肝病中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張亞杰，田豐

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院，沈陽(yáng) 110004

[摘要]非酒精性脂肪性肝病是臨床最常見的慢性肝病，以肝細(xì)胞脂肪變?yōu)橹饕卣?，可逐漸進(jìn)展為脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化、肝癌。近年來(lái)，選擇性環(huán)氧合酶-2(Cyclooxygenase-2,COX-2)抑制劑及PPARγ激動(dòng)劑與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系受到關(guān)注。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPARγ)可能通過(guò)與COX-2相互作用，參與非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病過(guò)程?，F(xiàn)將選擇性COX-2抑制劑及PPARγ激動(dòng)劑在非酒精性脂肪性肝病中的應(yīng)用做一綜述。

[關(guān)鍵詞]非酒精性脂肪性肝病;環(huán)氧合酶-2抑制劑;過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動(dòng)劑

0引言

近年來(lái)，隨著肥胖、糖尿病及血脂異常等代謝綜合征的高發(fā)，我國(guó)非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver diease,NAFLD)擁有大量患病人群。資料統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者中多數(shù)為單純性脂肪肝，但約有30%～40%的單純脂肪肝(Nonalcoholic simple fatty liver,NAFL)患者可進(jìn)展為非酒精性脂肪肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis,NASH)，且約74%的NASH進(jìn)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝癌等嚴(yán)重肝病[1]，因此，發(fā)現(xiàn)并研制對(duì)NAFLD有治療作用的藥物有重要意義。

NAFLD的發(fā)病機(jī)制涉及胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化、細(xì)胞凋亡及促炎因子等多種因素。目前研究較多的促炎癥因子中，COX-2的作用得到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的COX-2介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與NAFLD的病理過(guò)程，且抑制COX-2可能發(fā)揮保護(hù)NAFLD的作用[2-3]。與傳統(tǒng)的NSAIDs類藥物不同，選擇性COX-2抑制劑具有特異性抑制COX-2的作用，幾乎不影響生理性COX-1的活性，不良反應(yīng)少，安全性更高。目前常見的選擇性COX-2抑制劑有：尼美舒利、羅非昔布、伐地昔布等，其中研究較多的是塞來(lái)昔布(西樂(lè)葆,Celecoxib)。過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(Peroxisome proliferation activator receptor-gamma,PPARγ)激動(dòng)劑即噻唑烷二酮類藥物，能夠增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，改善NASH[4]。PPARγ激動(dòng)劑代表性藥物有羅格列酮、吡格列酮。吡格列酮已被用于治療經(jīng)病理結(jié)果證實(shí)為NASH的患者[5]。研究發(fā)現(xiàn)，部分NSAIDs類藥物在抑制COX-2表達(dá)的同時(shí)能夠激活PPARγ，如吲哚美辛、SC236、塞來(lái)昔布等[6-7]；而部分PPARγ激動(dòng)劑能夠抑制COX-2表達(dá)[8]，COX-2抑制劑和PPARγ激動(dòng)劑合用可產(chǎn)生協(xié)同作用[9]。因此，本文對(duì)選擇性COX-2抑制劑及PPARγ激動(dòng)劑在NAFLD中的應(yīng)用做一綜述。

1選擇性COX-2抑制劑與NAFLD

1.1COX-2簡(jiǎn)介COX是前列腺素類(PGs)物質(zhì)在體內(nèi)合成的限速酶。其中COX-1 在生理狀態(tài)下即表達(dá)于絕大多數(shù)組織和器官，催化有細(xì)胞保護(hù)作用的PGs生成。COX-1催化形成的PGI2和PGE2具有保護(hù)胃粘膜、調(diào)節(jié)腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率作用。因此，傳統(tǒng)的非選擇性COX抑制劑可引起胃潰瘍、消化道出血、腎功能損害等不良反應(yīng)。COX-2作為啟動(dòng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵酶，可促進(jìn)炎癥介質(zhì)PGs等生成增加。NF-κB加劇炎癥介質(zhì)釋放，正反饋調(diào)節(jié)COX-2表達(dá)，從而進(jìn)一步加重肝臟損害[10]。

1.2COX-2與NAFLDCOX-2在眾多病理過(guò)程(包括炎癥、腫瘤、代謝綜合征)中均發(fā)揮一定作用。近年來(lái)COX-2介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)與NAFLD的關(guān)系受到關(guān)注。在NASH動(dòng)物模型中，劉曉珺、Cao等[11-12]均發(fā)現(xiàn)，在NAFLD形成階段已有COX-2 mRNA表達(dá)，認(rèn)為COX-2可能參與了NASH的形成、發(fā)展過(guò)程。Cao等[13]發(fā)現(xiàn)，COX-2基因多態(tài)性可提高人群NAFLD的易患性。Cheng 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)的NASH大鼠模型中，COX-2的高表達(dá)與脂肪性肝炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，COX-2可使促進(jìn)胰島素抵抗的關(guān)鍵因子TNF-α及IL-6表達(dá)升高，進(jìn)而促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡；抑制COX-2表達(dá)后可見肝細(xì)胞凋亡減少，NASH得到改善。Chung 等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食所致NASH大鼠中，COX-2高表達(dá)及前列腺素E2(PGE2)生成增多后，可加重肝組織脂肪性炎癥的程度。Chen等[16]研究發(fā)現(xiàn)，在NASH大鼠模型中，NF-κB可誘導(dǎo)COX-2高表達(dá)，從而促進(jìn)或加重NASH肝組織的炎癥反應(yīng)。由此可見，COX-2可作為NAFLD疾病嚴(yán)重程度的指標(biāo)，同時(shí)其高表達(dá)與相關(guān)細(xì)胞因子作用可進(jìn)一步加重NAFLD的進(jìn)程。

1.3選擇性COX-2抑制劑與不同階段的NAFLD研究認(rèn)為，COX-2抑制劑對(duì)不同病理階段的NAFLD均有保護(hù)作用。Hsieh等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在高脂飲食喂養(yǎng)的肥胖大鼠模型中，附睪脂肪組織中COX-2表達(dá)升高具有加重脂肪組織炎癥、胰島素抵抗和促進(jìn)肝臟脂肪變性發(fā)生發(fā)展的作用；選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布和尼美舒利能降低脂肪組織中COX-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的表達(dá)水平，增加脂肪組織中PPARγ和C/EBPα的表達(dá)，降低血漿胰島素、血糖、8-異前列腺素及瘦素水平，改善胰島素抵抗，同時(shí)能減輕肝內(nèi)三酰甘油水平，從而改善肝臟脂肪變性程度。Yu 等[18]研究NASH小鼠模型發(fā)現(xiàn)，NF-κB誘導(dǎo)的COX-2在NASH時(shí)表達(dá)增強(qiáng)，使用COX-2抑制劑塞來(lái)昔布可以改善肝臟脂肪性炎癥反應(yīng)，避免病變進(jìn)展。Chen等[16]研究認(rèn)為，塞來(lái)昔布可抑制大鼠肝組織中COX-2、NF-κB p50和NF-κB p65水平，降低血清ALT、AST水平，減輕肝臟脂肪變性和炎癥反應(yīng)程度。Tian等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病基礎(chǔ)上的NASH大鼠模型中，塞來(lái)昔布能抑制肝組織中COX-2和NF-κB的蛋白表達(dá)，減輕大鼠胰島素抵抗，降低血清ALT、AST水平；另外，通過(guò)病理學(xué)評(píng)分可見，應(yīng)用塞來(lái)昔布治療后，大鼠肝組織的脂肪變性程度和炎癥反應(yīng)評(píng)分均有下降,相關(guān)機(jī)制可能與塞來(lái)昔布抑制Wnt5a/JNK1信號(hào)通路有關(guān)[19-20]。Wu 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠中塞來(lái)昔布能改善NASH，其機(jī)制可能與減少肝細(xì)胞凋亡并調(diào)節(jié)Akt/p53信號(hào)通路有關(guān)。Yamamoto等[22]研究發(fā)現(xiàn)，在用膽堿缺乏、L-氨基酸限制的飲食(CDAA)誘導(dǎo)的NAFLD大鼠模型中，選擇性COX-2抑制劑JTE-522能降低COX-2和c-myc的表達(dá)，抑制肝星狀細(xì)胞(HSCs)的活性，阻止大鼠肝纖維化和肝癌的形成。Hamzawy等[23]研究發(fā)現(xiàn)，在高脂食物喂養(yǎng)的SD大鼠中，高表達(dá)的COX-2可能通過(guò)與IL-6和胰島素樣生長(zhǎng)因子(Insulin-like growth factors,IGF)相互作用，促進(jìn)大鼠原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)生；應(yīng)用塞來(lái)昔布治療后，可明顯減緩原發(fā)性肝癌的進(jìn)展。上述研究均表明，選擇性COX-2抑制劑通過(guò)抑制COX-2表達(dá)對(duì)NAFLD發(fā)揮保護(hù)作用。

2PPARγ激動(dòng)劑與NAFLD

2.1PPARγ簡(jiǎn)介過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome proliferation activator receptor,PPAR)家族是一類配體激活型核受體家族，在調(diào)節(jié)肝內(nèi)三酰甘油聚集和炎癥反應(yīng)過(guò)程中有重要意義。PPAR家族有三種亞型，即PPARα、PPARβ/δ、PPARγ。其中PPARγ在調(diào)節(jié)胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝中的作用受到關(guān)注。PPARγ可先與DMA結(jié)合伴侶維甲酸X受體結(jié)合形成二聚體，同時(shí)募集轉(zhuǎn)錄共激活子PPARs結(jié)合蛋白，在輔激活因子的協(xié)同作用下，識(shí)別靶基因啟動(dòng)子區(qū)的過(guò)氧化物酶體增殖子反應(yīng)元件,調(diào)控基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ在脂肪組織中可大量表達(dá)，能提高胰島素敏感性，增加脂蛋白脂肪酶表達(dá)，抑制脂肪組織脂解作用，增加外周脂肪蓄積，減少中心脂肪組織釋放游離脂肪酸，防止脂肪在肌肉、肝臟和胰腺異位沉積[24]。PPARγ可抑制TNF-α、IL-6、PAI-1的表達(dá)水平；通過(guò)抑制靶基因轉(zhuǎn)錄或直接結(jié)合等方式抑制NF-κB的表達(dá)和活性[25]。

2.2PPARγ及其激動(dòng)劑與NAFL、NASH肝臟脂肪聚集需要異位的脂肪生成程序的誘導(dǎo)。在營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩的情況下，肝臟內(nèi)PPARγ的異常激活使得肝臟容易出現(xiàn)脂肪沉積。范建高等[26]通過(guò)用高脂飲食誘導(dǎo)NAFLD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)肝臟PPARγ的表達(dá)隨時(shí)間遞增，且脂肪變的肝細(xì)胞生物學(xué)特性逐漸出現(xiàn)成脂性改變，而成脂性改變后的肝細(xì)胞與單純脂肪變的肝細(xì)胞不同，可高度表達(dá)PPARγ等脂肪細(xì)胞特異性因子。特異性敲除肝臟PPARγ基因的小鼠不易出現(xiàn)脂肪肝。盡管在NAFLD早期，PPARγ的高表達(dá)可引起肝細(xì)胞脂肪變性，但其可以保護(hù)其他組織免受三酰甘油累積和胰島素抵抗的影響。PPARγ的過(guò)度表達(dá)尚可通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)抑制其他核轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，從而抑制其下游多種與炎癥應(yīng)答相關(guān)基因的表達(dá)，起到抑制炎癥反應(yīng)的作用，參與機(jī)體的自我保護(hù)。Wu 等[27]研究發(fā)現(xiàn)，MCD誘導(dǎo)小鼠NASH模型中，通過(guò)腺病毒轉(zhuǎn)染使PPARγ過(guò)表達(dá)，可降低TNF-α和IL-6的水平，減輕NASH病變程度。Abd El-Haleim等[28]研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用吡格列酮，可改善高糖喂養(yǎng)大鼠的NASH胰島素抵抗水平和肝組織炎癥反應(yīng)。在NASH及脂肪性肝纖維化階段，隨著肝臟病理?yè)p害程度的進(jìn)一步加劇，PPARγ表達(dá)量下降，但其對(duì)肝臟具有保護(hù)作用。

2.3PPARγ及其激動(dòng)劑與NAFLD肝纖維化及肝癌肝星狀細(xì)胞(Hepatic stellate cells,HSCs)的激活是肝纖維化發(fā)生的關(guān)鍵步驟，靜息狀態(tài)的HSCs表達(dá)PPARγ，當(dāng)HSCs激活時(shí)，PPARγ表達(dá)迅速下降；PPARγ又能使活化的HSCs恢復(fù)到靜止?fàn)顟B(tài)，因此具有抑制肝纖維化的作用[29]。Uto等[30]用CDAA飲食誘導(dǎo)NAFLD大鼠模型，發(fā)現(xiàn)第2周肝組織中的三酰甘油含量明顯增加，血清TNF-α水平升高，第16周時(shí)出現(xiàn)肝纖維化，PPARγ表達(dá)下降，膠原蛋白、α肌動(dòng)蛋白和TGF-β1表達(dá)增強(qiáng)。經(jīng)PPARγ激動(dòng)劑羅格列酮治療4周后，肝纖維化明顯改善，肝組織PPARγ表達(dá)增強(qiáng)，膠原蛋白、α肌動(dòng)蛋白和TGF-β1表達(dá)降低。因此，在NAFLD疾病的進(jìn)展過(guò)程中，伴隨著PPARγ由高到低的表達(dá)變化，肝臟的脂肪變性程度逐漸減輕，而炎癥和纖維化程度逐漸加重，因此，激活PPARγ雖可引起肥胖，但可改善機(jī)體胰島素抵抗，減輕肝臟炎癥及纖維化形成，故始終對(duì)機(jī)體發(fā)揮保護(hù)作用。另外，在NAFLD進(jìn)展為原發(fā)性肝癌的研究中，PPARγ激動(dòng)劑能夠降低原發(fā)性肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及改善肝癌預(yù)后[31]。

3COX-2與PPARγ的關(guān)系

3.1COX-2與PPARγ的相關(guān)影響研究表明，COX-2和PPARγ呈負(fù)相關(guān)。COX-2是NF-κB的下游調(diào)控物質(zhì)。PPARγ能抑制NF-κB，進(jìn)而抑制 TNF-α、COX-2的表達(dá)。更多的研究表明，在腫瘤中，PPARγ能抑制COX-2表達(dá)及PGE2生成。Bren-Mattison等[32]研究表明，PPARγ通過(guò)激活過(guò)氧化物酶體增殖子反應(yīng)元件(PTEN)和抑制蛋白激酶B(Akt)兩種途徑，抑制NF-κB表達(dá)并最終下調(diào)COX-2表達(dá)，從而抑制該途徑引起的胰島素抵抗、肝內(nèi)脂肪沉積。Inoue 等[33]報(bào)道，COX-2催化產(chǎn)生的PGD2的代謝產(chǎn)物15d-PGJ2是最強(qiáng)大的內(nèi)源性PPARγ配體。當(dāng)COX-2表達(dá)降低時(shí)，15d-PGJ2的產(chǎn)生下降，使PPARγ的作用減弱。但COX-2抑制劑在抑制COX-2表達(dá)的同時(shí)，仍具有激活PPARγ的作用，說(shuō)明COX-2抑制劑可能通過(guò)非依賴COX途徑激活PPARγ。

3.2COX-2抑制劑與PPARγ激動(dòng)劑的相互作用COX-2抑制劑可通過(guò)抑制NF-κB激活來(lái)抑制COX-2的表達(dá)。部分非甾體抗炎藥在抑制COX-2表達(dá)的同時(shí)，能夠激活PPARγ[6-7]。同樣，本研究組發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病基礎(chǔ)上的NASH大鼠模型中，塞來(lái)昔布可抑制COX-2和NF-κB的表達(dá)，同時(shí)激活PPARγ[20]。Zhao 等[8]研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮改善NASH可能是通過(guò)PPARγ-NF-κB-COX-2途徑，最終抑制COX-2表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。在對(duì)多種腫瘤疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用COX-2抑制劑和PPARγ激動(dòng)劑可以協(xié)同抑制COX-2并激活或上調(diào)PPARγ轉(zhuǎn)錄[9]。但在利用巨噬細(xì)胞研究塞來(lái)昔布的抗炎機(jī)制時(shí)，Kondreddy 等[34]研究顯示，應(yīng)用PPARγ抑制劑GW9662可消除塞來(lái)昔布對(duì)PPARγ的激活作用，抑制炎癥反應(yīng)的機(jī)制主要通過(guò)抑制NF-κB，并不依賴于PPARγ。

4總結(jié)與展望

大量研究提示，選擇性COX-2抑制劑及PPARγ激動(dòng)劑對(duì)NAFLD具有改善作用，相關(guān)機(jī)制可能為通過(guò)影響COX-2、PPARγ的表達(dá)來(lái)相互作用。但NAFLD病變逐漸衍變，COX-2抑制劑及PPARγ激動(dòng)劑對(duì)NAFLD不同病理階段的作用尚無(wú)系統(tǒng)全面的研究。另外，兩藥合用治療NAFLD的效果及相關(guān)機(jī)制尚不明確，目前研究多局限在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，仍需進(jìn)一步臨床研究來(lái)證實(shí)其作用以便于在臨床上應(yīng)用。

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Research progress on the application of selective COX-2 inhibitors and PPARγ agonist in the non-alcoholic fatty liver disease

ZHANG Ya-jie,TIAN Feng

(Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China)

[Abstract]Nowadays the non-alcoholic fatty liver disease(NAFLD) is the most common clinical chronic liver disease.The main characteristic is hepatocyte adipose degeneration,which progresses from fatty liver to non-alcoholic steatohepatitis (NASH),advanced fibrosis,cirrhosis,and even hepatocellular carcinoma.Recently,the correlation between NAFLD and selective COX-2 inhibitor and PPARγ agonist is becoming increasingly concerned.PPARγ could be involved in the pathogenesis of NAFLD by interacting with COX-2.In this paper,we make a review of study advancement in this area.

Key words：Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD);Cyclooxygenase-2(COX-2) inhibitor;Peroxisome proliferation activator receptor-gamma(PPARγ) agonist

收稿日期：2015-09-04

DOI:10.14053/j.cnki.ppcr.201606032